VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Paraplatin 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Karboplatiini 10 mg/ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Valmisteen kuvaus: Väritön tai heikosti keltainen neste. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pitkälle edennyt munasarjasyöpä. Pienisoluinen ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Pitkälle edennyt pään ja kaulan alueen syöpä. Pitkälle edennyt virtsarakon syöpä. Suositus: Syöpätauteihin perehtyneiden erikoislääkäreiden määräyksellä. 4.2 Annostus ja antotapa Käyttövalmiiksi tehtyä Paraplatin infuusionestettä saa antaa ainoastaan infuusiona laskimoon. Suositeltu annos aikuisille, jotka eivät aikaisemmin ole saaneet sytostaattihoitoa ja joilla on normaali munuaisten toiminta, on 400 mg/m 2 annettuna 15-60 minuutin aikana. Hoitojakson välinen tauko pitää olla vähintään 4 viikkoa. Annoksen pienentämistä (yleensä 20-25%) suositellaan hoidettaessa potilaita, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, heikko yleiskunto tai jotka ovat aikaisemmin saaneet myelosuppressiivista hoitoa. Annos voidaan laskea myös Calvertin kaavion mukaan, jossa otetaan huomioon potilaan glomerulaarinen filtraationopeus (GFR). Annos (mg) = (tavoite AUC) x (GFR+25) Tavoite AUC Kemoterapia Potilan tila 5-7 mg/ml x min monoterapia hoitamaton 4-6 mg/ml x min monoterapia aikaisemmin hoidettu 4-6 mg/ml x min kombinaatiohoito hoitamaton Verenkuva tulee tarkistaa viikoittain ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen ennen jokaista hoitojaksoa. Annosta pitää pienentää, mikäli leukosyytti- ja/tai trombosyyttiarvot eivät ole normalisoituneet. Annostus munuaisten vajaatoiminnassa: Potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 60 ml/min, 1
suositellaan Calvertin kaavion (ks. yllä) mukaista aloitusannosta. Tämänhetkiset tiedot eivät ole riittävät antamaan annostussuositusta potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 16 ml/min. Lapset: annostelusta lapsille ei ole riittävästi tietoa annossuosituksen antamista varten. Yhdistelmähoito: Paraplatinin ja muiden myelosuppressiivisten lääkkeiden optimaalinen yhteiskäyttö edellyttää annostusohjeiden sovittamista valittuun hoitoyhdistelmään. 4.3 Vasta-aiheet Vaikea munuaisten vajaatoiminta, myelosuppressio sekä yliherkkyys karboplatiinille, muille platinayhdisteille tai mannitolille. Valmistetta ei pidä käyttää potilailla, joilla on vuotavia tuumorikohtia. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Munuaisten toiminnalla on usein vaikutusta karboplatiinin aiheuttamaan myelosuppressioon. Potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta tai jotka saavat samanaikaisesti muuta mahdollisesti munuaistoksista lääkitystä, on suurempi vaara saada vakava ja pitkittynyt myelosuppressio. Näiden potilaiden munuaisten toimintaa on kontrolloitava ennen hoitoa ja hoidon aikana. Myelosuppressio on lisääntynyt potilailla, joita on hoidettu aikaisemmin, etenkin sisplatiinilla. Trombosytopeniaa, leukopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa esiintyy usein karboplatiinihoidon aikana ja siksi säännöllinen verenkuvan tutkiminen on tärkeää. Leukosyytit ja trombosyytit on aina määritettävä ennen hoitoa ja ennen jokaista uutta hoitojaksoa. Ensimmäisen hoitokuukauden aikana on verenkuvaa kontrolloitava viikoittain ja Paraplatin-annos määritetään alimpien veriarvojen perusteella. Keskimäärin arvot ovat alimmillaan 21. päivänä monoterapiaa saavilla potilailla ja 15. päivänä yhdistelmähoitoa saavilla potilailla. Munuaisten ja maksan toimintakokeet tulee tehdä säännöllisesti. Hoitojen välisen ajan tulee olla vähintään 4 viikkoa. Kun Paraplatinia annetaan yhdistelmähoitona muiden myelosuppressiivisten lääkkeiden kanssa, on annoksen ja hoitojen ajoituksen suhteen noudatettava suurta varovaisuutta. Verensiirtoja voidaan tarvita vakavan myelosuppression hoitamiseksi. Yleensä hoitoa ei pidä toistaa ennenkuin verisolujen määrät ovat palautuneet normaaliksi. Hoito keskeytetään, jos on havaittavissa epänormaalia myelosuppressiota tai epänormaalia munuaisten ja maksan toimintaa. Aminoglykosidien tai muiden munuaistoksisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Paraplatin saattaa aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua. Antiemeettinen hoito voi lieventää näitä oireita ennalta tai akuutisti annettuna. Perifeerista neuropatiaa esiintyy enemmän potilailla, jotka ovat yli 65-vuotiaita ja potilailla, joita on aikaisemmin hoidettu sisplatiinilla. Tutkimuksissa, joissa käytettiin karboplatiinin ja syklofosfamidin yhdistelmähoitoa, karboplatiinia saaneille iäkkäille potilaille kehittyi todennäköisemmin vakavaa trombosytopeniaa kuin nuoremmille potilaille. Tutkimuksissa, joissa hoidettiin erityyppisiä kasvaimia karboplatiinilla yksinään, vakavia haittavaikutuksia esiintyi samassa määrin nuorilla ja iäkkäillä potilailla. Vanhemmilla potilailla saattaa kuitenkin olla suurempi herkkyys karboplatiinin haittavaikutuksille. Koska iäkkäiden potilaiden munuaisten toiminta on usein heikentynyt, on se huomioitava annostusta määritettäessä. Näköhäiriöitä, mukaan lukien näön menetystä, on raportoitu harvoin munuaisten vajaatoimintapotilailla, jotka ovat saaneet suositeltua korkeampia annoksia. Hyvin korkeat annokset ovat aiheuttaneet munuaisten ja maksan toksisuutta. 2
Allergisia reaktioita voi esiintyä Paraplatin-hoidon aikana, kuten myös muita platinayhdisteitä käytettäessä. Anafylaktistyyppisiä reaktioita on esiintynyt. Allergisia reaktioita saattaa ilmaantua muutamassa minuutissa annostuksesta ja niiden hoidoksi annetaan sopivaa oireenmukaista hoitoa. Allergisten reaktioiden, mukaan lukien anafylaksian, vaara kasvaa, jos potilaat ovat saaneet aikaisemmin platinaa sisältävää hoitoa. Valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu lapsilla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Paraplatinin samanaikaista käyttöä munuaistoksisten lääkkeiden kanssa ei suositella. Vaikka Paraplatinilla on vähäinen munuaistoksinen potentiaali, aminoglykosidien samanaikainen käyttö on aiheuttanut renaalisen ja audiologisen toksisuuden lisääntymistä. 4.6 Raskaus ja imetys Paraplatinilla voi olla haitallisia vaikutuksia sikiöön, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille. Paraplatin on osoittautunut embryotoksiseksi ja teratogeeniseksi rotilla, jotka ovat saaneet valmistetta organogeneesin aikana. Kontrolloituja tutkimuksia raskauden aikaisesta käytöstä ei ole tehty. Jos tätä lääkevalmistetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, on potilaalle kerrottava mahdollisista sikiöön kohdistuvista vaaroista. Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tuloa. Systostaatteja ei pidä antaa raskauden, varsinkaan ensimmäisten kolmen kuukauden aikana, ennen kuin äidille mahdollisesti koituva hyöty on punnittu suhteessa sikiölle koituvaan vaaraan. Ei tiedetä, erittyykö karboplatiini äidinmaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon ja imetettävään lapseen kohdistuvien vakavien haittavaikutusten mahdollisuuden vuoksi, tulee harkita imettämisen tai lääkehoidon keskeyttämistä huomioiden äidin lääkehoidon tarve. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei oleellinen. 4.8 Haittavaikutukset Alla esitetyt haittavaikutustiedot perustuvat kliinisissä tutkimuksissa pelkkää karboplatiinia saaneilla potilailla kuvattuihin haittavaikutuksiin (n = 1893). Esiintyvyydet on luokiteltu seuraavasti: erittäin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1000, 1/100), harvinainen ( 1/10000, < 1/1000) erittäin harvinainen ( 1/10000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Infektiot Yleinen: infektiot (kuolemaan johtaneita <1%) Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Erittäin yleinen: trombosytopenia, neutropenia, leukopenia, anemia (26% potilaista sai verensiirron) Yleinen: verenvuoto (kuolemaan johtaneita <1%) Immuunijärjestelmän häiriöt Yleinen: hypersensitiivisyys (anafylaktistyyppiset reaktiot, bronkospasmi, hypotensio, urtikaria, ihottuma, punoitus ja/tai kutina) 3
Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Erittäin yleinen: alentunut natriumin määrä veressä, alentunut kaliumin määrä veressä, alentunut kalsiumin määrä veressä, alentunut magnesiumin määrä veressä Hermoston häiriöt Yleinen: perifeerinen neuropatia (pääasiassa parestesiat), neurologiset oireet, muut sensoriset häiriöt (esim. näköhäiriöt ja makuhäiriöt) Melko harvinainen: aivoverisuonivaurio (kuolemaan johtanut) Korva- ja sisäkorvahäiriöt Yleinen: ototoksisuus Sydänhäiriöt Yleinen: kardiovaskulaariset toimintahäiriöt Melko harvinainen: sydämen vajaatoiminta (kuolemaan johtanut) Verisuonistohäiriöt Melko harvinainen: veritulppa (kuolemaan johtanut) Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Yleinen: hengityselinten toiminnanhäiriöt Ruoansulatuskanavan häiriöt Erittäin yleinen: oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu Yleinen: ripuli, ummetus, limakalvo-ongelmat Maksa- ja sappihäiriöt Erittäin yleinen: alkalisen fosfataasin nousu, ASAT-arvon nousu Yleinen: kohonnut veren bilirubiini Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Yleinen: alopesia, iho-ongelmat Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Melko harvinainen: tuki- ja liikuntaelimistön toiminnanhäiriöt Munuais- ja virtsatiehäiriöt Erittäin yleinen: alentunut kreatiniinipuhdistuma, urean määrän nousu veressä Yleinen: kohonnut veren kreatiniini, virtsahapon määrän nousu veressä, urogenitaalialueen toiminnanhäiriöt Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt Yleinen: heikkous 4
Seuraavia haittavaikutuksia on esiintynyt markkinoilla olon aikana ja ne on kerätty yksittäisistä ilmoituksista, joten esiintymistiheyden arviointi ei ole mahdollista. Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt: kuumeinen neutropenia, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt: kuivuminen, anoreksia Verisuonistohäiriöt: hypertensio Ruoansulatuskanavan häiriöt: stomatiitti Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt: infuusioalueen nekroosi ekstravasaation yhteydessä, infuusioalueen reaktiot (punoitus, turvotus ja kipu), huonovointisuus Yhdistelmähoito Myelosuppressio voi pahentua yhdistettäessä karboplatiini muihin myelosuppressivisiin lääkkeisiin tai hoitoihin. Oksentelu on todennäköisempää kun karboplatiinia annetaan yhdessä muiden emetogeenisten lääkkeiden kanssa. Neurologisten haittavaikutusten, heikkouden ja alopesian esiintymistiheys lisääntyy potilailla, jotka saavat karboplatiinia yhdistettynä muihin lääkkeisiin. Maksaentsyymien vaikeaa nousua on havaittu potilailla, jotka saavat erittäin korkean karboplatiiniannoksen ja autologisen luuydinsiirron. Sekundaarista maligniteettia on raportoitu monilääkehoidossa; karboplatiinin osuus tällaisisten tilanteiden syntyyn on kuitenkin epäselvä. Myelosuppressio on tärkein Paraplatinin annosta rajoittava haittavaikutus. Jos Paraplatinia annetaan ainoana sytostaattina suositeltua korkeammilla annoksilla, ilmenee trombosytopeniaa (alle 50x10 9 /l) 25%:lla potilaista, yleensä 14-21 päivän kuluessa. Trombosyyttiarvo normalisoituu 35 päivän kuluessa hoidon lopettamisesta. Leukopeniaa (alle 2x10 9 /l) esiintyy 14%:lla potilaista. Maksimaalinen leukosyyttien lasku on todettavissa 14-28 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta. Leukosyyttien määrä normalisoituu yleensä n. 28 päivän kuluttua, mutta normalisoituminen voi kestää jopa 42 päivää. Myelotoksisuus on vakavampaa aikaisemmin hoidetuilla potilailla, erityisesti, jos potilaat ovat aikaisemmin saaneet sisplatiinihoitoa ja jos potilailla on heikentynyt munuaisten toiminta. Potilaat, joiden suorituskyky on heikko, ovat kokeneet enemmän leukopeniaa ja trombosytopeniaa. Nämä vaikutukset, vaikka ovatkin yleensä palautuvia, ovat aiheuttaneet infektioita 4 % ja verenvuotoa 5 % Paraplatinia saaneista potilaista. Nämä haittavaikutukset ovat aiheuttaneet kuoleman alle 1 % potilaista. Munuaistoksisuus ei ole yleensä Paraplatinin annosta rajoittava tekijä. Karboplatiinihoito ei vaadi hydraatiota ja voimakasta diureesia, kuten usein tarvitaan sisplatiinihoidon yhteydessä. Paraplatinhoidon aikana kreatiniinipuhdistuma laskee 27 %:lla potilaista, joiden kreatiniinpuhdistuma-arvo on lähtötilanteessa vähintään 60 ml/min. Karboplatiinin munuaistoksinen vaikutus voi olla suurempi potilailla, joilla jo ennen hoitoa munuaisten toiminta on heikentynyt. Ei tiedetä varmuudella, vähentääkö hydraatio ja voimakas diureesi munuaisten toiminnan edelleen heikkenemisen riskiä karboplatiinihoidon aikana. Mikäli munuaisten toiminta on karboplatiinihoidon aikana heikentynyt merkitsevästi, tulee annosta pienentää tai hoito keskeyttää. Subkliinistä kuulon heikkenemistä korkeilla taajuksilla (4000-8000 Hz) on raportoitu n. 15%:lla potilaista. Ainoastaan 1%:lla potilaista on havaittu korvien soimista. Aikaisemmin sisplatiinihoidon aikana ilmennyt kuulon heikkeneminen voi jatkua tai lisääntyä karboplatiinihoidon aikana. Perifeerisiä neuropatioita, joiden oireina on lähinnä parestesiat ja syvien jännerefleksien vaimeneminen, ilmenee n. 4%:lla potilaista. Sisplatiinin aiheuttamat tai muista syistä johtuvat parestesiat voivat pysyä ennallaan tai pahentua karboplatiinihoidon aikana. Yli 65-vuotiaat potilaat ja aikaisemmin sisplatiinilla hoidetut potilaat sekä myös pitkäaikaisesti Paraplatinia saavat potilaat 5
näyttävät olevan riskipotilaita. 4.9 Yliannostus Karboplatiinille ei ole tunnettua antidoottia. Yliannostuksen haittavaikutukset ovat todennäköisesti myelosuppressioon sekä maksan ja munuaisten toiminnan heikkenemiseen liittyviä. Suositeltua korkeampien Paraplatin-annoksien käyttöön on yhdistetty näön menetys. Ks myös 4.4, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sytostaatit, platinajohdokset, ATC-koodi: L01XA02 Paraplatin (karboplatiini) on antineoplastinen platinayhdiste, cis-diammine (1,1- cyclobutanedicarboxylic) platina. Sen molekyylikaava on C 6 H 12 N 2 O 4 Pt ja molekyylipaino on 371. Karboplatiini on vesiliukoinen alle 15 mg/ml vahvuisena. Biokemialliset ominaisuudet muistuttavat sisplatiinia. Karboplatiini sitoutuu DNA:han muodostaen ristikkäissidoksia DNA-ketjujen välillä estäen täten DNA-synteesiä Lapset: karboplatiinin tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu tässä potilasryhmässä. 5.2 Farmakokinetiikka Ihmisellä sekä kokonais- että sitoutumattoman platinan pitoisuudet plasmassa ovat lineaarisessa suhteessa karboplatiiniannokseen. Myös plasman kokonaisplatinan AUC:n ja annoksen välinen suhde on lineaarinen. Karboplatiinin antaminen neljänä peräkkäisenä päivänä ei aiheuta platinan kumuloitumista plasmaan. Karboplatiinin annon jälkeen vapaan, proteiiniin sitoutumattoman platinan puoliintumisaika plasmassa on 6 tuntia. Vapaan karboplatiinin puoliintumisaika on 1.5 tuntia ja plasman kokonaisplatinan n. 24 tuntia. Plasman platina on sitoutunut proteiiniin 87%:sti 24 tuntia annostelusta. Karboplatiini poistuu elimistöstä pääasiallisesti virtsan mukana. 70% platinasta erittyy 24 tunnin kuluessa, suurin osa 6 tunnin kuluessa. Vapaa, proteiiniin sitoutumaton platina erittyy lähinnä glomerulusfiltraation, mutta ei tubulaarisen erityksen avulla. Karboplatiinin puhdistuma vaihtelee 3-4 kertaisesti lapsilla. Kirjallisuudesta saadun tiedon perusteella munuaisten toiminta voi vaikuttaa puhdistuman vaihteluun, kuten myös aikuisilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Karboplatiinin karsinogeenistä potentiaalia ei ole tutkittu, mutta lääkeaineet, joilla on samanlainen vaikutusmekanismi ja mutageenisyys, on ilmoitettu olevan karsinogeenisiä. Karboplatiini on todettu mutageeniseksi sekä in vitro -ja in vivo-tutkimuksissa. Karboplatiini on embryotoksinen ja teratogeeninen rotilla, jotka saavat lääkettä organogeneesin aikana. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektionesteisiin käytettävä vesi 1 ml:aan asti. 6
6.2 Yhteensopimattomuudet Jos Paraplatin ja alumiini ovat yhteydessä toisiinsa, platina saattaa saostua ja/tai platinan teho vähetä. Paraplatinia käyttövalmiiksi saatettaessa ja annettaessa ei saa käyttää alumiinia sisältäviä välineitä. Paraplatinia ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika Infuusiokonsentraatti: 2 vuotta Käyttövalmis Paraplatin infuusioliuos: 12 tuntia 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 o C. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Säilytä käyttövalmis infuusioneste alle 25 o C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Infuusiokonsentraatti: 1x 5 ml, 1x15 ml, 1x45 ml, 1x60 ml. Lasinen injektiopullo, jossa on kumikorkki ja teflonpäällys. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Infuusionesteen valmistus: Laskettu määrä Paraplatin infuusiokonsentraattia 10 mg/ml laimennetaan steriilisti joko glukoosi-infuusionesteellä 50 mg/ml tai natriumkloridinesteellä 9 mg/ml. Alhaisin vahvuus, johon Paraplatin infuusiokonsentraatti voidaan laimentaa, on 0,5 mg karboplatiinia/ml. Tavallisesti laskettu annos karboplatiinia laimennetaan 500 ml:aan infuusionestettä. Antotekniikkaa ja käsittelyä koskevat ohjeet pakkausselosteessa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bristol-Myers Squibb Ab Box 15200 SE-167 15 Bromma Ruotsi Edustaja Suomessa Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Metsänneidonkuja 8 FIN-02130 ESPOO 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 11351 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17.1.1994/23.8.2007 7
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 09.08.2007 8