VALMISTEYHTEENVETO. Oxaliplatin medac 5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Oxaliplatin medac 5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia sisältää 5 mg oksaliplatiinia. 10 ml infuusiokonsentraattia sisältää 50 mg oksaliplatiinia. 20 ml infuusiokonsentraattia sisältää 100 mg oksaliplatiinia. 40 ml infuusiokonsentraattia sisältää 200 mg oksaliplatiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, väritön neste, jossa ei ole nähtäviä hiukkasia. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Oxaliplatin medacia käytetään yhdessä 5-fluorourasiilin (5-FU) ja foliinihapon (FA) kanssa 3. asteen (Dukesin luokka C) paksusuolisyövän adjuvanttihoitoon, kun primaarikasvain on poistettu kokonaan, metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus VAIN AIKUISILLE Oksaliplatiinin suositeltu annos adjuvanttihoidossa on 85 mg/m² kehon pinta-alaa laskimoon toistettuna 2 viikon välein 12 hoitokerran aikana (6 kuukautta). Oksaliplatiinin suositeltu annos metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidossa on 85 mg/m² kehon pinta-alaa laskimoon, joka toistetaan 2 viikon välein taudin etenemiseen asti tai kunnes toksisuus tulee sietämättömäksi. Annos tulee sovittaa siedettävyyden mukaan (ks. kohta 4.4). Oksaliplatiini tulee aina antaa ennen fluoropyrimidiinejä eli ennen 5-fluorourasiilia (5-FU).

2 Oksaliplatiini annetaan 2 6 tuntia kestävänä laskimoinfuusiona, laimennettuna ml:aan 5 % glukoosiliuosta, jotta saataisiin 0,2 0,70 mg/ml välillä oleva pitoisuus. 0,70 mg/ml on korkein kliinisessä käytössä oleva pitoisuus oksaliplatiiniannoksella 85 mg/m². Oksaliplatiinia on käytetty pääasiassa yhdessä jatkuvaa 5-fluorourasiili-infuusiota sisältävien hoito-ohjelmien kanssa. Kahden viikon välein toistetussa hoidossa 5-fluorourasiilin annossa käytettiin boluksen ja jatkuvan infuusion yhdistelmää. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Oksaliplatiinia ei pidä antaa potilaille, joilla on vakava munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla suositeltu oksaliplatiinin annos on 85 mg/m² (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Faasin I tutkimuksessa monen asteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla maksaan ja sappeen kohdistuvien haittavaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus olivat suhteessa etenevään sairauteen ja maksan toimintakokeiden lähtötason heikentyneisiin tuloksiin. Poikkeavia maksan toimintakokeita omaavien potilaiden annoksia ei muutettu kliinisen kehitystyön aikana. Iäkkäät henkilöt Vakavien myrkytystilojen lisääntymistä ei havaittu yli 65-vuotiailla potilailla, kun oksaliplatiinia käytettiin yksinään tai 5-fluorourasiiliin yhdistettynä. Iäkkäiden potilaiden annoksia ei tästä syystä tarvitse muuttaa. Pediatriset potilaat Käytölle ei ole asianmukaista indikaatiota lasten hoidossa. Oksaliplatiinin tehokkuutta yksinään käytettynä ei ole osoitettu lapsilla ja nuorilla, joilla on kiinteitä kasvaimia (ks. kohta 5.1). Antotapa Oksaliplatiini annetaan laskimonsisäisenä infuusiona. Oksaliplatiinin anto ei edellytä liiallista nesteytystä (hyperhydraatio). Oksaliplatiini laimennetaan ml:aan 5 % glukoosiliuosta, jolloin pitoisuudeksi tulee vähintään 0,2 mg/ml. Näin saatu liuos on annettava 2 6 tuntia kestävänä infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta tai perifeeriseen laskimoon. Oksaliplatiini-infuusio on annettava aina ennen 5-fluorourasiili-infuusiota. Ekstravasaation sattuessa on infuusion antaminen keskeytettävä välittömästi. Oksaliplatiini on laimennettava ennen käyttöä. Infuusionkonsentraatin laimennukseen liuosta varten tulee käyttää vain 5 % glukoosiliuosta. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Imetys. Luuydinlama ennen ensimmäistä hoitokertaa, mistä on osoituksena lähtötason neutrofiiliarvo < 2 x 10 9 /l ja/tai verihiutalearvo < 100 x 10 9 /l.

3 Perifeerinen sensorinen neuropatia ja siihen liittyvä toiminnallinen häiriö ennen ensimmäistä hoitokertaa. Vakava munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) (ks. kohta 5.2). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oksaliplatiinin käyttö tulee rajoittaa sytotoksiseen kemoterapiaan erikoistuneisiin hoitolaitoksiin ja hoito tulee antaa vain pätevän onkologin valvonnassa. Munuaisten vajaatoiminta Lievää tai kohtalaista munuaisten toimintaa sairastavia potilaita on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta ja annosta muutettava toksisuuden mukaan (ks. kohta 5.2). Yliherkkyysreaktiot Jos potilaalla on aikaisemmin ilmennyt allergisia oireita muiden platinaa sisältävien valmisteiden annon yhteydessä, on varmistuttava siitä, että hänet asetetaan erikoistarkkailuun. Jos potilaalle ilmaantuu anafylaktisen tyyppisiä reaktioita, infuusio pitää keskeyttää välittömästi ja aloittaa tilanteen vaatima oireenmukainen hoito. Oksaliplatiinin antaminen uudestaan näille potilaille on vasta-aiheista. Kaikkien platinavalmisteiden yhteydessä on raportoitu ristireaktioita, jotka voivat joskus johtaa kuolemaan. Oksaliplatiinin ekstravasaation sattuessa on infuusio keskeytettävä välittömästi ja aloitettava normaali tilanteen vaatima oireenmukainen paikallishoito. Neurologiset oireet Oksaliplatiinin aiheuttaman neurotoksisuuden ilmaantumista on seurattava tarkoin, varsinkin jos oksaliplatiinia annetaan yhdessä neurotoksisuutta aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa. Potilaalle tulee tehdä neurologinen tutkimus ennen jokaista annostusta ja määräajoin hoidon jälkeen. Jos potilaalle kehittyy 2 tuntia kestävän infuusion aikana tai sitä seuraavien tuntien aikana akuuttia kurkunpään ja nielun tuntohäiriötä (ks. kohta 4.8), seuraava oksaliplatiini-infuusio tulee antaa 6 tuntia kestävänä infuusiona. Perifeerinen neuropatia Jos potilaalle ilmaantuu neurologisia oireita (parestesiaa, tuntohäiriöitä), oksaliplatiiniannosta suositellaan muutettavaksi oireiden keston ja vaikeusasteen mukaan seuraavasti: Jos oireet kestävät kauemmin kuin seitsemän päivää ja ovat häiritseviä, oksaliplatiiniannos 85 mg/m² pienennetään seuraavalla hoitokerralla joko annokseen 65 mg/m² (metastasoituneen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/m² (adjuvanttihoito). Jos parestesiaan ei liity toiminnallista häiriötä, mutta se kestää seuraavaan hoitokertaan asti, oksaliplatiiniannos 85 mg/m² pienennetään seuraavalla hoitokerralla joko annokseen 65 mg/m² (metastasoituneen syövän hoito) tai annokseen 75 mg/ m² (adjuvanttihoito). Jos parestesiaan liittyy toiminnallista häiriötä ja se kestää seuraavaan hoitokertaan asti, oksaliplatiinihoito on lopetettava. Jos oireet paranevat oksaliplatiinin lopettamisen jälkeen, hoidon uudelleen aloittamista voidaan harkita. Potilasta on varoitettava, että hoidon loputtua perifeerisen sensorisen neuropatian oireilu saattaa olla pitkäaikaista. Paikalliset, keskivaikeat, toiminnallisuutta häiritsevät tuntoharhat tai tuntohäiriöt voivat jatkua jopa 3 vuotta adjuvanttihoidon lopettamisen jälkeen.

4 Palautuva posteriorinen leukoenkefalopatia-oireyhtymä Oksaliplatiinia kemoterapian yhdistelmähoidossa saaneilla potilailla on raportoitu palautuvan posteriorisen leukoenkefalopatia-oireyhtymän tapauksia (RPLS, joka tunnetaan myös nimellä PRES eli posteriorinen reversiibeli enkefalopatiasyndrooma). Palautuva posteriorinen leukoenkefalopatia-oireyhtymä on harvinainen, palautuva, nopeasti kehittyvä neurologinen sairaus, jonka yhteydessä voi esiintyä mm. kouristuskohtauksia, verenpainetta, päänsärkyä, sekavuutta, sokeutta ja muita näkö- ja hermostohäiriöitä (ks. kohta 4.8). RPLS-diagnoosi perustuu varmentamiseen aivojen kuvantamisella, mieluiten magneettikuvauksella (MRI). Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kuivuminen ja hematologiset muutokset Ruoansulatuskanavaan kohdistuvaan toksisuuteen, joka ilmenee pahoinvointina ja oksenteluna, on perusteltua antaa ennaltaehkäisevää ja/tai terapeuttista antiemeettilääkitystä (ks. kohta 4.8). Vaikea ripuli/oksentelu voi aiheuttaa kuivumista, paralyyttisen ileuksen, suolitukoksen, hypokalemiaa, metabolisen asidoosin ja munuaisten vajaatoimintaa varsinkin, kun oksaliplatiinia annetaan yhdistelmänä 5-fluorourasiilin kanssa. Jos ilmaantuu hematologista toksisuutta (neutrofiiliarvo < 1,5 x 10 9 /l tai verihiutalearvo < 50 x 10 9 /l), seuraavaa hoitokertaa tulee siirtää kunnes hematologiset arvot ovat palautuneet hyväksyttävälle tasolle. Potilaan täydellinen verenkuva ja valkosolujen erittelylaskenta pitää suorittaa ennen hoidon aloittamista ja ennen jokaista seuraavaa hoitokertaa. Potilaille tulee kertoa riittävästi riskistä saada ripulia/oksentelua, limakalvo-/suutulehduksia ja neutropeniaa oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin annon jälkeen, jotta he voivat tarvittaessa nopeasti ottaa yhteyttä heitä hoitavaan lääkäriin saadakseen sopivaa hoitoa. Jos potilaalla ilmenee limakalvo-/suutulehduksen neutropenian kanssa tai ilman, seuraavaa hoitokertaa pitää siirtää, kunnes limakalvo-/suutulehdus on parantunut gradus 1:ksi tai sen alle ja/tai neutrofiililukema on 1,5 x 10 9 /l. Kun oksaliplatiini annetaan yhdistelmänä 5-fluorourasiilin kanssa (foliinihapon kanssa tai ilman), pitää noudattaa tavanomaista toksisuuteen liittyvää 5-fluorourasiilin annoksen sovittamista. Jos ilmenee gradus 4 (WHO) ripulia, gradus 3 4 neutropeniaa (neutrofiilit < 1,0 x 10 9 /l), tai gradus 3 4 trombosytopeniaa (verihiutaleet < 50 x 10 9 /l), oksaliplatiiniannosta pitää pienentää annoksesta 85 mg/m² annokseen 65 mg/m² (metastasoituneen syövän hoidossa) tai annokseen 75 mg/m² (adjuvanttihoidossa), vaadittavan 5-fluorourasiilin annoksen pienentämisen lisäksi. Keuhkot Jos ilmenee selittämättömiä hengitysoireita, kuten kuivaa yskää, hengenahdistusta, rahinaa tai keuhkovarjostumia röntgenkuvassa, oksaliplatiini pitää keskeyttää, kunnes keuhkojen jatkotutkimuksissa on poissuljettu interstitiaalisen keuhkosairauden mahdollisuus (ks. kohta 4.8). Maksa Jos maksan toimintakokeiden tulokset ovat poikkeavia tai potilaalla on kohonnut porttilaskimopaine, joka ei selvästikään johdu maksan etäpesäkkeistä, tulee ottaa huomioon erittäin harvinainen lääkkeen aiheuttama maksan verisuoniston häiriö. Raskaus Käyttö raskaana oleville naisille, ks. kohta 4.6.

5 Hedelmällisyys Prekliinisissä tutkimuksissa oksaliplatiinilla havaittiin genotoksisia vaikutuksia. Tämän takia oksaliplatiinilla hoidettuja miehiä neuvotaan pidättäytymään lapsen hankkimisesta hoidon aikana ja 6 kuukautta sen jälkeen sekä kysymään neuvoa sperman säilyttämisestä ennen hoitoa, sillä oksaliplatiini saattaa heikentää hedelmällisyyttä pysyvästi. Naiset eivät saa tulla raskaiksi oksaliplatiinihoidon aikana ja heidän pitää käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta 4.6). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Mitään muutosta 5-fluorourasiilialtistuksessa ei havaittu potilailla, joille annettiin kerta-annos oksaliplatiinia 85 mg/m² juuri ennen 5-fluorourasiilin annostelua. Merkittävää plasmaproteiineihin sitoutuneen oksaliplatiinin korvautumista ei ole havaittu seuraavien aineiden kanssa in vitro: erytromysiini, salisylaatit, granisetroni, paklitakseli ja natriumvalproaatti. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja oksaliplatiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Tästä johtuen Oxaliplatin medacin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä olevien naisten hoitoon, jotka eivät käytä ehkäisyä. Oksaliplatiinin käyttöä tulisi harkita vasta sen jälkeen, kun on arvioitu lääkkeen sopivuus potilaalle ja riski sikiölle, ja kun potilas on antanut suostumuksen hoitoon. Ehkäisy miehillä ja naisilla Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 4 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Imetys Ei tiedetä, erittyvätkö oksaliplatiini/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Oxaliplatin medac on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Oksaliplatiinilla saattaa olla hedelmällisyyttä heikentävä vaikutus (ks. kohta 4.4). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Oksaliplatiinihoito voi kuitenkin aiheuttaa huimausta, pahoinvointia ja oksentelua sekä muita neurologisia oireita, jotka saattavat vaikuttaa kävelyyn ja tasapainoon johtaen pieneen tai kohtalaiseen vaikutukseen ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

6 Näköhäiriöt, erityisesti tilapäinen näön menetys (palautuu hoidon loputtua), voivat vaikuttaa potilaan ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Siksi potilaita on varoitettava näiden haittojen mahdollisista vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Kaikkein yleisimmät oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) yhteiskäyttöön liittyvät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavaan liittyviä (ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja limakalvotulehdus), hematologisia (neutropenia, trombosytopenia) ja neurologisia (akuutti ja kumuloituva annoksesta riippuva perifeerinen sensorinen neuropatia). Yleisesti ottaen nämä haittavaikutukset olivat yleisempiä ja vaikeampia, kun oksaliplatiinia annettiin yhdistelmänä 5-FU/FA:n kanssa kuin pelkän 5-FU/FA-hoidon aikana. Alla olevassa taulukossa raportoitu yleisyys perustuu kliinisiin tutkimuksiin metastasoituneen syövän hoidossa ja adjuvanttihoidossa ((tutkimushenkilöinä oli vastaavasti 416 ja potilasta, tutkimusten oksaliplatiini + 5-fluorourasiili (5-FU)/foliinihappo (FA) - ryhmistä) sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatuun kokemukseen. Yleisyydet on määritelty tässä taulukossa seuraavaa luokitusta käyttäen: Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukon jälkeen on annettu lisätietoja. MedDRA:n elinjärjestelmäluokat Hyvin yleinen Yleinen Melko harvinainen Infektiot* - Infektio - Nuha - Ylempien hengitysteiden infektio - Neutropeeninen sepsis Veri ja imukudos* Immuunijärjeste lmä* Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto* - Anemia - Neutropenia - Trombosytopenia - Leukopenia - Lymfopenia - Allergia/ allerginen reaktio+ - Ruokahaluttomuus - Hyperglykemia - Hypokalemia - Hypernatremia - Perifeerinen sensorinen neuropatia - Kuumeinen neutropenia - Kuivuminen - Metabolinen asidoosi - Masennus - Unettomuus - Huimaus - Motorinen neuriitti - Hermostuneisuus Harvinainen - Immuno-allerginen trombosytopenia - Hemolyyttinen anemia - Dysartria - Palautuva posteriorinen

7 - Tuntohäiriöt - Makuaistin muutokset - Päänsärky - Aivokalvooireisto leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS tai PRES)** (ks. kohta 4.4) Silmät - Sidekalvotulehdus - Näköhäiriö Kuulo ja tasapainoelin Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuseli mistö* - Hengenahdistus - Yskä - Nenäverenvuoto - Pahoinvointi - Ripuli - Oksentelu - Limakalvotulehdus/suutulehdus - Vatsakipu - Ummetus - Verenvuoto - Punastuminen - Syvä laskimotukos - Hypertensio - Nikotus - Keuhkoembolia - Dyspepsia - Maharuokatorvi refluksi - Mahasuolikanavan verenvuoto - Peräsuolen verenvuoto - Ototoksisuus - Ileus - Suolitukos - Tilapäinen näkötarkkuuden heikkeneminen - Näkökentän häiriö - Optinen neuriitti - Tilapäinen näön menetys, palautuu hoidon päätyttyä - Kuurous - Interstitiaalinen keuhkosairaus - Keuhkofibroosi** - Koliitti, myös clostridium difficilen aiheuttama ripuli - Haimatulehdus Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat - Ihon häiriöt - Hiustenlähtö - Ihon kesiminen (kuten käsien ja jalkojen oireyhtymä) - Erytematoottinen ihottuma - Ihottuma - Lisääntynyt hikoilu - Kynsisairaus - Selkäkipu - Nivelkipu - Luukipu - Väsymys - Kuume++ - Voimattomuus - Kipu - Verivirtsaisuus - Dysuria - Epänormaali virtsaamistiheys

8 - Injektiokohdan reaktio+++ Tutkimukset - Maksaentsyymien nousu - Veren alkalisen fosfataasin nousu - Veren bilirubiinin nousu - Veren - Veren kreatiniinin nousu - Painon lasku (metstasoituneen syövän hoidossa) laktaattidehydrogenaasin nousu - Painon nousu (adjuvanttihoidossa) * Katso yksityiskohtaista tietoa alla olevasta kohdasta ** Ks. kohta Hyvin yleisiä allergioita/allergisia reaktiota, jotka ilmenevät pääasiassa infuusion aikana, toisinaan kuolemaan johtavia. Yleisiä allergisia reaktioita, kuten ihottuma (erityisesti nokkosihottuma), sidekalvotulehdus, riniitti. Yleisiä anafylaktisia tai anafylaktisen tyyppisiä reaktioita, mukaan lukien bronkospasmi, rintakivun tunne, angioedeema, matala verenpaine ja anafylaktinen sokki. ++ Hyvin yleinen kuume, vilunväreet (vapina), joko infektion aiheuttamana (kuumeisen neutropenian kanssa tai ilman) tai mahdollisesti immunologisen mekanismin aiheuttamana. +++ Injektiokohdan reaktioita, mukaan lukien paikallista kipua, punoitusta, turvotusta ja tromboosia on raportoitu. Ekstravasaatio voi myös aiheuttaa paikallista kipua ja tulehduksen, joka voi olla vaikea ja voi johtaa komplikaatioihin, kuten nekroosiin, erityisesti, kun oksaliplatiini annetaan infuusiona perifeeriseen laskimoon (ks. kohta 4.4). Veri ja imukudos Esiintymistiheys potilailla (%) graduksen mukaan Oksaliplatiini ja Metastasoituneen syövän Adjuvanttihoito 5-FU/FA hoito 85 mg/m² Kaikki Gradus 3 Gradus 4 Kaikki Gradus 3 Gradus 4 joka toinen viikko Anemia 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71, ,9 28,8 12,3 Trombosytopenia 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Kuumeinen 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 neutropenia Neutropeeninen sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Markkinoille tulon jälkeinen kokemus, yleisyys tuntematon Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä Immuunijärjestelmä Allergisten reaktioiden esiintymistiheys potilailla (%) graduksen mukaan Oksaliplatiini ja 5-FU/FA 85 mg/m² joka toinen viikko Metastasoituneen syövän hoito Adjuvanttihoito Kaikki Gradus 3 Gradus 4 Kaikki Gradus 3 Gradus 4

9 Allergiset reaktiot /allergia 9,1 1,0 < 1 10,3 2,3 0,6 Hermosto Oksaliplatiinin annostusta rajoittava toksisuus on neurologista. Siihen kuuluu sensorinen perifeerinen neuropatia, jolle on luonteenomaista raajojen tuntohäiriöt ja/tai parestesiat, kouristusten kanssa tai ilman, usein kylmän laukaisemana. Näitä oireita ilmenee jopa 95 %:lla hoidetuista potilaista. Nämä oireet lievittyvät yleensä hoitokertojen välillä, mutta niiden kesto pitenee hoitokertojen lisääntyessä. Kivun alkaminen ja/tai toiminnallinen häiriö ovat syitä sovittaa annosta tai jopa lopettaa hoito, riippuen oireiden kestosta (ks. kohta 4.4). Toiminnallinen häiriö pitää sisällään vaikeudet tehdä tarkkoja liikkeitä ja on mahdollisesti seurausta sensoristen toimintojen heikkenemisestä. Pitkäaikaisten oireiden vaara on noin 10 %, kun potilas on saanut kumulatiivisesti 850 mg/m² (10 hoitokertaa) ja 20 %, kun potilas on saanut mg/m² (12 hoitokertaa). Useimmissa tapauksissa neurologiset merkit ja oireet kohentuvat tai paranevat kokonaan, kun hoito keskeytetään. Kuusi kuukautta paksusuolen syövän adjuvanttihoidon lopettamisen jälkeen 87 %:lla potilaista ei ollut oireita tai oireet olivat lieviä. Enintään kolmen vuoden jälkiseurannassa noin 3 %:lla potilaista oli joko jatkuvia kohtalaisia paikallisia tuntoharhoja (2,3 %:lla) tai tuntoharhoja, jotka saattavat häiritä toiminnallisuutta (0,5 %:lla). Akuutteja neurosensorisia oireita (ks. kohta 5.3) on raportoitu. Ne alkavat muutaman tunnin kuluttua lääkkeen annostelusta ja ilmaantuvat usein kylmälle altistuttaessa. Tilan oireita ovat yleensä ohimenevä tuntoharha, tuntohäiriö ja hypoestesia. Akuutti kurkunpään-nielun tuntohäiriöoireyhtymä esiintyy 1 % 2 %:lla potilaista ja se ilmenee omakohtaisena nielemishäiriö- tai hengenahdistustuntemuksena/tukehtumisen tunteena, ilman ulkopuolisia merkkejä hengitysvaikeudesta (ei sinerrystä tai hypoksiaa) tai kurkunpään tai keuhkoputkien spasmia (ei rahinaa tai vinkunaa). Vaikka tällaisissa tapauksissa on annettu antihistamiineja ja keuhkoputkia laajentavia aineita, menevät oireet nopeasti ohi ilman hoitoakin. Infuusion antoajan pidentäminen auttaa vähentämään tämän oireyhtymän esiintymistä (ks. kohta 4.4). Toisinaan havaittuihin muihin oireisiin kuuluvat leukojen spasmi, lihasten spasmit tai lihasten supistelu, lihasten tahaton värinä tai myoklonus, koordinaatiovaikeudet, horjuva kävely, ataksia tai tasapainon häiriöt, puristava tunne kurkussa tai rinnassa, paineen tunne, epämukava olo ja kipu. Lisäksi hoitoon saattaa liittyä aivohermojen toimintahäiriöitä yllä mainittujen oireiden kanssa tai myös yksittäisiä oireita, kuten ptoosi, kaksoiskuvat, afonia/ dysfonia/ äänen käheys, joskus kuvailtu äänihuulten halvaantumisena, kielen epätavallisina tuntemuksina tai dysartriana, joskus kuvailtu afasiana, kolmoishermosärkynä/kasvojen kipuna/silmien kipuna, näöntarkkuuden heikentymisenä, näkökenttähäiriöinä. Muita neurologisia oireita, kuten dysartriaa, syvän jännerefleksin katoamista ja Lhermitten oiretta on raportoitu oksaliplatiinihoidon aikana. Yksittäisiä tapauksia optisesta neuriitista on raportoitu. Markkinoille tulon jälkeinen kokemus, yleisyys tuntematon Kouristus Ruoansulatuselimistö Esiintymistiheys potilailla (%) graduksen mukaan Oksaliplatiini ja 5-FU/FA 85 mg/m² Metastasoituneen syövän Adjuvanttihoito hoito Kaikki Gradus 3 Gradus 4 Kaikki Gradus 3 Gradus 4

10 joka toinen viikko Pahoinvointi 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Ripuli 60, ,3 8,3 2,5 Oksentelu 49, ,2 5,3 0,5 Limakalvotulehdus/ suutulehdus 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Ennaltaehkäisy ja/tai hoito voimakkaalla antiemeettilääkityksellä on aiheellista. Kuivuminen, paralyyttinen ileus, ohutsuolen tukos, hypokalemia, metabolinen asidoosi ja munuaisten vajaatoiminta voivat kehittyä vaikean ripulin/pahoinvoinnin seurauksena, erityisesti kun oksaliplatiini annetaan yhdistelmänä 5-fluorourasiilin (5-FU) kanssa (ks. kohta 4.4). Maksa ja sappi Hyvin harvinaiset: Maksan sinusoidaalinen obstruktiivinen oireyhtymä, joka tunnetaan myös maksan laskimotukossairautena tai tämän kaltaisten maksan häiriöiden patologiset oireet mukaan lukien maksan pelioosi, nodulaarinen regeneroiva hyperplasia, perisinusoidaalinen fibroosi. Kliinisiä oireita saattavat olla kohonnut porttilaskimopaine ja/tai transaminaasiarvojen kohoaminen. Munuaiset ja virtsatiet Hyvin harvinaiset: Akuutti tubulusnekroosi, akuutti interstitiaalinen nefriitti ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Oksaliplatiinille ei ole tunnettua vastalääkettä. Yliannostustapauksissa haittavaikutusten voidaan odottaa pahenevan. Veriarvoja seuranta tulee aloittaa ja antaa oireenmukaista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut antineoplastiset aineet, platinayhdisteet, ATC-koodi: L01XA 03 Oksaliplatiini on antineoplastinen lääkevalmiste, joka kuuluu platinapohjaisten yhdisteiden uuteen luokkaan, jossa platina-atomi muodostaan kompleksin 1,2-diaminosykloheksaanin ( DACH ) ja oksalaattiryhmän kanssa.

11 Oksaliplatiini on yksittäinen enantiomeeri, (SP-4-2)-[(1R,2R)-sykloheksaani-1,2-diamiini-kN, kn'] [etaanidioato(2-)-ko 1, ko 2 ] platina. Oksaliplatiinilla on laaja kirjo sekä in vitro sytotoksisuutta että in vivo antituumorivaikutusta useissa tuumorimalleissa mukaan lukien ihmisen paksu- ja peräsuolisyövän mallit. Oksaliplatiinilla on myös sekä in vitro - että in vivo -aktiviteettia erilaisissa sisplatiiniresistenteissä malleissa. Yhteiskäytössä 5-fluorourasiilin kanssa oksaliplatiinilla on havaittu synergististä sytotoksista tehoa sekä in vitro että in vivo. Tutkimukset oksaliplatiinin vaikutusmekanismista osoittavat, tosin eivät täysin selvästi, että oksaliplatiinin biotransformaatiossa syntyvät vesijohdokset ovat vuorovaikutuksessa DNA:n kanssa muodostaen DNA-säikeiden sisäisiä ja DNA-säikeiden välisiä ristisidoksia, josta seuraa sytotoksisuuteen ja antituumorivaikutuksiin johtava DNA-synteesin häiriö. Kliininen teho ja turvallisuus Oksaliplatiinin (85 mg/m ² joka toinen viikko) teho yhdistelmänä 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) kanssa metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidossa on osoitettu kolmessa kliinisessä tutkimuksessa: - Ensilinjan hoidossa kahden haaran vertaileva, faasin III tutkimus EFC2962, jossa 420 potilasta satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2, N = 210) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N = 210) - Aiempaa hoitoa saaneilla potilailla kolmen haaran vertaileva, faasin III tutkimus EFC4584, jossa 821 potilasta, joiden tautiin irinotekaanin (CPT-11) ja 5-FU/FA:n yhdistelmä ei tehonnut, satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2, N = 275), pelkkää oksaliplatiinia (N = 275) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N = 271). - Lopuksi kontrolloimaton, faasin II tutkimus EFC2964 potilailla, joiden tautiin pelkkä 5-FU/FA-lääkitys ei tehonnut. Potilaita hoidettiin oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkityksellä (FOLFOX4, N = 57). Kahdessa yllämainitussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa EFC2962- tutkimuksessa käytettiin oksaliplatiinia ensilinjan hoitona ja EFC4584-tutkimuksessa aiempaa hoitoa saaneilla potilailla, hoitovasteen havaittiin olevan merkittävästi suurempi, ja etenemisvapaa elinaika (progression free survival, PFS)/aika taudin etenemiseen (time to progression, TTP) oli pidempi kuin potilailla, joita hoidettiin pelkällä 5-FU/FA-lääkityksellä. EFC4584-tutkimuksessa aiemmalla hoidolla huonosti parantuneiden potilaiden keskimääräisessä kokonaiseloonjäämisajassa (overall survival, OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa oksaliplatiinin yhdistelmähoidon ja 5-fluorourasiili (5-FU)/foliinihappo (FA) -lääkityksen välillä. Hoitovaste lääkityksellä FOLFOX4 verrattuna lääkitykseen LV5FU2 Hoitovaste, % (95 % CI) riippumaton radiologinen arviointi, ITTanalyysi Ensilinjan hoito EFC2962 Hoitovasteen arviointi joka 8. viikko LV5FU2 FOLFOX4 22 (16 27) 49 (42 56) P-arvo = 0,0001 Aikaisempaa hoitoa saaneet 0,7 (0,0 2,7) 11,1 (7,6 15,5) Oksaliplatiini yksinään NA* 1,1 (0,2 3,2)

12 potilaat EFC4584 (CPT FU/FA -hoito ei tehonnut) Hoitovasteen arviointi joka 6. viikko Aikaisempaa hoitoa saaneet potilaat EFC2964 (5-FU/FA -hoito ei tehonnut) Hoitovasteen arviointi joka 12. viikko * NA: Ei sovellettavissa P-arvo < 0,0001 NA* 23 (13 36) NA* Mediaani etenemisvapaa elinaika (PFS) / Mediaaniaika taudin etenemiseen (TTP) FOLFOX4 verrattuna LV5FU2:een Mediaani PFS/TTP, kuukautta (95 % CI) riippumaton radiologinen arviointi, ITTanalyysi Ensilinjan hoito EFC2962 (PFS) Aikaisempaa hoitoa saaneet potilaat EFC4584 (TTP) (CPT FU/FA -hoito ei tehonnut) Aikaisempaa hoitoa saaneet potilaat EFC2964 (5-FU/FA -hoito ei tehonnut) * NA : Ei sovellettavissa LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini yksinään 6,0 (5,5 6,5) 8,2 (7,2 8,8) Log-rank P-arvo = 0,0003 2,6 (1,8 2,9) 5,3 (4,7 6,1) Log-rank P-arvo < 0,0001 NA* 5,1 (3,1 5,7) NA* 2,1 (1,6 2,7) NA* Mediaani kokonaiseloonjäämisaika (OS) lääkityksellä FOLFOX4 verrattuna lääkitykseen LV5FU2 Mediaani OS, kuukautta (95 % CI) ITT-analyysi LV5FU2 FOLFOX 4 Oksaliplatiini yksinään

13 Ensilinjan hoito EFC2962 Aikaisempaa hoitoa saaneet potilaat EFC4584 (CPT FU/FA -hoito ei tehonnut) 14,7 (13,0 18,2) 16,2 (14,7 18,2) NA* Log-rank P-arvo = 0,12 8,8 (7,3 9,3) Log-rank P-arvo = 0,09 9,9 (9,1 10,5) 8,1 (7,2 8,7) Aikaisempaa hoitoa saaneet potilaat EFC2964 (5-FU/FA -hoito ei tehonnut) *NA : Ei sovellettavissa NA* 10,8 (9,3 12,8) NA* Aikaisempaa hoitoa saaneista potilaista (EFC4584), joilla oli lähtötason oireilua, suurempi osa oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteishoidolla hoidetuista kuin pelkällä 5-FU/FA:lla hoidetuista koki huomattavaa helpotusta sairauden aiheuttamiin oireisiin (27,7 % vs. 14,6 % p = 0,0033). Potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa lääkitystä (EFC2962), ei havaittu missään elämänlaatua kuvaavissa mittareissa tilastollisesti merkitsevää eroa kahden hoitoryhmän välillä. Elämänlaadun mittarien pistemäärät olivat kuitenkin yleisesti ottaen parempia kontrolliryhmässä mitattaessa yleistä hyvinvointia ja kipua ja huonompia oksaliplatiiniryhmässä pahoinvoinnin ja oksentelun vuoksi. Adjuvanttihoitoa vertailevassa faasin III MOSAIC tutkimuksessa (EFC3313) 2246 potilasta (899:llä 2. asteen/dukesin B2- luokan syöpä ja 1347:llä 3. asteen/dukesin C-luokan syöpä), joilta paksusuolen syövän primaarikasvain oli leikattu, satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FA -lääkitystä (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmälääkitystä (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672). EFC 3313 kolmen vuoden elinaika ilman taudin ilmenemistä (ITT-analyysi)* kokonaispopulaatiossa. Hoitoryhmä LV5FU2 FOLFOX4 Prosenttiosuus, 3 73,3 (70,6 75,9) 78,7 (76,2 81,1) vuotta ilman taudin ilmenemistä (95 % CI) Riskisuhde (95 % 0,76 (0,64 0,89) CI) Ositettu log ranktesti P = 0,0008 * mediaaniseuranta 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattu vähintään 3 vuotta) Tutkimus osoitti kaiken kaikkiaan merkittävän hyödyn oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmälle (FOLFOX4) verrattuna pelkkään 5-FU/FA -lääkitykseen (LV5FU2). EFC 3313 kolmen vuoden elinaika ilman taudin ilmenemistä (ITT-analyysi)* taudin asteen mukaan

14 Potilaan levinneisyysaste 2. aste (Dukes B2) 3. aste (Dukes C) Hoitoryhmä LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Prosenttiosuus, 3 vuotta ilman taudin ilmenemistä (95 % CI) 84,3 (80,9 87,7) 87,4 (84,3 90,5) 65,8 (62,2 69,5) Riskisuhde 0,79 (0,57 1,09) 0,75 (0,62 0,90) (95 % CI) Log-rank-testi P = 0,151 P = 0,002 * mediaaniseuranta 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattu vähintään 3 vuotta) 72,8 (69,4 76,2) Kokonaiselinaika (ITT-analyysi) Analysointihetkellä kolmen sairaudesta vapaan vuoden jälkeen, mikä oli MOSAICtutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, FOLFOX4-ryhmässä 85,1 % potilaista oli edelleen elossa verrattuna 83,8 prosenttiin LV5FU2-ryhmässä. Tämä tulkitaan kuolleisuusriskin 10 %:n kokonaisvähenemänä FOLFOX4-ryhmän eduksi, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä (riskisuhde = 0,90). Vastaavat luvut olivat FOLFOX4-hoidolle 92,2 % verrattuna LV5FU2-hoidon 92,4 %:iin 2. asteen (Dukesin B2-luokka) alaryhmässä (riskisuhde = 1,01) ja vastaavasti 80,4 % verrattuna 78,1 %:iin 3. asteen (Dukesin C-luokka) alaryhmässä (riskisuhde = 0,87). Pediatriset potilaat Oksaliplatiinia on arvioitu ainoana lääkkeenä pediatrisilla potilaille kahdessa faasin I tutkimuksessa (69 potilasta) ja kahdessa faasin II tutkimuksessa (166 potilasta). Kaikkiaan on hoidettu 235 lapsipotilasta (iältään 7 kk 22 vuotta), joilla oli kiinteitä kasvaimia. Oksaliplatiinin tehoa ainoana lääkkeenä lapsipotilaiden hoidossa ei ole osoitettu. Potilaiden rekrytointi molempiin faasin II tutkimuksiin lopetettiin, koska hoitovastetta kasvaimiin ei saatu. 5.2 Farmakokinetiikka Yksittäisten vaikuttavien aineiden farmakokinetiikkaa ei ole määritetty. Ultrasuodatetun platinan farmakokinetiikka on esitetty alla. Ultrasuodatettu platina on sekoitus kaikista sitoutumattomista aktiivisista ja inaktiivisista platinayhdisteistä, ja parametrit määritettiin kaksi tuntia kestävän oksaliplatiini-infuusion jälkeen annosten ollessa 130 mg/m² oksaliplatiinia kolmen viikon välein 1 5 hoitokertaa ja 85 mg/m² kahden viikon välein 1 3 hoitokertaa: Yhteenveto ultrasuodatetun platinan arvioiduista farmakokineettisistä parametreistä toistuvien oksaliplatiiniannosten 85 mg/m² joka toinen viikko tai 130 mg/m² joka kolmas viikko jälkeen Annos C max (µg/ml) AUC 0-48 (µg.h/ml) AUC (µg.h/ml) 85 mg/m ² keskiarvo 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/ m ² keskiarvo 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07 t 1/2 α (h) t 1/2 β (h) t 1/2 γ (h) V ss (l) CL (l/h)

15 AUC ja C max -keskiarvot määritettiin 3. hoitokerran (85 mg/m²) tai 5. hoitokerran (130 mg/m²) yhteydessä. AUC-, V ss - ja CL-keskiarvot määritettiin 1. hoitokerran yhteydessä. C max -, AUC-, AUC , V ss - ja CL-arvot määritettiin tilamalleista riippumattomalla analyysillä. t 1/2 α, t 1/2 β ja t 1/2 γ määritettiin tilamallianalyysillä (hoitokerrat 1 3 yhdistettynä). Jakautuminen Kahden tunnin infuusion lopussa 15 % annetusta platinasta on systeemisessä verenkierrossa ja loput 85 % jakautuu nopeasti kudoksiin tai eliminoituu virtsan kautta. Näissä matrikseissa palautumatonta sitoutumista tapahtuu punasoluihin ja plasmaan, joka johtaa punasolujen ja seerumin albumiinin luonnollisia uusiutumisnopeuksia lähellä oleviin puoliintumisaikoihin. Kertymistä ei havaittu plasman ultrasuodatteessa annosten 85 mg/m² joka toinen viikko tai 130 mg/m² joka kolmas viikko jälkeen, ja vakaa tila saavutettiin yhdellä hoitokerralla. Henkilöiden välinen ja henkilön sisäinen vaihtelu on yleensä pieni. Biotransformaatio In vitro -biotransformaation uskotaan johtuvan ei-entsymaattisesta hajoamisesta eikä ole todisteita sytokromi P450:n välittämästä diaminosykloheksaani (DACH) -renkaan metaboliasta. Oksaliplatiini käy potilaissa läpi laajan biotransformaation, eikä plasman ultrasuodatteessa ole havaittavissa muuttumatonta lääkeainetta kahden tunnin infuusion jälkeen. Useita sytotoksisia biotransformaatiotuotteita, kuten monokloori-, dikloori- ja divesi- DACH -platinayhdisteitä on tunnistettu systeemisestä verenkierrosta yhdessä myöhemmässä vaiheessa ilmaantuvien inaktiivisten konjugaattien kanssa. Platina erittyy lähinnä virtsaan, ja poistuu pääasiassa antoa seuraavien 48 tunnin aikana. Viidenteen päivään mennessä noin 54 % koko annoksesta saatiin takaisin virtsasta ja < 3 % ulosteista. Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta oksaliplatiinin dispositioon tutkittiin potilailla, joiden munuaisten toimintataso vaihteli. Oksaliplatiinia annettiin annoksella 85 mg/m² vertailuryhmän potilaille, joiden munuaistoiminta oli normaalia (CLcr > 80 ml/min, N = 12) sekä potilaille, joiden munuaisten vajaatoiminta oli lievää (CLcr = ml/min, N = 13) tai kohtalaista (CLcr = ml/min, N = 11) ja annoksella 65 mg/m² potilaille, joiden munuaisten vajaatoiminta oli vaikea (CLcr < 30 ml/min, N = 5). Mediaani altistuminen oli vastaavasti 9, 4, 6 ja 3 hoitokertaa ja farmakokineettiset tulokset saatiin ensimmäisestä hoitokerrasta vastaavasti 11, 13, 10 ja 4 potilaasta. Platinan plasmaultrasuodatteen (PUF) AUC- arvo ja AUC/annos-arvo kasvoivat ja kokonaispuhdistuma, munuaispuhdistuma sekä jakautumistilavuus vakaassa tilassa laskivat samalla, kun munuaisten vajaatoiminta paheni, erityisesti vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (pienessä) ryhmässä: piste-ennusteet (90 % Cl) munuaistoiminnan mukaan arvioidusta keskiarvosta verrattuna normaaliin munuaistoimintaan AUC/annos-arvolle olivat 1,36 (1,08, 1,71) lievää, 2,34 (1,82, 3,01) kohtalaista ja 4,81 (3,49, 6,64) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Oksaliplatiinin eliminaatio korreloi merkitsevästi kreatiniinipuhdistuman kanssa. Platinan plasmaultrasuodatteen kokonaispuhdistuma oli 0,74 (0,59, 0,92) lievää, 0,43 (0,33, 0,55) kohtalaista ja 0,21 (0,15, 0,29) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ja jakautumistilavuus vakaassa tilassa oli 0,52 (0,41, 0,65) lievää, 0,73 (0,59, 0,91) kohtalaista ja 0,27 (0,20, 0,36) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Platinan plasmaultrasuodatteen kokonaispuhdistuma elimistössä väheni siten 26 % lievää, 57 %

16 kohtalaista ja 79 % vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaalia. Platinan plasmaultrasuodatteen munuaispuhdistuma väheni 30 % lievää, 65 % kohtalaista ja 84 % vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaalia. Havaittavissa oli platinan plasmaultrasuodatteen beeta-puoliintumisajan suureneminen munuaisten vajaatoiminnan lisääntyessä pääasiallisesti vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Huolimatta siitä, että vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita oli vähän, nämä tiedot ovat huolestuttavia vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville, ja ne on otettava huomioon määrättäessä oksaliplatiinia munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kohde-elimet, jotka tunnistettiin yksittäis- ja moniannostutkimuksissa prekliinisillä lajeilla (hiiret, rotat, koirat ja apinat) olivat luuydin, ruoansulatuskanava, munuaiset, kivekset, hermosto ja sydän. Eläinten kohde-elimissä havaitut toksisuudet ovat yhdenmukaisia muiden ihmisten syöpien hoitoon käytettävien platinaa sisältävien lääkevalmisteiden ja DNA:ta vaurioittavien sytotoksisten lääkkeiden kanssa paitsi sydänvaikutusten osalta. Sydänvaikutuksia havaittiin vain koirilla ja ne sisälsivät elektrofysiologisia häiriöitä, joihin liittyi kuolemaan johtavaa kammiovärinää. Kardiotoksisuutta pidetään koirille ominaisena, ei pelkästään sen vuoksi, että se havaittiin vain koirilla, vaan myös koska samanlaiset annokset, jotka aiheuttivat kardiotoksisen kuoleman koirille (150 mg/m²) olivat ihmisten hyvin sietämiä. Rottien aistihermoilla tehdyt prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että oksaliplatiinista johtuvat akuutit neurosensoriset oireet saattavat liittyä jänniteherkkiin Na + -kanaviin. Oksaliplatiini oli mutageeninen ja klastogeeninen nisäkästestijärjestelmissä ja aiheutti alkioja sikiötoksisuutta rotissa. Oksaliplatiinia pidetään mahdollisena karsinogeenina, vaikka karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektioihin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Laimennettua lääkevalmistetta ei saa sekoittaa samaan infuusiopussiin tai infuusiolinjaan muiden lääkkeiden kanssa. Oksaliplatiinia voidaan annostella samanaikaisesti foliinihapon kanssa, kun käytetään Y-kappaletta (ks. kohta 6.6). ÄLÄ sekoita emäksisten lääkeaineiden tai liuosten kanssa, etenkään 5-fluorourasiilin, trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkeaineet ja liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä (ks. kohta 6.6). ÄLÄ laimenna oksaliplatiinia suolaliuoksella tai muulla kloridi-ioneja sisältävällä liuoksella (mukaan lukien kalsium-, kalium- ja natriumkloridit). ÄLÄ sekoita muihin lääkkeisiin samassa infuusiopussissa tai infuusiolinjassa (ks. kohdasta 6.6 ohjeet, jotka koskevat samanaikaista antamista foliinihapon kanssa). ÄLÄ käytä alumiinia sisältäviä injektiovälineitä.

17 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käyttövalmiin 5 %:seen glukoosiliuokseen laimennetun valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 48 tuntia +2 C +8 C lämpötilassa ja 6 tuntia +25 C lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta valmis infuusioliuos pitää käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käyttökuntoon saatetun valmisteen säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä tavallisesti saisi kestää pidempään kuin 24 tuntia 2 C 8 C lämpötilassa, ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Ei saa jäätyä. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 10 ml, 20 ml ja 40 ml kirkkaat (tyypin I) 1 lasiset injektiopullot, joissa polytetrafluoroetyleenillä päällystetty klorobutyyli-isopreenikumitulppa ja alumiinisulkimella varustettu muovinen flip-off-kansi. Pakkauskoot: Pakkaukset sisältävät 1 injektiopullon, joka sisältää 10 ml, 20 ml tai 40 ml infuusiokonsentraattia liuosta varten. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Oksaliplatiiniliuosten kuten muidenkin mahdollisesti toksisten valmisteiden käsittelyssä ja valmistuksessa tulee noudattaa varovaisuutta. Käsittelyohjeet Hoitohenkilökunnan tai lääkärien tulee seurata kaikkia mahdollisia varotoimenpiteitä tämän sytotoksisen aineen käsittelyssä varmistaakseen sekä käsittelijän että hänen ympäristönsä turvallisuuden. Koulutetun, erityisesti lääkkeiden käyttöön perehtyneen henkilökunnan tulee valmistaa injisoitavia solunsalpaajaliuoksia olosuhteissa, jotka takaavat valmisteen puhtauden, ympäristöturvallisuuden ja erityisesti lääkkeitä käsittelevän henkilökunnan turvallisuuden sairaalan toimintaohjeiden mukaisesti. Tämä vaatii tarkoitukseen varatun valmistelualueen. Tällä alueella ei saa polttaa tupakkaa, syödä tai juoda. Asianmukaisten käsittelytarvikkeiden on oltava henkilökunnan saatavilla, varsinkin pitkähihaiset suojatakit, suojanaamarit, suojuspäähineet, suojalasit, steriilit kertakäyttöiset käsineet, työaluetta suojaavat päälliset sekä keräysastiat ja -pussit jätteille. Eritteitä ja oksennusta on käsiteltävä varoen. Raskaana olevia naisia on varoitettava käsittelemästä sytotoksisia aineita. Rikkoutunutta pakkausta on käsiteltävä samoja varotoimenpiteitä noudattaen ja sitä on pidettävä ongelmajätteenä. Ongelmajäte pitää polttaa asianmukaisilla nimilapuilla varustetuissa kovissa astioissa. Katso alla olevaa kohtaa Hävittäminen. Jos oksaliplatiinikonsentraattia tai infuusioliuosta joutuu iholle, pese alue välittömästi ja perusteellisesti vedellä. Jos oksaliplatiinikonsentraattia tai infuusioliuosta joutuu limakalvolle, pese alue välittömästi ja perusteellisesti vedellä.

18 Annosteluun liittyvät erityiset varotoimet ÄLÄ käytä alumiinia sisältäviä injektiovälineitä. ÄLÄ annostele laimentamattomana. Vain 5 %:sta glukoosi-infuusioliuosta saa käyttää laimennukseen. ÄLÄ käytä natriumkloridia tai muuta kloridia sisältäviä liuoksia laimentamiseen infuusiota varten. ÄLÄ sekoita muiden lääkeaineiden kanssa samaan infuusiopussiin äläkä anna muita lääkkeitä samanaikaisesti saman infuusiolinjan kautta. ÄLÄ sekoita emäksisten lääkeaineiden tai liuosten kanssa, varsinkaan 5-fluorourasiilin, trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkeaineet tai liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä. Ohjeet käytöstä foliinihapon (kalsium- tai dinatriumfolinaattina) kanssa Oksaliplatiinin 85 mg/m² i.v.-infuusio laimennettuna ml:aan 5 % glukoosiliuosta annetaan samaan aikaan 5 % glukoosiliuokseen laimennetun foliinihapon i.v.-infuusion kanssa 2 6 tuntia kestävänä infuusiona käyttäen Y-kappaletta, joka sijoitetaan välittömästi ennen pistoskohtaa. Näitä kahta lääkevalmistetta ei pidä laittaa samaan infuusiopussiin. Foliinihappo ei saa sisältää apuaineena trometamolia ja sen saa laimentaa vain käyttäen isotonista 5 % glukoosiliuosta, ei koskaan emäksisiä liuoksia tai natriumkloridia tai muita klorideja sisältäviä liuoksia. Ohjeet käytöstä 5-fluorourasiilin kanssa Oksaliplatiini on aina annettava ennen fluoropyrimidiinejä eli ennen 5-fluorourasiilia. Kun oksaliplatiini on annettu, huuhtele infuusiolinja ja anna sitten 5-fluorourasiili. Lisätietoa muiden lääkevalmisteiden yhdistämisestä oksaliplatiiniin saa kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedosta. Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Tarkasta konsentraatti silmämääräisesti ennen käyttöä. On käytettävä vain kirkkaita liuoksia, joissa ei ole hiukkasia. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt konsentraatti on hävitettävä (ks. kohta Hävittäminen ). Laimennus ennen infuusiota Vedä injektiopullo(i)sta tarvittava määrä konsentraattiliuosta ja laimenna se ml:lla 5 % glukoosiliuosta, jolloin oksaliplatiinin pitoisuudeksi tulee 0,2 2,0 mg/ml. Oksaliplatiinin fysikaalis-kemiallinen stabiilisuus on osoitettu pitoisuuksilla 0,2 2,0 mg/ml. Anna i.v.-infuusiona. Käyttövalmiin 5 %:seen glukoosiliuokseen laimennetun valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 48 tuntia +2 C +8 C lämpötilassa ja 6 tuntia +25 C lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta tämä infuusioliuos pitää käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käyttökuntoon saatetun valmisteen säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä tavallisesti saisi kestää pidempään kuin 24 tuntia 2 C 8 C lämpötilassa, ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Tarkasta liuos silmämääräisesti ennen käyttöä. On käytettävä vain kirkkaita liuoksia, joissa ei ole hiukkasia.

19 Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt infuusioliuos on hävitettävä. Laimentamiseen EI SAA KOSKAAN käyttää natriumkloridia tai kloridia sisältäviä liuoksia. Oksaliplatiinin infuusioliuoksen yhteensopivuus on testattu tavallisesti käytettävien PVCpohjaisten antovälineiden kanssa. Infuusio Oksaliplatiinin antaminen ei vaadi etukäteen tehtävää nesteytystä. Oksaliplatiini, joka on laimennettu ml:aan 5 % glukoosiliuosta vähintään pitoisuuteen 0,2 mg/ml, pitää antaa perifeeriseen laskimoon tai keskuslaskimokatetriin 2-6 tuntia kestävänä infuusiona. Kun oksaliplatiinia annetaan 5-fluorourasiilin kanssa, oksaliplatiini-infuusio tulee antaa ennen 5-fluorourasiilin antamista. Hävittäminen Käyttämätön lääkevalmiste sekä laimennukseen ja liuoksen antamiseen käytetyt välineet on hävitettävä sairaalan sytotoksisia jätteitä koskevan normaalikäytännön mukaisesti ja voimassaolevia ongelmajätteiden hävittämistä koskevia lakisääteisiä määräyksiä noudattaen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Theaterstr Wedel Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ