Luennon sisältö. Rasvahappojen aineenvaihdunta. 1. Rasvahappojen rakenne (& nimeäminen) b) Kertatyydyttymättömät rasvahapot. a) Tyydytetyt rasvahapot

Transkriptio

1 Rasvahappojen aineenvaihdunta Käyttöönotto Hapetus Valmistus i.e. Mobilisaatio ksidaatio Synteesi Reijo Käkelä Biotieteen laitos/ Fysiologia ja neurotieteet Luennon sisältö 1. Rasvahappojen rakenne ja alkuperä 2. Rasvojen sulatus ja imeytyminen. Rasvahappojen käyttöönotto rasvakudoksesta 4. Rasvahappojen hapetus 5. Ketoaineet. Rasvahappojen valmistus 7. Triasyyliglyserolin valmistus 8. Säätely: oksidaatio vs. synteesi 1. Rasvahappojen rakenne (& nimeäminen) b) Kertatyydyttymättömät rasvahapot a) Tyydytetyt rasvahapot H Öljyhappo, 18:1( 9) ( -nomenklatuuri) H :0, palmitiinihappo (heksadekanoyylihappo) H Lyhyet (4-8 hiiltä) = Maitorasvasta (pötsin bakteerit) Keskipitkät (10-14 hiiltä) = Maitorasvasta Pitkät (1-20 hiiltä) = Kasvi- ja eläinrasvat Hyvin pitkät (22-2 hiiltä) = Eläinrasvasta Öljyhappo, 18:1n-9 tai 18:1 9 (n- tai -nomenklatuuri) Eläin- ja kasvisrasvoista c) Monityydyttymättömät rasvahapot Linolihappo 18:2n- n- i.e. - sarja välttämätön Alfa-linoleenihappo 18:n- n- i.e. - sarja välttämätön Desaturaatiot 9,, 5 Kasvi- ja kalarasvoista H Pidennys tai lyhennys (2C kerralla) H Monityydyttymättömien rasvahappojen muokkaus nisäkkään kudoksissa: Desaturaatiot ja ketjunpidennykset tapahtuvat solulimakalvostossa. Kompetitiivinen inhibiitio: n- > n- > n-9 22:n-, DHA n-, n- ja n-9 rasvahappoperheiden prekursorit : 18:n- 18:2n- 18:1n-9 desaturaatio 18:4n- 18:n- 18:2n-9 pidennys 20:4n- 20:n- 20:2n-9 PG 1 sarja etc 5 desaturaatio 20:5n- 20:4n- 20:n-9 PG sarja etc PG 2 sarja etc n- ja n- PUFA puutos pidennys 22:5n- 22:4n- 22:n-9 pidennys (24:5n-) (24:4n-) desaturaatio (24:n-) (24:5n-) peroksisomaalinen -oksidaatio 22:n- 22:5n- Hermosto 1

2 Rasvahapot 20:n-, 20:4n- ja 20:5n- ovat kudoshormonien, eikosanoidien esiasteita Esimerkkejä eikosanoideista: PG, prostaglandiini (PGE2) d) Trans- ja haaroittuneet rasvahapot H 20:4n- arakidonihappo Syklooksygenaasit CX Lipooksygenaasit TX, tromboksaani (TxA2) LT, leukotrieeni (LTA4) Eikosapenteenihaposta 20:5n- valmistettavat (20:4n- kanssa kilpailevat ) eikosanoidit (-sarja vastaan 2-sarja) vähentävät sydän- ja verisuonitautiriskiä, sekä ovat yleisimminkin anti-inflammatorisia (kuten myös 20:n- syntyvä 1-sarja). Elaidiinihappo, trans-18:1( 9) Syntyy kasvisöljyjä kovetettaessa (paistorasvoissa) Fytaanihappo Eläinrasvoissa, peräisin fytolista (klorofyllin osa) H Hyvät ja pahat rasvahapot Pahat: Tyydyttyneet ja trans-tyydyttymättömät Miksi? Hyvät: Tyydyttymättömät, erityisesti - sarjan monityydyttymättömät rasvahapot (esim. 20:5n- ja 22:n-) Mistä rasvahapot hapetukseen? Ravinnon triasyyliglyserolit (muut lipidit < 10%) Rasvakudoksesta ( mobilisaatio ) Biosynteesi (maksassa, mutta myös muissa kudoksissa) Miksi? 2. Ravinnon rasvojen hajotus ja imeytyminen. Mobilisaatio rasvakudoksesta 1. Triasyyliglyserolien hydrolyysi rasvasoluissa (hormonisens. lipaasi) 2. Rasvahappojen kuljetus albumiinikomplekseina muihin kudoksiin. Glyseroli siirtyy maksaan, jossa se käytetään glukoneogeneesiin 2

3 Glukagoni, Insuliini adrenaliini Mobilisaation säätely Paasto: Glukagoni tai adrenaliini stimuloivat Kylläinen tila: Insuliini inhiboi 4. Rasvahappojen -ksidaatio Vapauttaa rasvahappoihin varastoidun kemiallisen energian (pelkistyspotentaalin) Tapahtuu mitokondrioissa ja peroksisomeissa (eri tehtävin) Tapahtuu useimmissa kudoksissa (ei aivoissa ja punasoluissa) Rasvahappo on ensin aktivoitava Rasvahappo-KoA on muutettava karnitiinijohdannaiseksi mitokondrioon kuljetusta varten Lyhytketjuiset rasvahapot ( < hiiltä) pääsevät mitokondrioon sellaisenaan! L-karnitiini -ksidaation 4 toistuvaa vaihetta: FAD FADH2 -ksidaation liittyviä sairauksia: a) Karnitiinin puutos 1. Dehydrogenaatio 2. Hydraatio. Dehydrogenaatio 4. Tiolyysi HUM! Tyydyttymättömien, tai hiililuvultaan parittomien rasvahappojen hapetus vaatii myös muita lisäaskelia. H2 NAD + NADH + H + HS- Syy: Solukalvon kuljetusproteiini toimii huonosti => lihas- ym. solussa ei ole tarpeeksi karnitiinia => Pitkäketjuisten rasvahappojen kuljetus mitokondrioihin on tehotonta => Enegiapula ireet: Kramppeja, lihasheikkoutta, menehtyminen Hoito: Lisätään karnitiinia ravintoon, vältetään rasvapitoisia ruokia

4 b) Karnitiini-palmityylitransferaasi I tai II virheellinen Seuraukset: Pitkät rasvahapot eivät pääse mitokondrioihin => Energiapula ireet: Lihasheikkous pitkäaikaisen rasituksen yhteydessä Hoito: Vältetään paastoa, korvataan ravinnon pitkät rasvahapot lyhyemmillä c) Asyyli-KoA-dehydrogenaasivirheet MCAD (Medium Chain- Dehydrogenase deficiency) Pohjois-Euroopassa joka 40. on heterozygootti => noin 1/ on homozygootti ireet: pahoinvointi, voimakas väsymys, kooma Kuolleisuus pienillä lapsilla 25-0% ilman hoitoa (luultu aiemmin kätkytkuoleman aiheuttajaksi..) Diagnoosi: -8 hiilen dikarboksyylihappojen pitoisuus virtsassa huomattavan suuri ( -oksidaation seurausta) Hoito: Korvataan ravinnon rasva mahdollisimman paljon hiilihydraateilla, vältetään paastoa Rasvahappojen -oksidaatiota tapahtuu myös peroksisomeissa Peroksisomaalinen -oksidaatio Tarvitaan mm. hyvin pitkäketjuisten (C > 22-24) rasvahappojen lyhentämiseen ja osittaiseen hapettamiseen (=> C8) Ei siis johda rasvahapon täydelliseen hapettumiseen, vaan tarvittaessa hapetus tapahtuu loppuun mitokondriossa Tuottaa vähemmän energiaa kuin mitokondriaalinen hapetus Haarottuneiden rasvahappojen (esim. fytaanihapon) -oksidaatio tapahtuu peroksisomeissa Peroksisomaalinen -oksidaatio: a) Tuottaa H 2 2, jonka katalaasi hajottaa b) Tuottaa vähemmän energiaa c) Tuottaa lyhennettyjä rasvahappoja Peroksisomaalisen rasvahappometabolian taudit a) Refsumin tauti -Haaran vuoksi oksidaatio on aloitettava -hydroksylaatiolla Syy: Haaroittuneiden rasvahappojen (erit. fytaanihapon) peroksisomaalisen -hydroksylaation defekti Seuraus: Fytaanihappoa keräytyy plasmaan ja muihin kudoksiin ireet: Näön ja kuulon heikkeneminen, katkokävelyn tapaisia oireita, hermostollisia oireita (ilmenevät yleensä 20 ikävuoteen mennessä) Hoito: Vältetään ravintoa, jossa on fytaanihappoa tai sen esiastetta fytolia (maito, liha); plasmafereesi H 4

5 b) Adrenoleukodystrofia (ALD) Syy: Proteiini, joka kuljettaa pitkäketjuisia rasvahappoja peroksisomeihin, on virheellinen Seuraus: Pitkäketjuisia rasvahappoja keräytyy mm. aivoihin (lyhennys ei toimi), myös myeliinikatoa (myeliinin tärkeän rakenneosan plasmalogeenin synteesi estynyt) 5) Ketoaineet = vesiliukoista rasvaa Asetoasetaatti & Hydroksivoihappo (& asetoni) ireet: Vakavat neurologiset oireet, kuolema 1-10 vuoden iässä ilman hoitoa Hoito: Tietyt (esim. 22:n-) rasvahapot auttavat (näiden synteesi vaati peroksisomaalista ketjunlyhennystä), alkuvaiheessa ehkä Lorenzon öljy eli trioleiiniglyseroli, luuydinsiirros myös mahdollisimman aikaisessa vaiheessa c) Zellwegerin syndrooma Syy: Toimivia peroksisomeja ei muodostu Seuraukset: Kuten adrenoleukodystrofiassa Muodostuvat maksan mitokondriossa paaston aikana Glukoosin huvetessa mm. aivot ja lihakset alkavat käyttää ketoaineita Vähentää tarvetta pilkkoa proteiineja Paastossa: rasvahappojen tarjonta ylittää sitraatti-syklin kapasiteetin ja asetyyli-koa:sta valmistetaan ketoaineita. Rasvat palavat hiilihydraattien tulessa Hoitamaton diabetes (insuliini alhaalla, kudokset eivät kykene ottamaan glukoosia verestä) ketoosi ketoasidoosi Paasto, diabetes ) Rasvahappojen biosynteesi + n x malonyyli-koa Pelkistävä reaktiosarja NADPH pelkistäjänä Kuluttaa ATP:a Tapahtuu sytoplasmassa tuodaan mitokondrioista Tapahtuu (lähinnä) maksassa kun glykogeenivarastot ovat täyttyneet tuodaan mitokondriosta sitraatissa Aloitus Committed step = :n karboksylaatio malonyyli-koa:ksi Citrate transporter Malate- -ketoglutarate transporter Puryvate transporter Kierrossa palautetaan pyruvaatti (muodostuu NADPH:ta) tai malaatti mitokondrioon. 5

6 Yksi polypeptidi katalysoi kaikki vaiheet Rasvahapposyntaasi = Nanorobotti Nanorobotti Kondensoitavien siirto 1) Kondensaatio Malonyyli-KoA ) Veden lohkaisu,8,1 4) 2-sidoksen pelkistys 0,5,10 2) Karbonyylin pelkistys 4,9,14 1,,11 Pitenevä ketju Asyylinkantajaproteiini-domeeni Miksi vain yksi proteiini? The End) Palmitaatin lohkaisu ACP:sta 2,7,12 n x malonyyli n x C 2 The End 1:0 7) Triasyyliglyserolin synteesi Triasyyliglyserolisykli VLDL Verenkierto Lipoproteenilipaasi Rasvahapot Rasvakudos Triglyseridit Noin 75% rasvakudoksesta vapautuneista rasvahapoista esteröidään uudestaan rasvakudoksessa = Energian haaskausta? Ehei, vaan säätelymekanismi: Glyseroneogeneesi maksassa ja rasvakudoksessa säätelee rasvahappojen määrää veressä. 8. Rasvahappojen -oksidaation vs.synteesin säätely: Glukoosi & muut ravintoaineet A) Kylläinen 8. Rasvahappojen -oksidaation vs.synteesin säätely: Glukoosi & muut ravintoaineet B) Paasto ACC Insuliini aktivoi ACC Glukagoni inaktivoi FAS Malonyyli-KoA, paljon Karnitiini -oksidaatio FAS Malonyyli-KoA, vähän Karnitiini -oksidaatio Hormonisäätely: Insuliini inhiboi rasvan mobilisaatiota Rasvahappo- Hormonisäätely: Glukagoni ja adrenaliini stimuloivat rasvan mobilisaatiota Rasvahappo- Glyseroneogeneesi ACC, asyyli-koa-karboksylaasi FAS, rasvahapposyntaasi CPT I, karnitiini-asyylitransferaasi I Triasyyliglyserolivarastot Triasyyliglyserolivarastot Glyseroneogeneesi ACC, asyyli-koa-karboksylaasi FAS, rasvahapposyntaasi CPT I, karnitiini-palmityylitransferaasi I

7 Yhteenveto Rasva(hapot) on metabolisen energian tiivein varastomuoto -oksidaatio pilkkoo rasvahapot asetyyli-koa:ksi, joka voidaan edelleen hapettaa sitruunahappokierrossa ( ATP) Pitkien rasvahappojen kuljetus mitokondrioihin vaatii niiden muuttamisen karnitiinijohdannaisiksi Tyydyttymättömien rasvahappojen hapettaminen on monivaiheisempaa kuin tyydyttyneiden Hyvin pitkät sekä haaroittuneet rasvahapot hapetetaan lähinnä peroksisomeissa, mikä ei tuota yhtä paljon energiaa kuin mitokondriaalinen hapetus Rasvahappojen oksidaatiota säätelee lähinnä asetyyli-koakarboksylaasin tuottama malonyyli-koa, joka inhiboi karnitiinijohdannaisen muodostumista ja siten rasvahappojen kuljetusta mitokondrioon Elimistö (maksa) syntetisoi rasvahappoja ns. kylläisessä tilassa ja varastoi niitä (+ ravinnon rasvahappoja) triasyyliglyseroleina rasvakudokseen :n karboksylaatio malonyyli-koa:ksi on rasvahapposynteesin aloittava ns. committed step Rasvahapposynteesi tapahtuu sytoplasmassa Synteesin kaikki vaiheet suorittaa yksi multifunktionaalinen proteiini, lopputuotteena palmitaatti (1:0) Lisäentsyymejä tarvitaan palmitaatin pidentämiseen ja desaturaatioon (pääosin) solulimakalvostossa Eläinten täytyy saada n- ja n- monityydyttymättömiä rasvahappoja ravinnosta, koska eivät pysty lisäämään kaksoissidoksia ensimmäisen kaksoisidoksen (hiili 9:n) taakse Insuliini stimuloi rasvahappojen biosynteesiä ja varastointia, glukagoni ja adrenaliini puolestaan niiden mobilisaatiota 7