LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletti sisältää 200 mg ribaviriinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Vaaleanpunainen tai roosa tabletti (jossa merkintä 93 toisella puolella ja 7232 toisella puolella). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu kroonisen C-hepatiitin hoitoon ja sitä tulee käyttää vain yhdessä peginterferoni alfa-2b:n (aikuisille) tai interferoni alfa-2b:n (aikuisille, yli 3-vuotiaille lapsille ja nuorille) kanssa. Ribaviriinia ei tule käyttää yksinään. Ei ole tietoja turvallisuudesta tai tehosta käytettäessä ribaviriinia muiden interferonimuotojen kanssa (ts. muiden kuin alfa-2b:n) tai ribaviriinin käytöstä peginterferoni alfa-2b:n kanssa lapsilla ja nuorilla. On tarpeen tutustua myös peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n valmisteyhteenvetoon, jossa on näiden valmisteiden määräämiseen liittyvät tiedot. Aiemmin hoitamattomat potilaat Aikuiset potilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C-hepatiitti, johon ei liity maksan vajaatoiminnan oireita. Alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -arvon tulee olla koholla ja seerumin HCV- RNA:n positiivinen (ks. kohta 4.4). Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu myös yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C- hepatiitti, johon ei liity maksan vajaatoiminnan oireita, alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -arvon tulee olla koholla ja seerumin HCV-RNA:n positiivinen, mukaan lukien potilaat, joilla on kliinisesti stabiili samanaikainen HIV-infektio (ks. kohta 4.4). Lapset ja nuoret: Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu käytettäväksi, yhdessä interferoni alfa- 2b:n kanssa, yli 3-vuotiaille lapsille ja nuorille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C-hepatiitti, joka ei ole dekompensoitunut, ja joilla seerumin HCV-RNA on positiivinen. Päätös hoidosta tehdään tapauskohtaisesti huomioiden taudin pahenemista osoittavat merkit kuten maksan inflammaatio ja fibroosi sekä vastetta ennustavat tekijät, HCV:n genotyyppi ja virusmäärä. Hoidosta odotettavaa hyötyä tulee punnita kliinisissä tutkimuksissa lapsipotilailla saatuihin turvallisuustietoihin (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1). Potilaat, joilla aiempi hoito ei tehonnut Aikuiset potilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla on krooninen C-hepatiitti ja jotka ovat aiemmin hyötyneet (ALAT-arvo on normalisoitunut hoidon päättyessä) alfainterferoni-hoidosta, mutta joiden tauti on myöhemmin uusiutunut. Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu myös yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla on krooninen C-hepatiitti ja joilla aiempi hoito 3 alfainterferonin (pegyloidun tai pegyloimattoman) ja ribaviriinin yhdistelmällä tai pelkällä alfainterferonilla ei tehonnut (ks. kohta 5.1). 2

4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon. Annos Ribavirin Teva Pharma B.V. annos lasketaan potilaan painon mukaan (taulukko 1). Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit otetaan suun kautta päivittäin kahtena annoksena (aamuin ja illoin) ruoan kanssa. Aikuiset potilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja tulee käyttää yhdessä joko peginterferoni alfa-2b:n (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) tai interferoni alfa-2b:n (3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä [MIU] kolmesti viikossa) kanssa. Yhdistelmähoito valitaan yksilöllisesti. Hoito-ohjelman valinta perustuu arvioon yhdistelmähoidon odotettavissa olevasta tehosta ja turvallisuudesta yksittäisellä potilaalla (ks. kohta 5.1). Taulukko 1 Ribavirin Teva Pharma B.V. annos painon mukaan Potilaan paino (kg) Päivittäinen ribaviriinin annos 200 mg:n tablettien määrä < 65 800 mg 4 x 200 mg a 65 85 1 000 mg 5 x 200 mg b 86 105 1 200 mg 6 x 200 mg c > 105 1 400 mg 7 x 200 mg d a: 2 aamuisin, 2 iltaisin b: 2 aamuisin, 3 iltaisin c: 3 aamuisin, 3 iltaisin d: 3 aamuisin, 4 iltaisin Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit yhdessä pegyloidun interferoni alfa-2b:n kanssa: Hoidon kesto aiemmin hoitamattomat potilaat Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus: Potilaat, joilla on genotyypin 1 virus ja jotka eivät saa virologista hoitovastetta 12 viikon hoidon jälkeen, saavat erittäin epätodennäköisesti pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen (ks. myös kohta 5.1). Genotyyppi 1: Hoitoa jatketaan vielä yhdeksän kuukautta (ts. yhteensä 48 viikkoa) potilailla, joilla saadaan virologinen hoitovaste viikolla 12. Niillä potilailla, joilla on genotyypin 1 infektio ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml) ja joilla HCV-RNA oli muuttunut negatiiviseksi viikolla 4 ja jotka olivat edelleen HCV-RNA-negatiivisia viikolla 24, hoito voidaan joko lopettaa tähän 24 viikon jaksoon tai sitä voidaan jatkaa vielä toiset 24 viikkoa (ts. hoidon kesto yhteensä 48 viikkoa). Kahdenkymmenenneljän (24) viikon pituiseen hoitoon saattaa kuitenkin liittyä suurempi taudin uusiutumisen riski verrattuna 48 viikon pituiseen hoitoon (ks. kohta 5.1). Genotyypit 2 ja 3: On suositeltavaa hoitaa kaikkia potilaita 24 viikkoa, lukuun ottamatta samanaikaista HCV/HIV -infektiota sairastavia potilaita, joita tulisi hoitaa 48 viikkoa. Genotyyppi 4: Potilaiden, joilla on genotyypin 4 virus, hoitaminen on yleensä vaikeampaa ja rajalliset tutkimustiedot tästä ryhmästä (n=66) osoittavat, että heillä hoidon kesto olisi sama kuin genotyypin 1 potilailla. Samanaikainen HCV/HIV-infektio Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavia potilaita on suositeltavaa hoitaa 48 viikkoa riippumatta genotyypistä. Hoitovasteen ennustettavuus samanaikaisessa HCV/HIV-infektiossa Viikolla 12 saavutetun varhaisen virologisen hoitovasteen (määritettynä virusmäärän 2 logaritmin 4 alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena) on osoitettu ennustavan pitkäkestoista hoitovastetta. Ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla samanaikaista HCV/HIVinfektiota sairastavilla potilailla pitkäkestoisen hoitovasteen negatiivinen ennustava arvo oli 99 % 3

(67/68; tutkimus 1) (ks. kohta 5.1). Positiivinen ennustava arvo 50 % (52/104; tutkimus 1) todettiin samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Hoidon kesto uusintahoito Pitkäkestoisen virologisen vasteen ennustettavuus: Kaikkia potilaita genotyypistä riippumatta, joilla seerumin HCV-RNA on ollut alle havaitsemisrajan viikolla 12, tulee hoitaa 48 viikkoa. Uusintahoitoa saavilla potilailla, joilla ei saada virologista vastetta viikolla 12, pitkäkestoisen virologisen vasteen saaminen 48 viikon pituisen hoidon jälkeen on epätodennäköistä (ks. myös kohta 5.1) Potilailla, joilla on genotyypin 1 virus ja joilla hoito ei ole tehonnut, ei ole tutkittu pidempää kuin 48 viikon pituista uusintahoitoa pegyloidun interferoni alfa 2-b:n ja ribaviriinin yhdistelmällä. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa: Hoidon kesto: Kliinisistä tutkimuksista saatujen tulosten perusteella suositellaan, että potilaita hoidetaan vähintään kuusi kuukautta. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaita hoidettiin vuoden ajan, ei kyetty osoittamaan virologista vastetta kuuden kuukauden hoidon jälkeen (HCV-RNA alle havaitsemisrajan), ja todennäköisyys että heillä olisi saavutettu pitkäkestoista virologista vastetta (HCV-RNA alle havaitsemisrajan kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen) oli pieni. Genotyyppi 1: Hoitoa jatketaan toiset kuusi kuukautta (ts. yhteensä yksi vuosi) potilailla, joilla oli HCV-RNA negatiivinen kuuden kuukauden hoidon jälkeen. Muut kuin genotyyppi 1: Potilailla, joilla HCV-RNA on negatiivinen kuuden kuukauden hoidon jälkeen, päätös hoidon jatkamisesta yhteen vuoteen tulee perustua muihin ennustaviin tekijöihin (esim. ikä yli 40 vuotta, miessukupuoli, bridging-tyyppinen fibroosi). 3 vuotta täyttäneet lapset ja nuoret: Tällä potilasryhmällä kliinisissä tutkimuksissa käytetyt ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n annokset olivat 15 mg/kg/vrk ja 3 MIU/m 2 kolmesti viikossa (taulukko 2). Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit otetaan suun kautta päivittäin kahtena annoksena (aamuin ja illoin) ruoan kanssa. Taulukko 2 Ribavirin Teva Pharma B.V. annos lapsille painon mukaan Potilaan paino (kg) Päivittäinen ribaviriinin annos 200 mg:n tablettien lukumäärä 47-49 600 mg 3 x 200 mg tablettia a 50-65 800 mg 4 x 200 mg tablettia b > 65 Katso annos aikuisille (Taulukko 1) a: 1 aamuisin, 2 iltaisin b: 2 aamuisin, 2 iltaisin Hoidon kesto lapsilla ja nuorilla Genotyyppi 1: Suositeltu hoidon kesto on yksi vuosi. Potilailla, joilla ei todettu virologista vastetta 12 viikon hoidon jälkeen, ei todennäköisesti saavuteta pitkäkestoista virologista vastetta (negatiivinen ennustava arvo 96 %). Virologinen vaste määritetään havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 12 viikon hoidon jälkeen. Näillä potilailla hoito tulee keskeyttää. Genotyyppi 2 ja 3: Suositeltu hoidon kesto on 24 viikkoa. Virologinen vaste vuoden pituisen hoidon ja 6 kuukauden seurannan jälkeen oli 36 % genotyypissä 1 ja 81 % genotyypeissä 2/3/4. Annoksen muuttaminen kaikilla potilailla Jos potilaille ilmaantuu vakavia haittavaikutuksia tai laboratorioarvojen muutoksia käytettäessä ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa, valmisteiden annoksia tulee muuttaa tarpeen mukaan kunnes haittavaikutukset lievittyvät. Kliinisissä tutkimuksissa on laadittu ohjeet annoksen muuttamiselle (ks. Annoksen muuttaminen, taulukko 3). Koska hoitoohjelman noudattaminen saattaa olla tärkeää hoidon lopputuloksen kannalta, annos tulee pitää mahdollisimman lähellä suositeltua normaaliannosta. Ribaviriiniannoksen pienentämisen mahdollista negatiivista vaikutusta hoidon tehoon ei voida sulkea pois. Taulukko 3 Annoksen muuttaminen 4

Laboratorioarvot Pienennä vain ribaviriinin annos aikuisilla tasolle 600 mg/vrk*, lapsilla tasolle 7,5 mg/kg, jos: Pienennä vain peginterferoni alfa-2b:n (aikuisilla) tai interferoni alfa-2b:n (aikuisilla ja lapsilla) annos puoleen, jos: Keskeytä yhdistelmähoito, jos: Hemoglobiini < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Aikuiset: Hemoglobiini: Potilaat, joiden anamneesissa vakaa Hemoglobiiniarvon lasku 2 g/dl neljän viikon aikana missä tahansa hoidon vaiheessa (pysyvä annoksen pienennys) < 12 g/dl neljä viikkoa annoksen pienentämisen jälkeen sydänsairaus Lapset: ei oleellinen (ks. kohta 4.4) Valkosolut - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l Neutrofiilit - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l Trombosyytit - Aikuiset: < 50 x 109/l Lapset: < 80 x 109/l Bilirubiini suora - - Aikuiset: < 25 x 109/l Lapset: < 50 x 109/l 2,5 x viitealueen yläraja Bilirubiini epäsuora > 5 mg/dl - Aikuiset: > 4 mg/dl Lapset: > 5 mg/dl (yli 4 viikon ajan) Kreatiniini - - > 2,0 mg/dl Alaniiniaminotransferaasi/ aspartaattiaminotransferaasi (ALAT/ASAT) - - 2 x lähtöarvo ja > 10 x viitealueen yläraja Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg tabletit * Annettuna kahtena osa-annoksena, aamuisin ja iltaisin. Potilaan tulee ottaa yksi 200 mg:n tabletti aamulla ja kaksi 200 mg:n tablettia illalla. Erityiset potilasryhmät Munuaisten vajaatoiminta: Ribaviriinin farmakokinetiikka on muuttunut potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa jolloin ribaviriinin puhdistuma alenee (ks. kohta 5.2). Siksi on suositeltavaa, että kaikilla potilailla määritetään munuaisfunktio ennen ribaviriinihoidon aloittamista. Potilaille, joilla munuaispuhdistuma on alle 50 ml/minuutti, ei tule antaa ribaviriinia (ks. kohta 4.3). Heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsiviä potilaita on tarkkailtava huolellisesti anemian kehittymisen varalta. Ribaviriini ja peginterferoni alfa-2b/interferoni alfa-2b -hoito on keskeytettävä, jos seerumin kreatiniinipitoisuus nousee yli 2 mg/dl (taulukko 3). Maksan vajaatoiminta: Ribaviriinin ja maksan toiminnan välillä ei ole farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia (ks. kohta 5.2). Siten ei ole tarpeen mukauttaa ribaviriinin annosta potilailla, joilla on maksan vajaatoimintaa. Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat ja vanhemmat): Ribaviriinin farmakokinetiikka ei ole merkittävästi iästä riippuvainen. Kuten nuoremmillakin potilailla, munuaistoiminta tulee määrittää ennen Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoidon aloittamista (ks. kohta 5.2). Alle 18-vuotiaat potilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja voidaan käyttää yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa 3 vuotta täyttäneille lapsille ja nuorille. Lääkemuoto valitaan yksilöllisesti potilaan mukaan (ks. kohta 4.1). Ribaviriinin turvallisuutta ja tehoa yhdessä pegyloidun tai muiden interferonimuotojen (ts. muiden kuin alfa-2b) kanssa tässä ikäryhmässä ei ole arvioitu. 5

Potilaat, joilla on samanaikainen HIV ja HCV-infektio: Potilailla, jotka saavat NRTI-hoitoa yhdistettynä ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n tai peginterferoni alfa-2b:n kanssa, voi mitokondriotoksisuuden, maitohappoasidoosin ja maksan dekompensaation mahdollisuus olla lisääntynyt (ks. kohta 4.4). Tutustu myös retroviruslääkkeiden asiaankuuluvaan tuotetietoon. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. - Raskaana olevat naiset (ks. kohta 4.4, 4.6 ja 5.3). Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoitoa ei tule aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois testein juuri ennen hoidon aloittamista. - Imettävät naiset - Vakava sydänsairaus anamneesissa, mukaan lukien epävakaa tai kontrolloimaton sydänsairaus, viimeksi kuluneiden kuuden kuukauden aikana (ks. kohta 4.4). - Vaikeat, potilasta heikentävät tilat, kuten krooninen munuaisten vajaatoiminta, alle 50 ml/minuutissa oleva kreatiniinipuhdistuma ja/tai hemodialyysi. - Vakava maksan toimintahäiriö tai vajaatoimintaa aiheuttava maksakirroosi. - Hemoglobinopatiat (esim. talassemia, sirppisoluanemia). - Peginterferoni alfa-2b -hoitoa ei tule aloittaa samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastaville potilaille, joilla on kirroosi ja Child-Pugh -arvo 6. Lapset ja nuoret: - Aikaisempi tai nykyinen vakava psyykkinen tila, erityisesti vaikea depressio, itsetuhoajatus tai itsemurhayritys. Peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa 2b:n samanaikaisen käytön johdosta: - Autoimmuunihepatiitti tai aikaisempi autoimmuunisairaus. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Psyykkiset ja keskushermostovaikutukset: Vakavia keskushermostovaikutuksia, erityisesti depressiota, itsetuhoajatuksia ja itsemurhayrityksiä, on havaittu joillain potilailla Ribavirin Teva Pharma B.V. - tablettien ja peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon aikana, myös hoidon lopettamisen jälkeen pääasiassa kuuden kuukauden pituisen seurantajakson aikana. Lapsilla ja nuorilla Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoitoa yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa saavilla potilailla itsetuhoajatuksia tai itsemurhayrityksiä raportoitiin useammin kuin aikuisillakin potilailla (2,4 % vs. 1 %) hoidon aikana ja hoidon jälkeisen 6 kuukauden pituisen seurantajakson aikana. Kuten aikuisilla potilailla, lapsilla ja nuorilla ilmeni muitakin psyykkisiä haittavaikutuksia (esim. masennusta, mielialan horjuvuutta ja uneliaisuutta). Muitakin keskushermostohäiriöitä kuten aggressiivista käyttäytymistä (toisinaan muihin ihmisiin kohdistuvaa), sekavuutta ja psyykkisen tilan muutoksia, on havaittu alfainterferoneilla. Potilaita on tarkkailtava huolellisesti, jotta havaitaan psyykkisten häiriöiden merkit ja oireet. Mikäli ilmenee edellä mainittuja oireita, lääkärin tulee muistaa näiden eitoivottujen vaikutusten mahdollinen vakavuus ja sopivan terapeuttisen hoidon tarvetta tulee harkita. Jos psyykkiset oireet jatkuvat tai pahenevat, tai havaitaan itsetuhoajatuksia, on suositeltavaa keskeyttää Ribavirin Teva Pharma B.V. ja peginterferoni alfa-2b- tai interferoni alfa-2b-hoito, tarkkailla potilasta ja tarpeen mukaan hoitaa psyykkistä tilaa. Potilaat, joilla on aiempi tai nykyinen vaikea psyykkinen sairaus: Jos hoito Ribavirin Teva Pharma B.V. -tableteilla yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa katsotaan välttämättömäksi aikuiselle potilaalle, jolla on tai on ollut vakava psyykkinen sairaus, hoito tulee aloittaa vasta kun on varmistettu psyykkisen sairauden asianmukainen diagnoosi ja yksilöity hoito. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja interferoni alfa-2b:n käyttö on kontraindisoitu lapsille ja nuorille potilaille, joilla on nykyinen tai aiempi vakava psyykkinen tila (ks. kohta 4.3). 6

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei ribaviriinimonoterapia ole tehokasta, eikä ribaviriinia tule käyttää yksinään. Tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa on tutkittu ainoastaan ribaviriinilla ja peginterferoni alfa-2b- tai interferoni alfa-2b-injektionesteellä. Kroonista C-hepatiittia selvittävissä tutkimuksissa kaikille potilaille tehtiin maksabiopsia ennen tutkimukseen ottamista, mutta tietyissä tapauksissa (ts. genotyypin 2 ja 3 potilailla) hoito on mahdollista aloittaa ilman histologista varmennusta. On syytä selvittää vallitsevat hoitosuositukset maksabiopsian tarpeesta ennen hoidon aloitusta. Teratogeeninen riski: Naispotilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ei tule antaa raskaana oleville naisille (ks. kohta 4.3). Naispotilaiden tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Miespotilaat ja heidän naispartnerinsa: Ribaviriinia saavien miespotilaiden partnereiden tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Hemolyysi: Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaille annettiin ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n (aikuiset) tai interferoni alfa-2b:n (aikuiset, lapset ja nuoret) kanssa, havaittiin enintään 14 prosentilla aikuisista potilaista ja 7 prosentilla lapsista ja nuorista potilaista hemoglobiiniarvojen laskevan alle 10 g:aan/dl. Vaikka ribaviriinilla ei ole suoria kardiovaskulaarisia vaikutuksia, ribaviriinioitoon liittyvä anemia saattaa heikentää sydämen toimintaa ja/tai voimistaa sepelvaltimotaudin oireita. Ribaviriinia on tämän vuoksi annettava varoen potilaille, joilla on aiemmin todettu sydänsairaus (ks. kohta 4.3). Sydämen tila on arvioitava ennen hoidon aloittamista, ja sitä on seurattava kliinisesti hoidon aikana. Mikäli sydämen tila heikkenee, hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.2). Kardiovaskulaariset vaikutukset: Aikuisia potilaita, joilla on ollut sydämen vajaatoimintaa, sydäninfarkti ja/tai rytmihäiriöitä ennen hoitoa tai sen aikana, on syytä seurata huolellisesti. Potilailta, joilla on aiempi sydänvika, tulisi ottaa EKG ennen hoitoa ja hoidon aikana. Sydämen rytmihäiriöt (ensisijaisesti supraventrikulaariset) vastaavat yleensä tavanomaiseen hoitoon, mutta joissakin tapauksissa hoidon keskeyttäminen saattaa olla välttämätöntä. Ei ole käytettävissä tietoja lapsista ja nuorista, joilla on todettu sydänsairaus. Akuutti yliherkkyys: Jos potilaalle kehittyy akuutti yliherkkyysreaktio (esim. urtikaria, angioedeema, keuhkoputkien supistuma, anafylaksi), Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien anto on keskeytettävä välittömästi ja asianmukainen lääketieteellinen hoito aloitettava. Hoitoa ei ole tarpeen keskeyttää ohimenevän ihottuman vuoksi. Silmiin liittyvät muutokset: Ribaviriinia käytetään yhdistelmähoitona alfainterferonien kanssa. Retinopatiaa mukaan lukien verkkokalvon verenvuotoja, pumpuliläiskiä, näköhermon nystyn turvotusta, optista neuropatiaa ja verkkokalvovaltimon tai -laskimon tukkeumia, jotka saattavat johtaa näön menetykseen, on harvinaisina raportoitu yhdistelmähoidossa alfainterferonien kanssa. Kaikkien potilaiden silmät on syytä tutkia ennen hoidon aloitusta. Jos potilas valittaa näkökyvyn heikkenemisestä tai menetyksestä, on hänen silmänsä tutkittava pikaisesti ja perin pohjin. On suositeltavaa ajoittain tutkia erityisesti niiden yhdistelmähoitoa alfainterferonien kanssa saavien potilaiden silmät, joilla on aiemmin ollut oftalmologisia sairauksia (esim. diabeettinen tai hypertensiivinen retinopatia). Yhdistelmähoito alfainterferonien kanssa on lopetettava potilailla, joille ilmaantuu uusi tai paheneva oftalmologinen sairaus. Maksan toiminta: Potilaita, joille kehittyy hoidon aikana merkittävää maksan toiminnan poikkeavuutta, on seurattava tarkoin. Hoito on keskeytettävä potilailla, joilla ilmenee maksan vajaatoimintaan viittaavaa veren hyytymisaikojen pidentymistä. Lasten ja nuorten potilaiden valvontaa vaativat lisäksi seuraavat tilat Pituuskasvu ja kehitys: Yhden vuoden pituisena hoitoaikana havaittiin pituuskasvun hidastuvan (keskimääräinen prosentuaalinen hidastuminen 9 %) sekä painon lisääntymisen vähenevän 7

(keskimääräinen prosentuaalinen väheneminen 13 %). 6 kuukauden pituisen seurantavaiheen aikana näissä kehityssuunnissa havaittiin käännös päinvastaiseen. Pitkäaikaisseurannasta saatujen alustavien tulosten mukaan 12 lapsella 84:stä (14 %) pituuskasvu hidastui kuitenkin yli 15 prosenttia ja näistä 5 lapsella (6 %) se hidastui yli 30 % huolimatta siitä, että he olivat olleet ilman hoitoa yli vuoden ajan. Prekliiniset toksisuustulokset nuorilla eläimillä ovat lisäksi osoittaneet pienen, annokseen liittyvän vähenemisen yleisessä kasvukehityksessä vastasyntyneillä rotilla, jotka saivat ribaviriinia (ks. kohta 5.3). Siksi ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhteiskäytön riski/hyöty -suhde tulee arvioida pienillä lapsilla ennen hoidon aloitusta. Lääkäreitä kehotetaan tarkkailemaan ribaviriinia yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa saavien lasten kasvua. Pitkäaikaisvaikutuksista kasvuun ja kehitykseen sekä seksuaaliseen kypsymiseen ei ole tietoa. Kilpirauhasen seuranta: Noin 12 prosentilla ribaviriinia ja interferoni alfa-2b:tä saaneista lapsista TSH-arvo kohosi. Toisella 4 %:n joukolla havaittiin ohimenevä aleneminen alle viitearvon. Ennen interferoni alfa-2b -hoidon aloitusta TSH-arvot tulee määrittää. Jos tällöin havaitaan kilpirauhasen toiminnassa jotain poikkeavaa, se tulee hoitaa asianmukaisin menetelmin. Interferoni alfa-2b -hoito voidaan aloittaa, jos TSH-arvot voidaan lääkityksellä pitää viitearvojen rajoissa. Ribaviriinin ja interferoni alfa 2b -hoidon aikana on havaittu kilpirauhasen toimintahäiriöitä. Jos havaitaan kilpirauhasen toiminnassa poikkeavuutta, potilaan kilpirauhasen tila arvioidaan ja se hoidetaan kliinisesti tarkoituksenmukaisella tavalla. Lapsia ja nuoria potilaita tulee seurata kolmen kuukauden välein kilpirauhasen toimintahäiriön havaitsemiseksi (esim. TSH). Samanaikainen HCV/HIV-infektio: Mitokondriotoksisuus ja maitohappoasidoosi: Varovaisuutta tulee noudattaa HIV-positiivisilla HCVtartunnan saaneilla potilailla, joita hoidetaan nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjällä (NRTI) (erityisesti ddi ja d4t) yhdistettynä interferoni alfa-2b/ribaviriini -hoitoon. HIV-positiivisilla henkilöillä, jotka saavat NRTI-hoitoa samanaikaisesti ribaviriinin kanssa, lääkärin tulee huolellisesti tarkkailla mitokondriotoksisuuden ja maitohappoasidoosin merkkejä. Erityisesti: - Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella johtuen mitokondriotoksisuuden riskistä (ks. kohta 4.5). - Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja stavudiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää, jotta vähennetään päällekkäisen mitokondriotoksisuuden riskiä. Maksan dekompensaatio samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, joilla on edennyt kirroosi: Potilailla, joilla on samanaikainen infektio ja edennyt kirroosi ja jotka saavat HAART-hoitoa, saattaa hepatiitin dekompensaation ja kuoleman mahdollisuus lisääntyä. Tässä potilasryhmässä pelkän alfainterferonin tai alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmän lisääminen hoitoon saattaa suurentaa riskiä. Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla muita lähtötilanteessa huomioitavia tekijöitä, jotka saattavat olla yhteydessä lisääntyneeseen maksan dekompensaation vaaraan, ovat didanosiinihoito sekä kohonnut seerumin bilirubiinipitoisuusarvo. Samanaikaista infektiota sairastavia potilaita, jotka saavat sekä antiretroviraalista hoitoa että hepatiittihoitoa, tulee tarkkailla huolellisesti määrittäen heidän Child-Pugh-arvonsa hoidon aikana. Jos potilaan tila etenee maksan dekompensaatioon, tulee hepatiittihoito lopettaa välittömästi ja antiretroviraalinen hoito arvioida uudelleen. Hematologiset poikkeamat samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla: Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka saavat peginterferoni alfa- 2b/ribaviriini- ja HAART-hoitoa, saattaa hematologisten poikkeamien (kuten neutropenian, trombosytopenian ja anemian) riski lisääntyä verrattuna potilaisiin, joilla on pelkästään HCV-infektio. Vaikka suurin osa hematologisista poikkeamista saadaan hallintaan annosta pienentämällä, hematologisten parametrien tarkka seuranta on tarpeen näillä potilailla (ks. kohta 4.2 sekä alla kappale Laboratoriokokeet ja kohta 4.8). Potilailla, jotka saavat ribaviriinia ja tsidovudiinia, anemian riski on lisääntynyt. Ribaviriinin ja tsidovudiinin samanaikaista käyttöä ei sen vuoksi suositella (ks. kohta 4.5). Potilaat, joilla alhaiset CD4-määrät: Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavista potilaista, joilla CD4-määrä on alle 200 solua/μl, on 8

vain rajoitetusti tehoon ja turvallisuuteen liittyvää tietoa (N = 25). Varovaisuutta tulee siten noudattaa, kun hoidetaan potilaita, joilla on alhaiset CD4-määrät. Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien antiretroviruslääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista ribaviriinin ja peginterferoni alfa-2b:n kanssa. Hampaisiin ja hampaiden vieruskudokseen liittyvät häiriötilat: Hampaisiin ja hampaiden vieruskudokseen liittyviä häiriötiloja, jotka saattavat johtaa hampaiden lähtemiseen, on raportoitu ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa-2b:tä yhdistelmähoitona saavilla potilailla. Lisäksi suun kuivuminen saattaa vahingoittaa hampaita ja suun limakalvoja käytettäessä ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa-2b:tä yhdistelmähoitona pitkäaikaisesti. Potilaiden tulee harjata hampaansa huolellisesti kaksi kertaa päivässä ja käydä säännöllisesti tarkastuttamassa hampaansa. Jotkut potilaat saattavat myös oksennella. Jos oksentelua esiintyy, potilasta tulee neuvoa huuhtomaan suunsa huolellisesti oksennuskohtauksen jälkeen Laboratoriokokeet: Tavanomaiset verikokeet ja veren kemialliset testit (täydellinen verenkuva [TVK] ja erittelylaskenta, trombosyytit, elektrolyytit, seerumin kreatiniini, maksan toimintakokeet, virtsahappo) tulee tehdä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Hyväksyttävät lähtöarvot, joita voidaan käyttää ohjearvoina ennen ribaviriinihoidon aloittamista, ovat: Hemoglobiini Aikuiset: 12 g/dl (naiset), 13 g/dl (miehet) Lapset: 11 g/dl (tytöt), 12 g/dl (pojat) Trombosyytit 100000/mm 3 Neutrofiiliarvo 1500/mm 3 Laboratoriomääritykset on tehtävä hoitoviikoilla 2 ja 4, ja tämän jälkeen ajoittain silloin, kun se on kliinisesti tarpeen. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: Naispotilaille on tehtävä rutiinimainen raskaustesti kuukausittain hoidon kestäessä ja neljän kuukauden ajan sen päättymisen jälkeen. Miespotilaiden naispartnereille tulee tehdä rutiinimainen raskaustesti kuukausittain hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.6). Virtsahappo saattaa lisääntyä ribaviriinihoidon aikana hemolyysistä johtuen. Siksi kihdin mahdollista kehittymistä tulee seurata huolellisesti siihen taipuvaisilla potilailla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset In vitro -tutkimuksissa, joissa käytettiin sekä ihmisen että rotan maksan mikrosomipreparaatteja, ei havaittu merkkejä ribaviriinin sytokromi P450 entsyymivälitteisestä metaboliasta. Ribaviriini ei inhiboi sytokromi P450 entsyymejä. Toksisuustutkimuksissa ei ollut merkkejä, että ribaviriini indusoisi maksaentsyymejä. Siten P450 entsyymi-välitteisten interaktioiden mahdollisuus on vähäinen. Ribaviriinin ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu peginterferoni alfa- 2b:tä, interferoni alfa-2b:tä ja antasideja lukuun ottamatta. Interferoni alfa-2b: Ribaviriinin ja peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n välillä ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia toistuvan annon farmakokineettisessä tutkimuksessa. Antasidit: 600 mg ribaviriinin biologinen hyötyosuus pieneni, kun se otettiin samanaikaisesti magnesiumia, 10 alumiinia tai simetikonia sisältävän antasidin kanssa; AUCtf pieneni 14 %. On mahdollista, että hyötyosuuden pieneneminen tässä tutkimuksessa johtui ribaviriinin kulkeutumisen viivästymisestä tai ph:n muutoksesta. Tämän yhteisvaikutuksen ei katsota olevan kliinisesti merkittävä. 9

Nukleosidianalogit: Nukleosidianalogien käyttö, yksin tai yhdessä muiden nukleosidien kanssa, on aiheuttanut maitohappoasidoosia. Farmakologisesti ribaviriini lisää puriininukleosidien fosforyloituja metaboliitteja in vitro. Tämä aktiviteetti saattaa lisätä puriininukleosidianalogien (esim. didanosiini tai abakaviiri) aiheuttaman maitohappoasidoosin vaaraa. Ribaviriinin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Mitokondriotoksisuutta, erityisesti maitohappoasidoosia ja haimatulehdusta (myös kuolemaan johtanutta) on raportoitu (ks. kohta 4.4). Ribaviriinista johtuvaa anemian pahenemista on raportoitu, kun tsidovudiinia on käytetty osana HIVlääkitystä, vaikkakin sen tarkka mekanismi vaatii vielä selvittämistä. Ribaviriinin samanaikainen käyttö tsidovudiinin kanssa ei ole suositeltavaa lisääntyneen anemian riskin vuoksi (ks. kohta 4.4). Tsidovudiinin korvaamista antiretrovirushoidossa tulee harkita, mikäli anemiaa on jo havaittu. Tämä on erityisen tärkeää potilailla, joilla on aiemmin havaittu tsidovudiinin aiheuttamaa anemiaa. Ribaviriinin pitkän puoliintumisajan vuoksi yhteisvaikutuksia saattaa ilmetä jopa kaksi kuukautta (viisi ribaviriinin puoliintumisaikaa) ribaviriinihoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 5.2). Ei ole merkkejä siitä, että ribaviriinilla olisi yhteisvaikutus ei-nukleosidi käänteiskopioijan estäjien tai proteaasi-inhibiittorien kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Ribavirin Teva Pharma B.V. on kontraindisoitu raskauden aikana. Prekliiniset tiedot: - Hedelmällisyys: Eläinkokeissa ribaviriinilla oli vaikutuksia spermatogeneesiin, jotka olivat korjautuvia (ks. kohta 5.3). - Teratogeenisuus: Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittäviä epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttavia ominaisuuksia kaikissa eläinlajeissa, joissa ribaviriinia on tutkittu asianmukaisesti. Näissä tutkimuksissa käytetyt annokset, joiden yhteydessä kyseisiä haittavaikutuksia on esiintynyt, ovat olleet jopa vain yksi kahdeskymmenes osa ihmisen suositusannoksista (ks. kohta 5.3). - Genotoksisuus: Ribaviriini aiheuttaa genotoksisuutta (ks. kohta 5.3). Naispotilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ei tule antaa raskaana oleville naisille (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.3). Naispotilaiden tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä. Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoitoa ei tule aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois testein juuri ennen hoidon aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten sekä heidän partneriensa on molempien käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää lääkityksen aikana ja neljän kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Tänä aikana raskaustesti on toistettava rutiinimaisesti kuukausittain (ks. kohta 4.4). Mikäli raskaus alkaa ribaviriinihoidon aikana tai neljän kuukauden kuluessa sen päättymisestä, potilaalle on kerrottava, että ribaviriinilla on merkittävä sikiön epämuodostumia aiheuttava vaikutus. Miespotilaat ja heidän naispartnerinsa: Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava, jotta vältettäisiin Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoitoa saavien miespotilaiden partnerien raskaus (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.3). Ribaviriini kertyy soluihin ja poistuu elimistöstä erittäin hitaasti. Ei tiedetä, siirtyykö siittiösolujen sisältämän ribaviriinin mahdollinen teratogeeninen tai genotoksinen vaikutus ihmisen alkioon/sikiöön. Vaikka tiedot noin 300:sta retrospektiivisesti seuratusta raskaudesta, jossa isä on altistunut ribaviriinille, eivät osoita lisääntynyttä epämuodostumien vaaraa verrattuna normaaliväestöön eivätkä myöskään minkään tietyn epämuodostumatyypin riskin lisääntymistä, miespotilaita ja heidän hedelmällisessä iässä olevia naispartnereitaan on molempia neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ribaviriinihoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Miespotilaita, joiden partneri on raskaana, tulee neuvoa käyttämään kondomia, jotta minimoitaisiin ribaviriinin kulkeutuminen partneriin. Imetys: Ei tiedetä, erittyykö ribaviriini äidinmaitoon. Koska imevälle lapselle saattaa aiheutua haittavaikutuksia, imetys tulee lopettaa ennen hoidon aloittamista. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 10

Ribavirin Teva Pharma B.V. -tableteilla ei ole vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn tai vaikutus on merkityksetön. Käytettäessä samanaikaisesti peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa- 2b:tä saattaa tällainen vaikutus kuitenkin esiintyä. Siten potilaita, joilla ilmenee väsymystä, uneliaisuutta tai sekavuutta hoidon aikana, tulee varoittaa autolla ajosta ja koneiden käytöstä. 4.8 Haittavaikutukset Aikuiset potilaat: Ribaviriinin turvallisuuden arviointi perustuu kolmesta kliinisestä tutkimuksesta saatuihin tuloksiin. Tutkimukset tehtiin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet interferoni-hoitoa (interferoni-naiivit potilaat). Tutkimuksista kaksi tehtiin ribaviriinilla yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa ja yksi ribaviriinilla yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa. Potilailla, joita hoidetaan interferoni alfa-2b:llä ja ribaviriinilla aiempaan interferoni-hoitoon liittyvän relapsin jälkeen tai joita hoidetaan lyhyemmän aikaa, turvallisuusprofiili on todennäköisesti alla esitettyä parempi. Taulukossa 4 luetellut haittavaikutukset perustuvat kokemuksiin kliinisistä tutkimuksista aikuisilla aiemmin hoitamattomilla potilailla, joita hoidettiin vuoden ajan, sekä markkinoillaolon aikaisiin kokemuksiin. Tietty määrä haittavaikutuksia, joita yleensä pidetään interferonihoidon aiheuttamina, mutta joita on raportoitu C-hepatiittihoidon yhteydessä (yhdessä ribaviriinin kanssa) on myös lueteltu taulukossa 4. Katso myös peginterferoni alfa-2b:n ja interferoni alfa-2b:n valmisteyhteenvedoista haittavaikutukset, jotka voivat johtua hoidosta pelkällä interferonilla. Elinjärjestelmissä haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan käyttäen seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 4 Haittavaikutukset, joita on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoillaoloaikana ribaviriinillä yhdessä pegyloidun interferoni alfa-2b tai interferoni alfa-2b injektionesteen kanssa Elinjärjestelmä Haittavaikutukset Infektiot Virusinfektio, nielutulehdus Sieni-infektio, välikorvatulehdus, herpes simplex, virtsatietulehdus Harvinainen: Keuhkokuume* Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Neoplasma (määrittelemätön) Veri ja imukudos Anemia, neutropenia Trombosytopenia, lymfadenopatia, lymfopenia Hyvin harvinainen: Aplastinen anemia* Tuntematon: Puhdas punasoluaplasia, idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, tromboottinen trombosytopeeninen purppura Immuunijärjestelmä Hyvin harvinainen: Sarkoidoosi* Tuntematon: Vogt-Koyanagi-Haradan oireyhtymä, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma (uusi tai paheneva), vaskuliitti, akuutti yliherkkyysreaktio mukaan lukien urtikaria, angioedeema, bronkokonstriktio, anafylaksi Umpieritys Kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta Harvinainen: Diabetes 11

Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin harvinainen: Psyykkiset häiriöt Melko harvinainen: Harvinainen: Hyvin harvinainen: Tuntematon: Hermosto Harvinainen: Hyvin harvinainen: Tuntematon: Silmät Harvinainen: Kuulo ja tasapainoelin Sydän Harvinainen: Hyvin harvinainen: Verisuonisto Hyvin harvinainen: Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Hyvin harvinainen: Ruoansulatuselimistö Ruokahaluttomuus Hyperglykemia, hyperurikemia, hypokalsemia, dehydraatio, ruokahalun lisääntyminen, jano Hypertriglyseridemia* Masennus, unettomuus, ahdistuneisuus, mielialan horjuvuus Itsetuhoajatukset, psykoosi, aggressiivinen käytös, sekavuus, agitaatio, hermostuneisuus, unihäiriöt, epänormaalit unet, epänormaali itku, apatia, libidon aleneminen Itsemurhayritykset Hallusinaatio Itsemurha* Mielentilan muutos Päänsärky, heitehuimaus, suun kuivuminen, keskittymiskyvyn heikentyminen Ataksia, vapina, parestesia, dysfonia, makuaistin menetys, hypoestesia, hyperestesia, uneliaisuus, migreeni, hypertonia, makuhäiriö Kouristuskohtaus*, perifeerinen neuropatia* Serebrovaskulaarinen verenvuoto*, serebrovaskulaarinen iskemia*, enkefalopatia*, polyneuropatia* Kasvohalvaus, neuropatiat (mukaan lukien mononeuropatiat) Näön sumentuminen, sidekalvotulehdus, kipu silmässä, epänormaali näkökyky, kyynelrauhasen häiriö Verkkokalvon verenvuodot*, retinopatiat (mukaan lukien makulaarinen edeema)*, verkkokalvovaltimon tai -laskimon tukkeuma*, optinen neuriitti*, papilloedeema*, näöntarkkuuden heikkeneminen tai näkökentän muutokset*, pumpuliläiskät* Huimaus, kuulon heikkeneminen/menetys, tinnitus, kipu korvassa Sydämentykytys, takykardia Kardiomyopatia*, rytmihäiriö* Sydäninfarkti*, sydäniskemia* Hypotensio, hypertensio, pyörtyminen, punoitus Perifeerinen iskemia* Hengenahdistus, yskä Sinuiitti, bronkiitti, nenäverenvuoto, riniitti, hengitykseen liiittyvä häiriö, nenän tukkoisuus, rinorrea, kuiva yskä Keuhkoinfiltraatit*, pneumoniitti*, interstitiaali pneumoniitti* Ripuli, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu Haavainen suutulehdus, suutulehdus, koliitti, kipu oikealla 12

Harvinainen: Hyvin harvinainen: Tuntematon: Maksa ja sappi Hyvin harvinainen: Iho ja ihonalainen kudos Hyvin harvinainen: Luusto, lihakset ja sidekudos Harvinainen: Munuaiset ja virtsatiet Harvinainen: Hyvin harvinainen: kyljessä, dyspepsia, gastroesofageaalinen refluksi*, kielitulehdus, verenvuoto ikenistä, ientulehdus, löysät ulosteet, ummetus, ilmavaivat Haimatulehdus* Iskeeminen koliitti*, haavainen koliitti* Hampaan vieruskudoksen häiriö, hampaan häiriö Hepatomegalia, ikterus, hyperbilirubinemia* Hepatotoksisuus (myös hengenvaarallinen)* Alopesia, kutina, ihon kuivuminen, ihottuma Psoriaasi, psoriaasin paheneminen, ekseema, valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen ihottuma, punoittava ihottuma, ihotulehdus, akne, furunkuloosi*, eryteema, ihon häiriö, mustelmat, lisääntynyt hikoilu, epänormaali karvan rakenne, kynnen häiriö* Stevens-Johnsonin oireyhtymä*, toksinen epidermaalinen nekrolyysi*, erythema multiforme* Nivelkipu, lihaskipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu Niveltulehdus Rabdomyolyysi*, myosiitti* Lisääntynyt virtsaamistarve, polyuria Munuaisten toimintahäiriö*, munuaisten vajaatoiminta* Nefroottinen oireyhtymä* Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Naiset: amenorrea, menorragia, kuukautishäiriöt, dysmenorrea, kipu rinnoissa, munasarjaan liittyvä häiriö, emättimen liittyvä häiriö. Miehet: impotenssi, eturauhastulehdus Seksuaalinen toimintahäiriö (määrittelemätön)* Pistokohdan tulehdus, pistokohdan reaktio, väsymys, vilunväreet, kuume, flunssan kaltaiset oireet, astenia, ärtyisyys Rintakipu, perifeerinen turvotus, huonovointisuus, kipu pistokohdassa, kasvojen turvotus* Pistokohdan nekroosi Hyvin harvinainen: Tutkimukset Painon aleneminen Sydämen sivuääni, epänormaali virtsa * Koska ribaviriinia määrätään aina yhdessä alfainterferoni-valmisteen kanssa, ja yllä luetellut haittavaikutukset sekä kokemukset markkinoillaoloajalta eivät mahdollista esiintymistiheyksien tarkkaa määrittämistä, yllä esitetyt esiintymistiheydet ovat kliinisistä tutkimuksista, joissa käytettiin ribaviriinia yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa (pegyloitu tai pegyloimaton). Hemoglobiiniarvon yli 4 g/dl:n aleneminen havaittiin 30 prosentilla potilaista, jotka saivat ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä, ja 37 prosentilla potilaista, jotka saivat ribaviriinia ja interferoni alfa-2b:tä. Hemoglobiiniarvot putosivat alle 10 g/dl:n tasolle jopa 14 %:lla aikuisista potilaista ja 7 prosentilla lapsista ja nuorista, jotka saivat ribaviriinia yhdessä joko peginterferoni alfa-2b:n (vain aikuiset) tai interferoni alfa-2b:n kanssa. 13

Useimmat anemia-, neutropenia- ja trombosytopeniatapaukset olivat lieviä (WHO:n luokat 1 tai 2). Potilailla, jotka saivat Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa, havaittiin joitakin vakavampia neutropeniatapauksia (WHO:n luokka 3: 39/186 [21 %] ja WHO:n luokka 4: 13/186 [7 %]); myös WHO:n luokkaa 3 olevaa leukopeniaa raportoitiin 7 prosentilla tässä tutkimusryhmässä. Kliinisissä tutkimuksissa on joillain potilailla havaittu Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n yhteiskäytössä virtsahapon ja epäsuoran bilirubiinin arvojen kohonneen hemolyysin yhteydessä. Arvot kuitenkin palautuivat normaalille tasolle neljän viikon kuluessa hoidon lopettamisesta. Erittäin harvalla näistä potilaista, joilla virtsahappotasot olivat kohonneet ja jotka saivat yhdistelmähoitoa, kehittyi kliininen kihti eikä se vaatinut hoitoannoksen muuttamista tai kliinisen tutkimuksen keskeyttämistä. Samanaikainen HCV/HIV-infektio: Potilailla, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio ja jotka saavat ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa, muita tutkimuksissa esiintymistiheydellä > 5 % raportoituja haittavaikutuksia (joita ei raportoitu monoinfektiopotilailla) olivat: suun kandidiaasi (14 %), lipodystrofian ilmaantuminen (13 %), CD4-lymfosyyttien määrän väheneminen (8 %), ruokahalun väheneminen (8 %), gamma-glutamyylitransferaasin lisääntyminen (9 %), selkäkipu (5 %), amylaasin lisääntyminen veressä (6 %), maitohapon lisääntyminen veressä (5 %), sytolyyttinen maksatulehdus (6 %), lipaasin lisääntyminen (6 %) ja kipu raajoissa (6 %). Mitokondriotoksisuus: Mitokondriotoksisuutta ja maitohappoasidoosia on raportoitu HIV-positiivisilla potilailla, jotka saavat NRTI-lääkitystä yhdistettynä ribaviriiniin samanaikaisen HCV-infektion hoitoon (ks. kohta 4.4). Laboratorioarvot samanaikaisessa HCV/HIV-infektiossa: Vaikka hematologista toksisuutta (neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa) esiintyi useammin samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, suurin osa pysyi hallinnassa annosta muuttamalla ja harvoin vaadittiin hoidon ennenaikaista keskeytystä (ks. kohta 4.4). Hematologisia poikkeavuuksia raportoitiin enemmän ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla kuin ribaviriinia interferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla. Tutkimuksessa 1 (ks. kohta 5.1) absoluuttisten neutrofiilien määrän laskua alle tason 500 solua/mm3 todettiin 4 prosentilla (8/194) ja trombosyyttien määrän laskua alle tason 50 000/mm 3 todettiin 4 prosentilla (8/194) ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla. Anemiaa (hemoglobiini < 9,4 g/dl) raportoitiin 12 prosentilla (23/194) potilaista, jotka saivat ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa. CD4-lymfosyyttien määrän aleneminen: Ribaviriinin käyttöön yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa liittyi CD4+-solujen absoluuttisen määrän aleneminen ensimmäisten 4 viikon aikana ilman, että CD4+-solujen prosentuaalisessa määrässä tapahtui alenemista. CD4+-solujen määrän aleneminen korjaantui annoksen laskun tai hoidon lakkauttamisen myötä. Ribaviriinin käytöllä yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa ei ollut näkyvää negatiivista vaikutusta HIV:n virusmääriin hoidon tai seurantavaiheen aikana. Samanaikaista infektiota sairastavista potilaista, joiden CD4+-solujen määrät ovat < 200/μl, on vain rajallisesti turvallisuustietoa (N = 25) (ks. kohta 4.4). Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien antiretroviruslääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja peginterferoni alfa-2b:n kanssa. Lapset ja nuoret: 118:lla 3-16-vuotiaalla lapsella ja nuorella potilaalla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 6 % keskeytti hoidon haittavaikutuksen vuoksi. Yleensä haittavaikutusprofiili oli lapsilla samanlainen kuin aikuisilla vaikkakin lapsipotilailla oli lisäksi huolena kasvun hidastuminen (keskimääräinen prosentuaalinen pituuskasvun hidastuminen oli 9 %) ja painon kehityksen hidastuminen (painon kehitys hidastui keskimäärin 13 %) hoidon aikana (ks. kohta 4.4). Lisäksi itsetuhoajatuksia ja itsemurhayrityksiä 14

raportoitiin useammin lapsilla kuin aikuisilla (2,4 % vs. 1 %) hoidon aikana ja 6 kuukauden seurantaaikana hoidon jälkeen. Kuten aikuisillakin potilailla lapsilla ja nuorilla esiintyi muita psyykkisiä haittavaikutuksia (esim. masennusta, mielialan horjuvuutta ja uneliaisuutta) (ks. kohta 4.4). Myös pistokohdan häiriöt, kuume, ruokahaluttomuus, oksentelu ja tunne-elämän epävakaisuus olivat yleisempiä lapsilla ja nuorilla kuin aikuisilla. Annoksen muuttaminen oli tarpeen 30 prosentilla potilaista, useimmin anemian tai neutropenian vuoksi. Taulukossa 5 esitetyt haittavaikutukset perustuvat kokemuksiin lapsilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista. Elinjärjestelmissä haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan käyttäen seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 5 Hyvin yleiset ja yleiset haittavaikutukset, joita on raportoitu lapsipotilailla kliinisissä tutkimuksissa ribaviriinilla ja interferoni alfa-2b injektionesteellä Elinjärjestelmä Haittavaikutukset Infektiot Virusinfektio, nielutulehdus Sieni-infektio, bakteeri-infektio, keuhkoinfektio, välikorvatulehdus, hampaan absessi, herpes simplex, virtsatieinfektio, emätintulehdus, maha-suolitulehdus Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Neoplasma (määrittelemätön) Veri ja imukudos Anemia, neutropenia Trombosytopenia, lymfadenopatia Umpieritys Kilpirauhasen vajaatoiminta Kilpirauhasen liikatoiminta, virilismi Aineenvaihdunta ja ravitsemus Ruokahaluttomuus Hypertriglyseridemia, hyperurikemia, ruokahalun lisääntyminen Psyykkiset häiriöt Masennus, unettomuus, mielialan horjuvuus Itsetuhoajatukset, aggressiivinen reaktio, sekavuus, käytöshäiriö, agitaatio, unissakävely, ahdistuneisuus, hermostuneisuus, unihäiriöt, epänormaalit unet, apatia Hermosto Päänsärky, heitehuimaus Hyperkinesia, vapina, dysfonia, parestesia, hypoestesia, hyperestesia, keskittymiskyvyn heikentyminen, uneliaisuus Silmät Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Sidekalvotulehdus, kipu silmässä, epänormaali näkökyky, kyynelrauhasen häiriö Raynaud n oireyhtymä, punoitus, kalpeus Hengenahdistus, takypnea, nenäverenvuoto, yskä, nenän tukkoisuus, nenän ärsytys, rinorrea, aivastelu Ripuli, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu Suun haavaumat, haavainen suutulehdus, suutulehdus, kipu oikealla kyljessä, dyspepsia, kielitulehdus, gastroesofageaalinen refluksi, peräsuolen häiriö, maha-suolihäiriö, ummetus, löysät ulosteet, hammassärky, hampaan häiriö 15

Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Vammat ja myrkytykset 4.9 Yliannostus Epänormaali maksan toiminta Alopesia, ihottuma Valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen ihottuma, ekseema, akne, ihon häiriö, kynnen häiriö, ihon värjäytyminen, kutina, ihon kuivuminen, eryteema, mustelmat, lisääntynyt hikoilu Nivelkipu, lihaskipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu Kastelu, virtsaamishäiriö, virtsankarkailu Naiset: amenorrea, menorragia, kuukautishäiriö, emättimen häiriö. Miehet: kipu kiveksissä Pistokohdan tulehdus, pistokohdan reaktio, väsymys, vilunväreet, kuume, influenssan kaltaiset oireet, huonovointisuus, ärtyisyys Rintakipu, astenia, turvotus, kipu pistokohdassa Kasvun hidastuminen (pituuden ja/tai painon kehityksen hidastuminen ikään nähäden) Ihon laseraatio Ribaviriinilla yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suurin kuvattu yliannostus oli kokonaisannos, joka sisälsi 10 g ribaviriinia (50 x 200 mg kapselia) ja 39 MIU (13 ihonalaista injektiota á 3 MIU) interferoni alfa-2b-injektionestettä saman vuorokauden aikana itsemurhayrityksen yhteydessä. Potilasta tarkkailtiin kahden päivän ajan ensiapupoliklinikalla, eikä yliannostuksesta johtuvia haittavaikutuksia havaittu tänä aikana. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttuvat lääkeaineet, nukleosidit ja nukleotidit lukuun ottamatta käänteiskopioijan estäjiä, ATC-koodi: J05A B04. Ribaviriini on synteettinen nukleosidianalogi, jonka on osoitettu in vitro tehoavan joihinkin RNA ja DNA-viruksiin. Mekanismi, jolla ribaviriini yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa tehoaa HCV:een, ei ole tunnettu. Suun kautta otettavaa ribaviriinimonoterapiaa on tutkittu kroonisen C-hepatiitin hoidossa useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näiden tutkimusten tulokset osoittivat, että ribaviriini yksinään ei eliminoinut hepatiittivirusta (HCV-RNA) eikä parantanut maksan histologiaa 6-12 kuukauden hoidon eikä kuusi kuukautta kestävän seurantajakson aikana. Kliiniset tutkimukset ribaviriinilla aikuisilla Ribaviriinin käyttöä yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa on selvitetty useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näihin tutkimuksiin otettiin potilaita, joilla oli krooninen C-hepatiitti, joka oli varmistettu positiivisella HCV-RNA polymeraasi-ketjureaktiomäärityksellä (PCR) (> 30 IU/ml), maksabiopsia, joka sopi kroonisen hepatiitin histologiaan, kun krooniselle hepatiitille ei ole muuta aiheuttajaa, sekä poikkeava seerumin ALAT. Aiemmin hoitamattomat potilaat 16

Kolmessa tutkimuksessa selvitettiin interferonin käyttöä aiemmin hoitamattomilla potilailla. Näistä kahdessa annettiin ribaviriinia + interferoni alfa-2b:tä (C95-132 ja I95-143) ja yhdessä ribaviriinia +peginterferoni alfa-2b:tä (C/I98-580). Kaikissa tapauksissa hoitoaika oli yksi vuosi ja seuranta kuusi kuukautta. Pitkäkestoinen vaste seuranta-ajan lopussa lisääntyi merkitsevästi, kun interferoni alfa-2bhoitoon lisättiin ribaviriini (41 % vs. 16 %, p < 0,001). Kliinisissä tutkimuksissa C95-132 ja I95-143 ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoito osoittautui merkitsevästi tehokkaammaksi kuin pelkkä interferoni alfa-2b (pitkäkestoinen vaste kaksinkertainen). Yhdistelmähoito myös hidasti taudin uusiutumista. Tämä todettiin kaikissa HCV:n genotyypeissä, erityisesti genotyypissä 1, jossa relapsien ilmaantuminen aleni 30 % verrattuna hoitoon pelkällä interferoni alfa-2b:llä. Kliinisessä tutkimuksessa C/I98-580 1530 aiemmin hoitamatonta potilasta sai vuoden ajan jotain seuraavista yhdistelmistä: Ribaviriini (800 mg/vrk) + peginterferoni alfa-2b (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) (n = 511). Ribaviriini (1000 /1200 mg/vrk) + peginterferoni alfa-2b (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko kuukauden ajan ja sitten 0,5 mikrogrammaa/kg/viikko 11 kuukauden ajan) (n = 514). Ribaviriini (1000/1200 mg/vrk) + interferoni alfa-2b (3 MIU kolmesti viikossa) (n = 505). Tässä tutkimuksessa ribaviriinin ja peginterferoni alfa-2b:n (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) yhdistelmä oli merkitsevästi tehokkaampi kuin ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmä, erityisesti potilailla, joilla oli genotyypin 1 infektio. Pitkäkestoinen hoitovaste arvioitiin kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. HCV-genotyyppi sekä lähtötilanteen virusmäärät ovat ennustavia tekijöitä, ja niiden tiedetään vaikuttavan vasteeseen. Tässä tutkimuksessa hoitovasteet kuitenkin riippuivat myös ribaviriinin ja samanaikaisesti annettavan peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n annoksesta. Niillä potilailla, joilla ribaviriinin annos oli yli 10,6 mg/kg (800 mg:n annos tyypillisellä 75 kg:n painoisella potilaalla) riippumatta viruksen genotyypistä tai virusmääristä, hoitovasteet olivat merkitsevästi paremmat kuin potilailla, joiden ribaviriinin annos oli enintään 10,6 mg/kg (taulukko 6). Hoitovaste oli vieläkin parempi niillä potilailla, joiden ribaviriinin annos oli yli 13,2 mg/kg. Taulukko 6 Pitkäkestoinen hoitovaste yhdistelmällä ribaviriini + peginterferoni alfa-2b (ribaviriinin annos [mg/kg], genotyyppi ja virusmäärät) HCV genotyyppi Ribaviriinin P 1,5/R P 0,5/R I/R annos (mg/kg) Kaikki genotyypit Kaikki 10,6 > 10,6 54 % 50 % 61 % 47 % 41 % 48 % 47 % 27 % 47 % Genotyyppi 1 Genotyyppi 1 600 000 IU/ml Genotyyppi 1 > 600 000 IU/ml Genotyyppi 2/3 P1,5/R P0,5/R I/R Kaikki 10,6 > 10,6 Kaikki 10,6 > 10,6 Kaikki 10,6 > 10,6 Kaikki 10,6 > 10,6 42 % 38 % 48 % 73 % 74 % 71 % 30 % 27 % 37 % 82 % 79 % 88 % 34 % 25 % 34 % 51 % 25 % 52 % 27 % 25 % 27 % 80 % 73 % 80 % 33 % 20 % 34 % 45 % 33 % 45 % 29 % 17 % 29 % 79 % 50 % 80 % Ribaviriini (800 mg) + peginterferoni alfa-2b (1,5 mikrogrammaa/kg) Ribaviriini (1000/1200 mg) + peginterferoni alfa-2b (1,5 0,5 mikrogrammaa/kg) Ribaviriini (1000/1200 mg) + interferoni alfa-2b (3 MIU) 17

Yksittäiseen tutkimukseen otettiin 224 genotyypin 2 tai 3 potilasta. He saivat peginterferoni alfa-2b:tä 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti ribaviriinia 800 1400 mg suun kautta 6 kuukauden ajan (annos painon mukaan, vain kolme yli 105 kg:n painoista potilasta sai 1400 mg:n annoksen) (taulukko 7). 24 prosentilla potilaista oli bridging -tyyppinen fibroosi tai kirroosi (Knodell 3/4). Taulukko 7. Virologinen vaste hoidon lopussa, pitkäkestoinen virologinen vaste ja relapsi HCVgenotyypin ja virusmäärän mukaan* Ribaviriini 800 1400 mg/vrk ja peginterferoni alfa-2b 1,5 µg/kg kerran viikossa Pitkäkestoinen virologinen Relapsi Vaste hoidon lopussa vaste Kaikki potilaat 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224) HCV 2 600 000 IU/ml 100 % (42/42) 100 % (20/20) 93 % (39/42) 95 % (19/20) 7 % (3/42) 5 % (1/20) > 600 000 IU/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22) HCV 3 600 000 IU/ml 93 % (169/182) 93 % (92/99) 79 % (143/182) 86 % (85/99) 14 % (24/166) 8 % (7/91) > 600 000 IU/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75) * Koehenkilön, jolla HCV-RNA:n taso oli alle havaitsemisrajan seurantaviikon 12 käynnillä ja tiedot puuttuivat seurantaviikon 24 käynnillä, katsottiin saaneen pitkäkestoisen vasteen. Koehenkilön, jolta puuttuivat tiedot sekä seurantaviikon 12 käynnillä että sen jälkeen, ei katsottu saaneen vastetta viikon 24 seurantakäynnillä. Potilaat sietivät kuuden kuukauden pituisen hoidon tässä tutkimuksessa paremmin kuin vuoden pituisen hoidon keskeisessä yhdistelmähoitotutkimuksessa: keskeyttämisiä 5 % vs. 14 %, annosmuutoksia 18 % vs. 49 %. Avoimessa tutkimuksessa 235 potilasta, joilla oli genotyypin 1 virus ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml), saivat peginterferoni alfa-2b:tä 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti ribaviriinia painon mukaan. Hoitovaste 24 viikon hoidon jälkeen oli 50 %. 41 prosentilla potilaista (97/235) plasman HCV-RNA-tasot olivat alle havaitsemisrajan hoitoviikoilla 4 ja 24. Tässä alaryhmässä hoitovaste oli 92 % (89/97). Hyvä hoitovaste todettiin tämän potilasryhmän välianalyysissä (n = 49) ja tulos vahvistettiin prospektiivisessa seurannassa (n = 48). Alustavien tietojen mukaan 48 viikon pituiseen hoitoon saattaa liittyä parempi hoitovaste (11/11) ja alhaisempi taudin uusiutumisen riski (0/11 vs. 7/96 verrattuna 24 viikon hoitoon). Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus aiemmin hoitamattomilla potilailla Viikolla 12 saavutetun virologisen hoitovasteen, määritettynä virusmäärän 2 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena, on osoitettu ennustavan pitkäkestoista hoitovastetta (ks. taulukko 8). Taulukko 8 Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus viikolla 12 sekä genotyyppi* Hoito Genotyyppi Ribaviriini (> 10,6 mg/kg) +peginterferoni Virusvaste viikolla 12 1 Kyllä 75 % (82/110) Pitkäkestoinen vaste 71 % (58/82) Negatiivinen ennustava arvo 18

alfa-2b 1,5 48 viikon hoito Ei 25 % (28/110) 0 % (0/28) 100 % Ribaviriini 800 1400 mg +peginterferoni alfa-2b 1,5 24 viikon hoito 2 ja 3 Kyllä 99 % (213/215) 83 % (177/213) Ei 1 % (2/215) 50 % (1/2) 50 % * kuvastaa potilaita, joista on saatavilla 12 viikon tulokset Potilaat, joilla samanaikainen HCV/HIV-infektio Kaksi tutkimusta on tehty potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HCV-infektio. Hoitovasteet molemmissa tutkimuksissa on esitetty taulukossa 9. Tutkimus 1 (RIBAVIC; P01017) oli satunnaistettu monikeskustutkimus, johon otettiin 412 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIV-infektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ribaviriinia (800 mg/vrk) ja peginterferoni alfa-2b:tä (1,5 μg/kg/viikko) tai ribaviriinia (800 mg/vrk) ja interferoni alfa-2b:tä (3 MIU TIW) 48 viikon ajan. Tämän jälkeen oli 6 kuukauden seurantavaihe. Tutkimus 2 (P02080) oli satunnaistettu, yhden keskuksen tutkimus, johon otettiin 95 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIVinfektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ribaviriinia (800 1200 mg/vrk painon mukaan) ja peginterferoni alfa-2b:tä (100 tai 150 μg/viikko painon mukaan) tai ribaviriinia (800 1200 mg/vrk painon mukaan) ja interferoni alfa-2b:tä (3 MIU TIW). Hoidon kesto oli 48 viikkoa ja seurantavaihe 6 kuukautta, paitsi genotyypeissä 2 ja 3 sekä virusmäärällä < 800 000 IU/ml (Amplicor), jolloin potilaita hoidettiin 24 viikkoa ja seurantavaihe oli 6 kuukautta. Taulukko 9 Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste genotyypin mukaan, kun samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavia potilaita on hoidettu ribaviriinilla yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa Tutkimus 1 1 Tutkimus 2 2 Ribaviriini (800 mg/vrk) + peginterferoni alfa-2b (1,5 µg /kg/ viikko) Ribaviriini (800 mg/vrk) + Interferoni alfa- 2b (3 MIU TIW) p- arvo a Ribaviriini (8001200 mg/vrk) d + peginterferoni alfa-2b (100 tai 150 c µg/viikko) Ribaviriini (8001200 mg/vrk) d + Interferoni alfa-2b (3 MIU TIW) p-arvo b Kaikki 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017 Genotyyppi 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007 1, 4 Genotyyppi 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730 2, 3 MIU = miljoona kansainvälistä yksikköä; TIW = kolmesti viikossa. a: p-arvo määritetty Cochran-Mantel Haenszel khiin neliötestillä. b: p-arvo määritetty khiin neliötestillä. c: koehenkilöt < 75 kg saivat 100 μg/viikko peginterferoni alfa-2b:tä ja koehenkilöt 75 kg saivat 150 μg/viikko peginterferoni alfa-2b:tä. d: Ribaviriinin annos oli 800 mg potilaille < 60 kg, 1000 mg potilaille 60 75 kg, ja 1200 mg potilaille > 75 kg. 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839 2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. Histologinen vaste Tutkimuksessa 1 otettiin maksabiopsiat ennen ja jälkeen hoidon ja ne olivat saatavilla 210 potilaalle 412:sta (51 %). Sekä Metavir-pisteytys että Ishak-aste alenivat ribaviriinihoitoa yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla. Tämä alenema oli merkittävä vasteen saaneilla (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak) ja stabiili (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) niillä, jotka eivät saaneet vastetta. Noin 1/3:lla pitkäkestoisen hoitovasteen saaneista aktiviteetti parani eikä se huonontunut yhdelläkään. Tässä tutkimuksessa ei 19

havaittu paranemista fibroosin suhteen. Genotyypin 3 HCV-infektiota sairastavilla potilailla rasvoittuminen parani merkittävästi. Uusintahoito peginterferoni alfa-2b:llä yhdessä ribaviriinin kanssa potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut (potilaat, joilla tauti uusiutui tai hoito ei tehonnut) Ei-vertailevassa tutkimuksessa 1336 potilasta, joilla oli kohtalainen tai vaikea fibroosi ja joilla aiempi hoito alfainterferoni/ribaviriini -yhdistelmällä ei tehonnut, saivat uusintahoitona peginterferoni alfa- 2b:tä, 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti painon mukaan annosteltua ribaviriinia. Aiemman hoidon epäonnistuminen määriteltiin taudin uusiutumisena tai hoidon tehottomuutena (HCV-RNA positiivinen vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen). Potilaat, joilla HCV-RNA oli negatiivinen hoitoviikolla 12, jatkoivat hoitoa 48 viikkoa, jonka jälkeen oli vielä 24 viikon seurantavaihe. Hoitovaste viikolla 12 määriteltiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 12 viikon pituisen hoidon jälkeen. Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste (SVR) määritettiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 24 viikkoa hoidon jälkeen (taulukko 10). Taulukko 10 Uusintahoidon vasteet potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut Vaste Viikko 12 % (n/n) Kaikki 38,6 (549/1423) Potilaat, joilla HCV RNA oli alle havaitsemisrajan viikolla 12 ja SVR uusintahoidon jälkeen interferonialfa/ribaviriini SVR % (n/n) 99 % CI 59,4 (326/549) 54,0;64,8 Aiempi vaste Relapsi 67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5 peginterferonialfa/ribaviriini Vaste SVR % (n/n) Viikko 12 % 99 % CI (n/n) 31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 42,6; 58,2 58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 43,4; 61,6 Kaikki potilaat* SVR % (n/n) 99 % CI 21,7 (497/2293) 19,5; 23,9 37,7 (243/645) 32,8; 42,6 Genotyyppi 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5 48,6 (122/251) 44,3 (54/122) 32,7; 55,8 28,6 (134/468) 23,3; 34,0 Genotyyppi 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) (60,2; 87,0) NR 28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 49,0; 64,9 Genotyyppi 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 42,1; 61,2 Genotyyppi 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 56,6; 84,0 Genotyyppi 1 30,2 51,3 (176/343) (343/1135) 44,4; 58,3 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 50,9; 78,9 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6 23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6 61,3 (106/173) 51,7; 70,8 13,6 (188/1385) 11,2; 15,9 9,9 (123/1242) 7,7; 12,1 46,0 (63/137) 35,0; 57,0 14,6 (270/1846) 12,5; 16,7 55,3 (203/367) 2/3 77,1 (185/240) 73,0 (135/185) 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 64,6; 81,4 50,9; 76,2 48,6; 62,0 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) 42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 METAVIR Fibroosipisteet F2 46,0 (193/420) 66,8 (129/193) 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653) 20

F3 38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 52,8; 72,3 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 40,2, 58,8 Lähtötilanteen virusmäärä Korkea virusmäärä 32,4 (280/864) 56,1 (157/280) (>600 000 IU/ml) 48,4; 63,7 Alhainen virusmäärä ( 600 000 IU/ml) 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 55,2; 70,4 58,1, 75,6 43,3; 72,1 24,7; 33,8 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9 29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7 26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6 NR: (non-responder) Potilaat, joilla hoito ei tehonnut määritettynä seerumin/plasman HCV-RNA positiivisuutena vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen. Seerumin HCV-RNA mitattiin tutkimuspohjaisella kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiomäärityksellä keskuslaboratoriossa. *Intent-to-treat -ryhmään sisältyy 7 potilasta, joiden aiemman hoidon tietoja vähintään edeltävältä 12 viikolta ei voitu varmistaa. 21,9 (147/672) 17,8; 26,0 16,5 (159/966) 13,4; 19,5 16,6 (239/1441) 14,1; 19,1 30,2 (256/848) 26,1; 34,2 Kaiken kaikkiaan noin 36 prosentilla potilaista plasman HCV-RNA-tasot olivat alle havaitsemisrajan viikolla 12 käytettäessä tutkimuspohjaista testiä (havaitsemisraja 125 IU/ml). Tässä alaryhmässä pitkäkestoisen virologisen vasteen sai 56 % (463/823). Potilailla, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferonilla tai pegyloidulla interferonilla ei ollut tehonnut ja jotka olivat negatiivisia viikolla 12, pitkäkestoisen vasteen sai 59 % ja 50 %. Niistä 480 potilaasta, joilla havaittiin > 2 logaritmin virusmäärän alenema, mutta joilla virus oli havaittavissa viikolla 12, kaikkiaan 188 potilasta jatkoi hoidossa. Näillä potilailla pitkäkestoinen virologinen vaste oli 12 %. Potilaat, joilla aiempi hoito pegyloidulla interferonialfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut, saivat pienemmällä todennäköisyydellä viikolla 12 vasteen uusintahoidolla kuin ne potilaat, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferonialfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut (12,4 % vs. 28,6 %). Jos hoitovaste saavutettiin viikolla 12, pitkäkestoisessa hoitovasteessa oli kuitenkin pieni ero riippumatta aiemmasta hoidosta tai aiemmasta hoitovasteesta. Uusintahoito potilailla, joilla aiempi yhdistelmähoito ribaviriinilla ja interferoni alfa-2b:llä ei tehonnut Kahdessa tutkimuksessa selvitettiin ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmän käyttöä relapsoineille potilaille (C95-144 ja I95-145). 345 kroonista hepatiittia sairastavaa potilasta, jotka olivat relapsoineet aiemman interferoni-hoidon jälkeen, hoidettiin kuuden kuukauden ajan ja sen jälkeen oli kuuden kuukauden seurantajakso. Ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoito sai aikaan pitkäkestoisen virologisen vasteen, joka oli kymmenkertainen pelkällä interferoni alfa-2b:llä saatuun vasteeseen verrattuna (49 % vs. 5 %, p < 0,0001). Tämä etu säilyi siitä riippumatta, millaisia olivat tavanomaiset interferoni alfa-2b:llä saavutettavaa hoitovastetta ennustavat tekijät, kuten virustaso, HCV:n genotyyppi ja histologinen luokka. Tiedot pitkäaikaistehosta Kahteen laajaan pitkäaikaisseurantatutkimukseen otettiin mukaan toiseen 1 071 potilasta, jotka olivat aiemmassa tutkimuksessa saaneet pegyloimatonta interferoni alfa-2b:tä (ribaviriinin kanssa tai ilman) ja toiseen 567 potilasta, jotka olivat aiemmassa tutkimuksessa saaneet pegyloitua interferoni alfa-2b:tä (ribaviriinin kanssa tai ilman). Tutkimusten tarkoituksena oli arvioida pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen pysyvyyttä sekä määrittää jatkuvan virusnegatiivisuuden merkitys kliiniseen tulokseen. Ensin mainitussa tutkimuksessa 462 potilasta oli hoidon jälkeen pitkäaikaisseurannassa vähintään 5 vuotta ja toisessa tutkimuksessa 327 potilasta. Ensimmäisessä tutkimuksessa 12 potilaalla 492:sta pitkäkestoisen vasteen saaneesta tauti uusiutui ja toisessa tutkimuksessa vastaavasti tauti uusiutui 3 potilaalla 366:sta. Kaplan-Meier -estimaatti pitkäkestoisen hoitovasteen jatkumiselle yli 5 vuoden on 97 % (95 % CI: 95 99 %) potilailla, jotka saivat pegyloimatonta interferoni alfa-2b:tä (ribaviriinin kanssa tai ilman) ja 21

99 % (95 % CI: 98 100 %) potilailla, jotka saivat pegyloitua interferoni alfa-2b:tä (ribaviriinin kanssa tai ilman). Pitkäkestoinen hoitovaste, kun kroonista C-hepatiittia hoidetaan interferoni alfa-2b:llä (pegyloidulla tai pegyloimattomalla, ribaviriinin kanssa tai ilman) johtaa viruksen pitkäkestoiseen puhdistumaan ja aikaansaa maksatulehduksen häviämisen sekä kroonisen C-hepatiitin kliinisen paranemisen. Tämä ei kuitenkaan poissulje maksatapahtumien ilmaantumista potilailla, joilla on kirroosi (mukaan lukien maksasyöpä). Ribaviriinilla tehdyt kliiniset tutkimukset lapsilla ja nuorilla: 3 16-vuotiailla lapsilla ja nuorilla kompensoitunutta kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla HCV-RNA on määritettävissä (keskuslaboratorion laskemana tutkimuspohjaista RT-PCR-testiä käyttäen), tehtiin kaksi kliinistä monikeskustutkimusta. Potilaat saivat ribaviriinia 15 mg/kg vuorokaudessa sekä interferoni alfa-2b:tä 3 MIU/m² kolmesti viikossa yhden vuoden ajan ja sen jälkeen oli 6 kuukauden seurantajakso. Tutkimuksiin otettiin yhteensä 118 potilasta; 57 % oli miespuolisia, 80 % valkoihoisia ja 78 prosentilla oli genotyyppi 1. 64 % oli iältään 12-vuotiaita tai nuorempia. Potilailla oli pääosin lievä tai kohtalaisen vaikea C-hepatiitti. Pitkäkestoiset virologiset vasteet lapsilla ja nuorilla olivat samanlaiset kuin aikuisilla. Koska tieto lapsista, joilla taudin eteneminen on vakavaa, sekä haittavaikutusten mahdollisuudesta puuttuu, ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon hyöty/haitta-suhdetta on tarkoin punnittava tässä potilasryhmässä (ks. kohdat 4.1, 4.4 ja 4.8). Tutkimustulokset on koottu taulukossa 11. Taulukko 11. Virologinen vaste aiemmin hoitamattomilla lapsilla ja nuorilla Ribaviriini 15 mg/kg/vrk + interferoni alfa-2b 3 MIU/m2 kolmesti viikossa Kokonaisvaste1 (n=118) 54 (46 %)* Genotyyppi 1 (n=92) 33 (36 %)* Genotyyppi 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)* * Potilaiden määrä (%) 1 Määritettynä HCV-RNA-arvo alle havaitsemisrajan, kun käytettiin tutkimuspohjaista RT-PCR-testiä hoidon lopussa sekä seurantajakson aikana. 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta otettu ribaviriini-kerta-annos imeytyy nopeasti (keskim. T max = 1,5 tuntia). Ribaviriini jakautuu elimistöön nopeasti ja poistuu hitaasti (kerta-annoksen imeytymisen puoliintumisaika on 0,05 tuntia, jakautumisen puoliintumisaika 3,73 tuntia ja eliminaation puoliintumisaika 79 tuntia). Imeytyminen on tehokasta; noin 10 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyy ulosteen mukana. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on kuitenkin noin 45 65 %, mikä johtunee ensikierron metaboliasta. Ribaviriinin kerta-annoksen ja AUCtf -arvon välillä on lineaarinen suhde annoksella 200 1200 mg. Jakautumistilavuus on noin 5000 litraa. Ribaviriini ei sitoudu plasman proteiineihin. Ribaviriinin farmakokinetiikan on havaittu vaihtelevan merkittävästi sekä yksilöiden välillä että samalla henkilöllä oraalisen kerta-annoksen jälkeen (samalla henkilöllä voi AUC ja C max vaihdella noin 30 %), mikä saattaa olla seurausta laajasta ensikierron metaboliasta sekä kulkeutumisesta veriaitiossa ja sen ulkopuolelle. Ribaviriinin kulkeutumista ei-plasma-aitioihin on tutkittu eniten punasoluissa, ja sen on todettu kulkeutuvan pääasiassa tyypin es ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan kautta. Tämäntyyppisiä kuljettajaproteiineja on käytännöllisesti katsoen kaikissa solutyypeissä, ja ne saattavat olla syynä ribaviriinin suureen jakautumistilavuuteen. Ribaviriinin pitoisuus kokoveressä on noin 60-kertainen verrattuna sen pitoisuuteen 22

plasmassa. Kokoveren ribaviriiniylimäärä esiintyy ribaviriininukleotideina, jotka erottautuvat veren punasoluihin. Ribaviriinilla on kaksi aineenvaihduntareittiä: 1) palautuva fosforylaatioreitti; 2) degradaatio reitti, johon liittyy deribosylaatiota ja amidihydrolyysiä ja joka tuottaa triatsolikarboksihappometaboliittia. Sekä ribaviriini että sen triatsolikarboksamidi- ja triatsolikarboksihappometaboliitit poistuvat myös elimistöstä munuaisten kautta. Toistuvan annon jälkeen ribaviriini kertyy voimakkaasti plasmaan, jossa sen AUC 12h on kuusinkertainen verrattuna kerta-annokseen. Kun ribaviriinia annettiin 600 mg per os kahdesti päivässä, vakaa tila saavutettiin noin neljän viikon kuluessa, jolloin keskimääräinen vakaan tilan ribaviriinipitoisuus plasmassa oli noin 2200 ng/ml. Kun anto keskeytettiin, puoliintumisaika oli noin 298 tuntia, mikä johtunee ribaviriinin hitaasta eliminoitumisesta ei-plasma-aitioista. Ravinnon vaikutus: Ribaviriinin oraalisen kerta-annoksen biologinen hyötyosuus suureni, kun potilaalle annettiin samanaikaisesti runsaasti rasvaa sisältävä ateria (AUC tf ja C max suurenivat molemmat 70 %). On mahdollista, että hyötyosuuden suureneminen tässä tutkimuksessa johtui ribaviriinin kulkeutumisen viivästymisestä tai ph:n muutoksesta. Tämän kerta-annostutkimuksen tulosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Keskeisessä kliinistä tehoa selvittävässä tutkimuksessa potilaita neuvottiin ottamaan ribaviriini ruokailun yhteydessä, jotta saavutettaisiin suurimmat ribaviriinipitoisuudet plasmassa. Munuaisten toiminta: Ribaviriinin kerta-annoksen farmakokinetiikka muuttui (suurentunut AUC tf ja C max ) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrokkeihin nähden (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min). Tämä johtunee näillä potilailla lasketun puhdistuman vähenemisestä. Hemodialyysi ei vaikuta oleellisesti ribaviriinipitoisuuksiin. Maksan toiminta: Ribaviriinin kerta-annoksen farmakokinetiikka potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh -luokka A, B tai C) vastaa farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla. Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat ja vanhemmat): Erityisiä farmakokineettisia tutkimuksia vanhuksilla ei ole tehty. Farmakokineettisessa väestötutkimuksessa ikä ei kuitenkaan ollut tärkein tekijä ribaviriinin kinetiikassa; munuaisten toiminta on määräävä tekijä. Farmakokineettinen väestöanalyysi tehtiin harvaan kerättyjen seerumi pitoisuusarvojen perusteella neljästä kontrolloidusta kliinisestä kokeesta. Kehitetyn puhdistumamallin perusteella havaittiin, että paino, sukupuoli, ikä ja seerumin kreatiniini olivat tärkeimmät kovariantit. Miehillä puhdistuma oli noin 20 % suurempi kuin naisilla. Puhdistuma lisääntyi ruumiinpainon funktiona ja väheni yli 40- vuotiailla. Näillä ribaviriinipuhdistuman kovarianttien vaikutuksilla näyttää olevan vain vähäistä kliinistä merkitystä merkittävän jäännösvaihtelun vuoksi, jota mallissa ei oteta huomioon. Lapset ja nuoret: Ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n toistuvien annosten farmakokineettisistä ominaisuuksista kroonista C-hepatiittia sairastavilla lapsilla ja nuorilla (5 16-vuotiailla) on yhteenveto taulukossa 12. Ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n (vakioidut annokset) farmakokinetiikat ovat samat aikuisilla ja lapsilla sekä nuorilla. Taulukko 12. Ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n keskimääräiset (% CV) toistuvien annosten farmakokineettiset parametrit kroonista C-hepatiittia sairastavilla lapsilla ja nuorilla Parametri Ribaviriini 15 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen Interferoni alfa-2b 3 MIU/m2 kolmesti viikossa (n = 54) (n = 17) Tmax (hr) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3,275 (25) 51 (48) AUC* 29,774 (26) 622 (48) 23

Näennäinen puhdistuma l/hr/kg 0,27 (27) Ei tehty *AUC12 (ng.hr/ml) ribanaviirille; AUC0-24 (IU.hr/ml) interferoni alfa-2b:lle 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ribaviriini: Ribaviriini on sikiötoksinen ja/tai teratogeeninen annoksilla, jotka ovat huomattavasti ihmisen suositusannoksia pienempiä kaikissa tutkituissa eläinlajeissa. Kallon, kitalaen, silmän, leuan, raajojen, luuston ja maha-suolikanavan alueen epämuodostumia on havaittu. Teratogeenisten vaikutusten insidenssi ja vaikeusaste lisääntyi annosriippuvaisesti. Sikiöiden ja jälkeläisten eloonjääminen väheni. Toksisuustutkimuksessa nuorilla rotilla, jotka saivat 7. 63. päivinä syntymän jälkeen 10, 25 ja 50 mg/kg ribaviriinia, osoitettiin annokseen liittyvä väheneminen yleisessä kasvukehityksessä. Tämä ilmeni myöhemmin lievänä kehon painon, lakiperämitan sekä luiden pituuden vähentymisenä. Palautumisvaiheen lopulla muutokset sääri- ja reisiluissa olivat vähäisiä vaikkakin yleensä tilastollisesti merkitseviä verrattuna kontrolleihin, uroksilla kaikilla annostasoilla ja naarailla kahdella korkeimmalla annostasolla. Luissa ei havaittu histopatologisia vaikutuksia. Ribaviriinin ei havaittu vaikuttavan neuropsykologiseen tai reproduktiiviseen kehitykseen. Nuorilla rotilla mitatut pitoisuudet plasmassa suurimmalla siedetyllä annoksella olivat alhaisemmat kuin ihmisillä plasmassa mitatut pitoisuudet hoitoannosta käytettäessä. Eläinkokeissa ribaviriinin toksisuus kohdistuu pääasiassa veren punasoluihin. Anemia ilmenee pian lääkityksen aloittamisen jälkeen, mutta häviää nopeasti hoidon päätyttyä. Kun ribaviriinin aiheuttamia kives- ja siittiömuutoksia tutkittiin hiirillä kolme ja kuusi kuukautta kestäneissä tutkimuksissa, siemennesteen poikkeavuuksia todettiin annostasolla 15 mg/kg ja sitä suuremmilla annoksilla. Nämä annokset aiheuttivat eläimissä systeemistä altistumista, joka oli selvästi vähäisempää kuin ihmisillä terapeuttisilla annoksilla saatu. Kun hoito keskeytettiin, ribaviriinin aiheuttamat kivestoksiset vaikutukset hävisivät pääosin täydellisesti yhden tai kahden spermatogeneesikierron aikana (ks. kohta 4.6). Genotoksisuustutkimukset ovat osoittaneet, että ribaviriini on jonkinasteisesti genotoksinen. Ribaviriini oli aktiivinen Balb/3T3 in vitro Transformation Assay -analyysissä. Genotoksisuutta havaittiin hiiren lymfooma-kokeessa, ja annostasolla 20 200 mg/kg hiiren mikronukleuskokeessa. Dominantti letaalikoe rotilla oli negatiivinen, mikä viittaa siihen, että jos rotilla esiintyy mutaatioita, ne eivät ole välittyneet uroksen gameetin kautta. Jyrsijöillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa, joissa jyrsijöiden altistus oli alhainen verrattuna ihmisen terapeuttisilla annoksilla saamaan altistukseen (kerroin 0.1 rotilla ja 1 hiirillä), ribaviriinin ei osoitettu aiheuttavan kasvaimia. Lisäksi 26 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa käytettiin heterotsygoottista p53 (+/-) hiirimallia, ribaviriini ei aiheuttanut kasvaimia suurimmalla siedetyllä annoksella 300 mg/kg (plasman altistuskerroin noin 2.5 verrattuna ihmisen altistukseen). Näiden tutkimusten perusteella voidaan todeta ribaviriinin karsinogeenisen potentiaalin olevan ihmisillä epätodennäköinen. Ribavirin Teva Pharma B.V. ja interferoni alfa-2b: Käytettäessä yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa ribaviriini ei aiheuttanut mitään sellaisia vaikutuksia, joita ei olisi aiemmin todettu jommallakummalla vaikuttavalla aineella yksinään. Tärkein hoidosta aiheutunut muutos oli palautuva, lievä tai kohtalainen anemia. Sen vaikeusaste oli suurempi kuin kummankaan vaikuttavan aineen yksinään aiheuttama. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tablettiydin: Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön 24

Kroskarmelloosinatrium Povidoni Magnesiumstearaatti Tabletin päällyste: Opadry II 85F23470 Polyvinyylialkoholi osittain hydrolysoitu Makrogoli Titaanidioksidi (E171) Talkki Punainen rautaoksidi Keltainen rautaoksidi Musta rautaoksidi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit on pakattu alumiinisiin läpipainopakkauksiin, jotka sisältävät polyvinyylikloridia (PVC)/polyeteeniä (PE)/polyvinyyliasetaattia (PVAc). Pakkauskoot ovat 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 ja 168 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta http://www.emea.europa.eu/. 25

26

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletti sisältää 400 mg ribaviriinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Vaaleanpunainen tai roosa tabletti (jossa merkintä R toisella puolella ja 400 toisella puolella). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu kroonisen C-hepatiitin hoitoon ja sitä tulee käyttää vain yhdessä peginterferoni alfa-2b:n (aikuisille) tai interferoni alfa-2b:n (aikuisille, yli 3-vuotiaille lapsille ja nuorille) kanssa. Ribaviriinia ei tule käyttää yksinään. Ei ole tietoja turvallisuudesta tai tehosta käytettäessä ribaviriinia muiden interferonimuotojen kanssa (ts. muiden kuin alfa-2b:n) tai ribaviriinin käytöstä peginterferoni alfa-2b:n kanssa lapsilla ja nuorilla. On tarpeen tutustua myös peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n valmisteyhteenvetoon, jossa on näiden valmisteiden määräämiseen liittyvät tiedot. Aiemmin hoitamattomat potilaat Aikuiset potilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C-hepatiitti, johon ei liity maksan vajaatoiminnan oireita. Alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -arvon tulee olla koholla ja seerumin HCV- RNA:n positiivinen (ks. kohta 4.4). Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu myös yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C- hepatiitti, johon ei liity maksan vajaatoiminnan oireita, alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -arvon tulee olla koholla ja seerumin HCV-RNA:n positiivinen, mukaan lukien potilaat, joilla on kliinisesti stabiili samanaikainen HIV-infektio (ks. kohta 4.4). Lapset ja nuoret: Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu käytettäväksi, yhdessä interferoni alfa- 2b:n kanssa, yli 3-vuotiaille lapsille ja nuorille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C-hepatiitti, joka ei ole dekompensoitunut, ja joilla seerumin HCV-RNA on positiivinen. Päätös hoidosta tehdään tapauskohtaisesti huomioiden taudin pahenemista osoittavat merkit kuten maksan inflammaatio ja fibroosi sekä vastetta ennustavat tekijät, HCV:n genotyyppi ja virusmäärä. Hoidosta odotettavaa hyötyä tulee punnita kliinisissä tutkimuksissa lapsipotilailla saatuihin turvallisuustietoihin (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1). Potilaat, joilla aiempi hoito ei tehonnut Aikuiset potilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla on krooninen C-hepatiitti ja jotka ovat aiemmin hyötyneet (ALAT-arvo on normalisoitunut hoidon päättyessä) alfainterferoni-hoidosta, mutta joiden tauti on myöhemmin uusiutunut. Ribavirin Teva Pharma B.V. on tarkoitettu myös yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla on krooninen C-hepatiitti ja joilla aiempi hoito 3 alfainterferonin (pegyloidun tai pegyloimattoman) ja ribaviriinin yhdistelmällä tai pelkällä alfainterferonilla ei tehonnut (ks. kohta 5.1). 27

4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon. Annos Ribavirin Teva Pharma B.V. annos lasketaan potilaan painon mukaan (taulukko 1). Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit otetaan suun kautta päivittäin kahtena annoksena (aamuin ja illoin) ruoan kanssa. Aikuiset potilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja tulee käyttää yhdessä joko peginterferoni alfa-2b:n (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) tai interferoni alfa-2b:n (3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä [MIU] kolmesti viikossa) kanssa. Yhdistelmähoito valitaan yksilöllisesti. Hoito-ohjelman valinta perustuu arvioon yhdistelmähoidon odotettavissa olevasta tehosta ja turvallisuudesta yksittäisellä potilaalla (ks. kohta 5.1). Taulukko 1 Ribavirin Teva Pharma B.V. annos painon mukaan Potilaan paino (kg) Päivittäinen ribaviriinin annos 400 mg:n* tablettien määrä < 65 800 mg 4 x 200 mg a 65 85 1 000 mg 5 x 200 mg b 86 105 1 200 mg 6 x 200 mg c > 105 1 400 mg 7 x 200 mg d a: 2 aamuisin, 2 iltaisin b: 2 aamuisin, 3 iltaisin c: 3 aamuisin, 3 iltaisin d: 3 aamuisin, 4 iltaisin Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletit Huom: 800 mg:n ja 1200 mg:n vuorokausiannosten kohdalla kaksi 200 mg:n tablettia voidaan korvata yhdellä 400 mg:n tabletilla. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit yhdessä pegyloidun interferoni alfa-2b:n kanssa: Hoidon kesto aiemmin hoitamattomat potilaat Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus: Potilaat, joilla on genotyypin 1 virus ja jotka eivät saa virologista hoitovastetta 12 viikon hoidon jälkeen, saavat erittäin epätodennäköisesti pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen (ks. myös kohta 5.1). Genotyyppi 1: Hoitoa jatketaan vielä yhdeksän kuukautta (ts. yhteensä 48 viikkoa) potilailla, joilla saadaan virologinen hoitovaste viikolla 12. Niillä potilailla, joilla on genotyypin 1 infektio ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml) ja joilla HCV-RNA oli muuttunut negatiiviseksi viikolla 4 ja jotka olivat edelleen HCV-RNA-negatiivisia viikolla 24, hoito voidaan joko lopettaa tähän 24 viikon jaksoon tai sitä voidaan jatkaa vielä toiset 24 viikkoa (ts. hoidon kesto yhteensä 48 viikkoa). Kahdenkymmenenneljän (24) viikon pituiseen hoitoon saattaa kuitenkin liittyä suurempi taudin uusiutumisen riski verrattuna 48 viikon pituiseen hoitoon (ks. kohta 5.1). Genotyypit 2 ja 3: On suositeltavaa hoitaa kaikkia potilaita 24 viikkoa, lukuun ottamatta samanaikaista HCV/HIV -infektiota sairastavia potilaita, joita tulisi hoitaa 48 viikkoa. Genotyyppi 4: Potilaiden, joilla on genotyypin 4 virus, hoitaminen on yleensä vaikeampaa ja rajalliset tutkimustiedot tästä ryhmästä (n=66) osoittavat, että heillä hoidon kesto olisi sama kuin genotyypin 1 potilailla. Samanaikainen HCV/HIV-infektio Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavia potilaita on suositeltavaa hoitaa 48 viikkoa riippumatta genotyypistä. Hoitovasteen ennustettavuus samanaikaisessa HCV/HIV-infektiossa 28

Viikolla 12 saavutetun varhaisen virologisen hoitovasteen (määritettynä virusmäärän 2 logaritmin 4 alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena) on osoitettu ennustavan pitkäkestoista hoitovastetta. Ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla samanaikaista HCV/HIVinfektiota sairastavilla potilailla pitkäkestoisen hoitovasteen negatiivinen ennustava arvo oli 99 % (67/68; tutkimus 1) (ks. kohta 5.1). Positiivinen ennustava arvo 50 % (52/104; tutkimus 1) todettiin samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Hoidon kesto uusintahoito Pitkäkestoisen virologisen vasteen ennustettavuus: Kaikkia potilaita genotyypistä riippumatta, joilla seerumin HCV-RNA on ollut alle havaitsemisrajan viikolla 12, tulee hoitaa 48 viikkoa. Uusintahoitoa saavilla potilailla, joilla ei saada virologista vastetta viikolla 12, pitkäkestoisen virologisen vasteen saaminen 48 viikon pituisen hoidon jälkeen on epätodennäköistä (ks. myös kohta 5.1) Potilailla, joilla on genotyypin 1 virus ja joilla hoito ei ole tehonnut, ei ole tutkittu pidempää kuin 48 viikon pituista uusintahoitoa pegyloidun interferoni alfa 2-b:n ja ribaviriinin yhdistelmällä. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa: Hoidon kesto: Kliinisistä tutkimuksista saatujen tulosten perusteella suositellaan, että potilaita hoidetaan vähintään kuusi kuukautta. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaita hoidettiin vuoden ajan, ei kyetty osoittamaan virologista vastetta kuuden kuukauden hoidon jälkeen (HCV-RNA alle havaitsemisrajan), ja todennäköisyys että heillä olisi saavutettu pitkäkestoista virologista vastetta (HCV-RNA alle havaitsemisrajan kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen) oli pieni. Genotyyppi 1: Hoitoa jatketaan toiset kuusi kuukautta (ts. yhteensä yksi vuosi) potilailla, joilla oli HCV-RNA negatiivinen kuuden kuukauden hoidon jälkeen. Muut kuin genotyyppi 1: Potilailla, joilla HCV-RNA on negatiivinen kuuden kuukauden hoidon jälkeen, päätös hoidon jatkamisesta yhteen vuoteen tulee perustua muihin ennustaviin tekijöihin (esim. ikä yli 40 vuotta, miessukupuoli, bridging-tyyppinen fibroosi). 3 vuotta täyttäneet lapset ja nuoret: Tällä potilasryhmällä kliinisissä tutkimuksissa käytetyt ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n annokset olivat 15 mg/kg/vrk ja 3 MIU/m 2 kolmesti viikossa (taulukko 2). Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit otetaan suun kautta päivittäin kahtena annoksena (aamuin ja illoin) ruoan kanssa. Taulukko 2 Ribavirin Teva Pharma B.V. annos lapsille painon mukaan Potilaan paino (kg) Päivittäinen ribaviriinin annos 400 mg:n tablettien lukumäärä 47-49 600 mg 3 x 200 mg tablettia a 50-65 800 mg 4 x 200 mg tablettia b > 65 Katso annos aikuisille (Taulukko 1) a: 1 aamuisin, 2 iltaisin b: 2 aamuisin, 2 iltaisin Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletit Huom: 800 mg:n vuorokausiannosten kohdalla kaksi 200 mg:n tablettia voidaan korvata yhdellä 400 mg:n tabletilla. Hoidon kesto lapsilla ja nuorilla Genotyyppi 1: Suositeltu hoidon kesto on yksi vuosi. Potilailla, joilla ei todettu virologista vastetta 12 viikon hoidon jälkeen, ei todennäköisesti saavuteta pitkäkestoista virologista vastetta (negatiivinen ennustava arvo 96 %). Virologinen vaste määritetään havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 12 viikon hoidon jälkeen. Näillä potilailla hoito tulee keskeyttää. Genotyyppi 2 ja 3: Suositeltu hoidon kesto on 24 viikkoa. Virologinen vaste vuoden pituisen hoidon ja 6 kuukauden seurannan jälkeen oli 36 % genotyypissä 1 ja 81 % genotyypeissä 2/3/4. Annoksen muuttaminen kaikilla potilailla 29

Jos potilaille ilmaantuu vakavia haittavaikutuksia tai laboratorioarvojen muutoksia käytettäessä ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa, valmisteiden annoksia tulee muuttaa tarpeen mukaan kunnes haittavaikutukset lievittyvät. Kliinisissä tutkimuksissa on laadittu ohjeet annoksen muuttamiselle (ks. Annoksen muuttaminen, taulukko 3). Koska hoitoohjelman noudattaminen saattaa olla tärkeää hoidon lopputuloksen kannalta, annos tulee pitää mahdollisimman lähellä suositeltua normaaliannosta. Ribaviriiniannoksen pienentämisen mahdollista negatiivista vaikutusta hoidon tehoon ei voida sulkea pois. Taulukko 3 Annoksen muuttaminen Laboratorioarvot Pienennä vain ribaviriinin annos aikuisilla tasolle 600 mg/vrk*, lapsilla tasolle 7,5 mg/kg, jos: Pienennä vain peginterferoni alfa-2b:n (aikuisilla) tai interferoni alfa-2b:n (aikuisilla ja lapsilla) annos puoleen, jos: Keskeytä yhdistelmähoito, jos: Hemoglobiini < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Aikuiset: Hemoglobiini: Potilaat, joiden anamneesissa vakaa Hemoglobiiniarvon lasku 2 g/dl neljän viikon aikana missä tahansa hoidon vaiheessa (pysyvä annoksen pienennys) < 12 g/dl neljä viikkoa annoksen pienentämisen jälkeen sydänsairaus Lapset: ei oleellinen (ks. kohta 4.4) Valkosolut - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l Neutrofiilit - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l Trombosyytit - Aikuiset: < 50 x 109/l Lapset: < 80 x 109/l Bilirubiini suora - - Aikuiset: < 25 x 109/l Lapset: < 50 x 109/l 2,5 x viitealueen yläraja Bilirubiini epäsuora > 5 mg/dl - Aikuiset: > 4 mg/dl Lapset: > 5 mg/dl (yli 4 viikon ajan) Kreatiniini - - > 2,0 mg/dl Alaniiniaminotransferaasi/ aspartaattiaminotransferaasi (ALAT/ASAT) - - 2 x lähtöarvo ja > 10 x viitealueen yläraja Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletit * Annettuna kahtena osa-annoksena, aamuisin ja iltaisin. Potilaan tulee ottaa yksi 200 mg:n tabletti aamulla ja joko kaksi 200 mg:n tabletti tai yksi 400 mg:n tabletti illalla. Erityiset potilasryhmät Munuaisten vajaatoiminta: Ribaviriinin farmakokinetiikka on muuttunut potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa jolloin ribaviriinin puhdistuma alenee (ks. kohta 5.2). Siksi on suositeltavaa, että kaikilla potilailla määritetään munuaisfunktio ennen ribaviriinihoidon aloittamista. Potilaille, joilla munuaispuhdistuma on alle 50 ml/minuutti, ei tule antaa ribaviriinia (ks. kohta 4.3). Heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsiviä potilaita on tarkkailtava huolellisesti anemian kehittymisen varalta. Ribaviriini ja peginterferoni alfa-2b/interferoni alfa-2b -hoito on keskeytettävä, jos seerumin kreatiniinipitoisuus nousee yli 2 mg/dl (taulukko 3). Maksan vajaatoiminta: Ribaviriinin ja maksan toiminnan välillä ei ole farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia (ks. kohta 5.2). Siten ei ole tarpeen mukauttaa ribaviriinin annosta potilailla, joilla on maksan vajaatoimintaa. 30

Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat ja vanhemmat): Ribaviriinin farmakokinetiikka ei ole merkittävästi iästä riippuvainen. Kuten nuoremmillakin potilailla, munuaistoiminta tulee määrittää ennen Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoidon aloittamista (ks. kohta 5.2). Alle 18-vuotiaat potilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja voidaan käyttää yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa 3 vuotta täyttäneille lapsille ja nuorille. Lääkemuoto valitaan yksilöllisesti potilaan mukaan (ks. kohta 4.1). Ribaviriinin turvallisuutta ja tehoa yhdessä pegyloidun tai muiden interferonimuotojen (ts. muiden kuin alfa-2b) kanssa tässä ikäryhmässä ei ole arvioitu. Potilaat, joilla on samanaikainen HIV ja HCV-infektio: Potilailla, jotka saavat NRTI-hoitoa yhdistettynä ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n tai peginterferoni alfa-2b:n kanssa, voi mitokondriotoksisuuden, maitohappoasidoosin ja maksan dekompensaation mahdollisuus olla lisääntynyt (ks. kohta 4.4). Tutustu myös retroviruslääkkeiden asiaankuuluvaan tuotetietoon. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. - Raskaana olevat naiset (ks. kohta 4.4, 4.6 ja 5.3). Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoitoa ei tule aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois testein juuri ennen hoidon aloittamista. - Imettävät naiset - Vakava sydänsairaus anamneesissa, mukaan lukien epävakaa tai kontrolloimaton sydänsairaus, viimeksi kuluneiden kuuden kuukauden aikana (ks. kohta 4.4). - Vaikeat, potilasta heikentävät tilat, kuten krooninen munuaisten vajaatoiminta, alle 50 ml/minuutissa oleva kreatiniinipuhdistuma ja/tai hemodialyysi. - Vakava maksan toimintahäiriö tai vajaatoimintaa aiheuttava maksakirroosi. - Hemoglobinopatiat (esim. talassemia, sirppisoluanemia). - Peginterferoni alfa-2b -hoitoa ei tule aloittaa samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastaville potilaille, joilla on kirroosi ja Child-Pugh -arvo 6. Lapset ja nuoret: - Aikaisempi tai nykyinen vakava psyykkinen tila, erityisesti vaikea depressio, itsetuhoajatus tai itsemurhayritys. Peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa 2b:n samanaikaisen käytön johdosta: - Autoimmuunihepatiitti tai aikaisempi autoimmuunisairaus. 4.5 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Psyykkiset ja keskushermostovaikutukset: Vakavia keskushermostovaikutuksia, erityisesti depressiota, itsetuhoajatuksia ja itsemurhayrityksiä, on havaittu joillain potilailla Ribavirin Teva Pharma B.V. - tablettien ja peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon aikana, myös hoidon lopettamisen jälkeen pääasiassa kuuden kuukauden pituisen seurantajakson aikana. Lapsilla ja nuorilla Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoitoa yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa saavilla potilailla itsetuhoajatuksia tai itsemurhayrityksiä raportoitiin useammin kuin aikuisillakin potilailla (2,4 % vs. 1 %) hoidon aikana ja hoidon jälkeisen 6 kuukauden pituisen seurantajakson aikana. Kuten aikuisilla potilailla, lapsilla ja nuorilla ilmeni muitakin psyykkisiä haittavaikutuksia (esim. masennusta, mielialan horjuvuutta ja uneliaisuutta). Muitakin keskushermostohäiriöitä kuten aggressiivista käyttäytymistä (toisinaan muihin ihmisiin kohdistuvaa), sekavuutta ja psyykkisen tilan muutoksia, on havaittu alfainterferoneilla. Potilaita on tarkkailtava huolellisesti, jotta havaitaan psyykkisten häiriöiden merkit ja oireet. Mikäli ilmenee edellä mainittuja oireita, lääkärin tulee muistaa näiden eitoivottujen vaikutusten mahdollinen vakavuus ja sopivan terapeuttisen hoidon tarvetta tulee harkita. Jos psyykkiset oireet jatkuvat tai pahenevat, tai havaitaan itsetuhoajatuksia, on suositeltavaa keskeyttää Ribavirin Teva Pharma B.V. ja peginterferoni alfa-2b- tai interferoni alfa-2b-hoito, tarkkailla potilasta ja tarpeen mukaan hoitaa psyykkistä tilaa. 31

Potilaat, joilla on aiempi tai nykyinen vaikea psyykkinen sairaus: Jos hoito Ribavirin Teva Pharma B.V. -tableteilla yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa katsotaan välttämättömäksi aikuiselle potilaalle, jolla on tai on ollut vakava psyykkinen sairaus, hoito tulee aloittaa vasta kun on varmistettu psyykkisen sairauden asianmukainen diagnoosi ja yksilöity hoito. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja interferoni alfa-2b:n käyttö on kontraindisoitu lapsille ja nuorille potilaille, joilla on nykyinen tai aiempi vakava psyykkinen tila (ks. kohta 4.3). Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei ribaviriinimonoterapia ole tehokasta, eikä ribaviriinia tule käyttää yksinään. Tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa on tutkittu ainoastaan ribaviriinilla ja peginterferoni alfa-2b- tai interferoni alfa-2b-injektionesteellä. Kroonista C-hepatiittia selvittävissä tutkimuksissa kaikille potilaille tehtiin maksabiopsia ennen tutkimukseen ottamista, mutta tietyissä tapauksissa (ts. genotyypin 2 ja 3 potilailla) hoito on mahdollista aloittaa ilman histologista varmennusta. On syytä selvittää vallitsevat hoitosuositukset maksabiopsian tarpeesta ennen hoidon aloitusta. Teratogeeninen riski: Naispotilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ei tule antaa raskaana oleville naisille (ks. kohta 4.3). Naispotilaiden tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Miespotilaat ja heidän naispartnerinsa: Ribaviriinia saavien miespotilaiden partnereiden tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Hemolyysi: Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaille annettiin ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n (aikuiset) tai interferoni alfa-2b:n (aikuiset, lapset ja nuoret) kanssa, havaittiin enintään 14 prosentilla aikuisista potilaista ja 7 prosentilla lapsista ja nuorista potilaista hemoglobiiniarvojen laskevan alle 10 g:aan/dl. Vaikka ribaviriinilla ei ole suoria kardiovaskulaarisia vaikutuksia, ribaviriinioitoon liittyvä anemia saattaa heikentää sydämen toimintaa ja/tai voimistaa sepelvaltimotaudin oireita. Ribaviriinia on tämän vuoksi annettava varoen potilaille, joilla on aiemmin todettu sydänsairaus (ks. kohta 4.3). Sydämen tila on arvioitava ennen hoidon aloittamista, ja sitä on seurattava kliinisesti hoidon aikana. Mikäli sydämen tila heikkenee, hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.2). Kardiovaskulaariset vaikutukset: Aikuisia potilaita, joilla on ollut sydämen vajaatoimintaa, sydäninfarkti ja/tai rytmihäiriöitä ennen hoitoa tai sen aikana, on syytä seurata huolellisesti. Potilailta, joilla on aiempi sydänvika, tulisi ottaa EKG ennen hoitoa ja hoidon aikana. Sydämen rytmihäiriöt (ensisijaisesti supraventrikulaariset) vastaavat yleensä tavanomaiseen hoitoon, mutta joissakin tapauksissa hoidon keskeyttäminen saattaa olla välttämätöntä. Ei ole käytettävissä tietoja lapsista ja nuorista, joilla on todettu sydänsairaus. Akuutti yliherkkyys: Jos potilaalle kehittyy akuutti yliherkkyysreaktio (esim. urtikaria, angioedeema, keuhkoputkien supistuma, anafylaksi), Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien anto on keskeytettävä välittömästi ja asianmukainen lääketieteellinen hoito aloitettava. Hoitoa ei ole tarpeen keskeyttää ohimenevän ihottuman vuoksi. Silmiin liittyvät muutokset: Ribaviriinia käytetään yhdistelmähoitona alfainterferonien kanssa. Retinopatiaa mukaan lukien verkkokalvon verenvuotoja, pumpuliläiskiä, näköhermon nystyn turvotusta, optista neuropatiaa ja verkkokalvovaltimon tai -laskimon tukkeumia, jotka saattavat johtaa näön menetykseen, on harvinaisina raportoitu yhdistelmähoidossa alfainterferonien kanssa. Kaikkien potilaiden silmät on syytä tutkia ennen hoidon aloitusta. Jos potilas valittaa näkökyvyn heikkenemisestä tai menetyksestä, on hänen silmänsä tutkittava pikaisesti ja perin pohjin. On suositeltavaa ajoittain tutkia erityisesti niiden yhdistelmähoitoa alfainterferonien kanssa saavien potilaiden silmät, joilla on aiemmin ollut oftalmologisia sairauksia (esim. diabeettinen tai hypertensiivinen retinopatia). Yhdistelmähoito alfainterferonien kanssa on lopetettava potilailla, joille ilmaantuu uusi tai paheneva oftalmologinen sairaus. 32

Maksan toiminta: Potilaita, joille kehittyy hoidon aikana merkittävää maksan toiminnan poikkeavuutta, on seurattava tarkoin. Hoito on keskeytettävä potilailla, joilla ilmenee maksan vajaatoimintaan viittaavaa veren hyytymisaikojen pidentymistä. Lasten ja nuorten potilaiden valvontaa vaativat lisäksi seuraavat tilat Pituuskasvu ja kehitys: Yhden vuoden pituisena hoitoaikana havaittiin pituuskasvun hidastuvan (keskimääräinen prosentuaalinen hidastuminen 9 %) sekä painon lisääntymisen vähenevän (keskimääräinen prosentuaalinen väheneminen 13 %). 6 kuukauden pituisen seurantavaiheen aikana näissä kehityssuunnissa havaittiin käännös päinvastaiseen. Pitkäaikaisseurannasta saatujen alustavien tulosten mukaan 12 lapsella 84:stä (14 %) pituuskasvu hidastui kuitenkin yli 15 prosenttia ja näistä 5 lapsella (6 %) se hidastui yli 30 % huolimatta siitä, että he olivat olleet ilman hoitoa yli vuoden ajan. Prekliiniset toksisuustulokset nuorilla eläimillä ovat lisäksi osoittaneet pienen, annokseen liittyvän vähenemisen yleisessä kasvukehityksessä vastasyntyneillä rotilla, jotka saivat ribaviriinia (ks. kohta 5.3). Siksi ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhteiskäytön riski/hyöty -suhde tulee arvioida pienillä lapsilla ennen hoidon aloitusta. Lääkäreitä kehotetaan tarkkailemaan ribaviriinia yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa saavien lasten kasvua. Pitkäaikaisvaikutuksista kasvuun ja kehitykseen sekä seksuaaliseen kypsymiseen ei ole tietoa. Kilpirauhasen seuranta: Noin 12 prosentilla ribaviriinia ja interferoni alfa-2b:tä saaneista lapsista TSH-arvo kohosi. Toisella 4 %:n joukolla havaittiin ohimenevä aleneminen alle viitearvon. Ennen interferoni alfa-2b -hoidon aloitusta TSH-arvot tulee määrittää. Jos tällöin havaitaan kilpirauhasen toiminnassa jotain poikkeavaa, se tulee hoitaa asianmukaisin menetelmin. Interferoni alfa-2b -hoito voidaan aloittaa, jos TSH-arvot voidaan lääkityksellä pitää viitearvojen rajoissa. Ribaviriinin ja interferoni alfa 2b -hoidon aikana on havaittu kilpirauhasen toimintahäiriöitä. Jos havaitaan kilpirauhasen toiminnassa poikkeavuutta, potilaan kilpirauhasen tila arvioidaan ja se hoidetaan kliinisesti tarkoituksenmukaisella tavalla. Lapsia ja nuoria potilaita tulee seurata kolmen kuukauden välein kilpirauhasen toimintahäiriön havaitsemiseksi (esim. TSH). Samanaikainen HCV/HIV-infektio: Mitokondriotoksisuus ja maitohappoasidoosi: Varovaisuutta tulee noudattaa HIV-positiivisilla HCVtartunnan saaneilla potilailla, joita hoidetaan nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjällä (NRTI) (erityisesti ddi ja d4t) yhdistettynä interferoni alfa-2b/ribaviriini -hoitoon. HIV-positiivisilla henkilöillä, jotka saavat NRTI-hoitoa samanaikaisesti ribaviriinin kanssa, lääkärin tulee huolellisesti tarkkailla mitokondriotoksisuuden ja maitohappoasidoosin merkkejä. Erityisesti: - Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella johtuen mitokondriotoksisuuden riskistä (ks. kohta 4.5). - Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja stavudiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää, jotta vähennetään päällekkäisen mitokondriotoksisuuden riskiä. Maksan dekompensaatio samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, joilla on edennyt kirroosi: Potilailla, joilla on samanaikainen infektio ja edennyt kirroosi ja jotka saavat HAART-hoitoa, saattaa hepatiitin dekompensaation ja kuoleman mahdollisuus lisääntyä. Tässä potilasryhmässä pelkän alfainterferonin tai alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmän lisääminen hoitoon saattaa suurentaa riskiä. Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla muita lähtötilanteessa huomioitavia tekijöitä, jotka saattavat olla yhteydessä lisääntyneeseen maksan dekompensaation vaaraan, ovat didanosiinihoito sekä kohonnut seerumin bilirubiinipitoisuusarvo. Samanaikaista infektiota sairastavia potilaita, jotka saavat sekä antiretroviraalista hoitoa että hepatiittihoitoa, tulee tarkkailla huolellisesti määrittäen heidän Child-Pugh-arvonsa hoidon aikana. Jos potilaan tila etenee maksan dekompensaatioon, tulee hepatiittihoito lopettaa välittömästi ja antiretroviraalinen hoito arvioida uudelleen. Hematologiset poikkeamat samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla: Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka saavat peginterferoni alfa- 2b/ribaviriini- ja HAART-hoitoa, saattaa hematologisten poikkeamien (kuten neutropenian, trombosytopenian ja anemian) riski lisääntyä verrattuna potilaisiin, joilla on pelkästään HCV-infektio. 33

Vaikka suurin osa hematologisista poikkeamista saadaan hallintaan annosta pienentämällä, hematologisten parametrien tarkka seuranta on tarpeen näillä potilailla (ks. kohta 4.2 sekä alla kappale Laboratoriokokeet ja kohta 4.8). Potilailla, jotka saavat ribaviriinia ja tsidovudiinia, anemian riski on lisääntynyt. Ribaviriinin ja tsidovudiinin samanaikaista käyttöä ei sen vuoksi suositella (ks. kohta 4.5). Potilaat, joilla alhaiset CD4-määrät: Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavista potilaista, joilla CD4-määrä on alle 200 solua/μl, on vain rajoitetusti tehoon ja turvallisuuteen liittyvää tietoa (N = 25). Varovaisuutta tulee siten noudattaa, kun hoidetaan potilaita, joilla on alhaiset CD4-määrät. Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien antiretroviruslääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista ribaviriinin ja peginterferoni alfa-2b:n kanssa. Hampaisiin ja hampaiden vieruskudokseen liittyvät häiriötilat: Hampaisiin ja hampaiden vieruskudokseen liittyviä häiriötiloja, jotka saattavat johtaa hampaiden lähtemiseen, on raportoitu ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa-2b:tä yhdistelmähoitona saavilla potilailla. Lisäksi suun kuivuminen saattaa vahingoittaa hampaita ja suun limakalvoja käytettäessä ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa-2b:tä yhdistelmähoitona pitkäaikaisesti. Potilaiden tulee harjata hampaansa huolellisesti kaksi kertaa päivässä ja käydä säännöllisesti tarkastuttamassa hampaansa. Jotkut potilaat saattavat myös oksennella. Jos oksentelua esiintyy, potilasta tulee neuvoa huuhtomaan suunsa huolellisesti oksennuskohtauksen jälkeen Laboratoriokokeet: Tavanomaiset verikokeet ja veren kemialliset testit (täydellinen verenkuva [TVK] ja erittelylaskenta, trombosyytit, elektrolyytit, seerumin kreatiniini, maksan toimintakokeet, virtsahappo) tulee tehdä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Hyväksyttävät lähtöarvot, joita voidaan käyttää ohjearvoina ennen ribaviriinihoidon aloittamista, ovat: Hemoglobiini Aikuiset: 12 g/dl (naiset), 13 g/dl (miehet) Lapset: 11 g/dl (tytöt), 12 g/dl (pojat) Trombosyytit 100000/mm 3 Neutrofiiliarvo 1500/mm 3 Laboratoriomääritykset on tehtävä hoitoviikoilla 2 ja 4, ja tämän jälkeen ajoittain silloin, kun se on kliinisesti tarpeen. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: Naispotilaille on tehtävä rutiinimainen raskaustesti kuukausittain hoidon kestäessä ja neljän kuukauden ajan sen päättymisen jälkeen. Miespotilaiden naispartnereille tulee tehdä rutiinimainen raskaustesti kuukausittain hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.6). Virtsahappo saattaa lisääntyä ribaviriinihoidon aikana hemolyysistä johtuen. Siksi kihdin mahdollista kehittymistä tulee seurata huolellisesti siihen taipuvaisilla potilailla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset In vitro -tutkimuksissa, joissa käytettiin sekä ihmisen että rotan maksan mikrosomipreparaatteja, ei havaittu merkkejä ribaviriinin sytokromi P450 entsyymivälitteisestä metaboliasta. Ribaviriini ei inhiboi sytokromi P450 entsyymejä. Toksisuustutkimuksissa ei ollut merkkejä, että ribaviriini indusoisi maksaentsyymejä. Siten P450 entsyymi-välitteisten interaktioiden mahdollisuus on vähäinen. Ribaviriinin ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu peginterferoni alfa- 2b:tä, interferoni alfa-2b:tä ja antasideja lukuun ottamatta. Interferoni alfa-2b: Ribaviriinin ja peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n välillä ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia toistuvan annon farmakokineettisessä tutkimuksessa. 34

Antasidit: 600 mg ribaviriinin biologinen hyötyosuus pieneni, kun se otettiin samanaikaisesti magnesiumia, 10 alumiinia tai simetikonia sisältävän antasidin kanssa; AUCtf pieneni 14 %. On mahdollista, että hyötyosuuden pieneneminen tässä tutkimuksessa johtui ribaviriinin kulkeutumisen viivästymisestä tai ph:n muutoksesta. Tämän yhteisvaikutuksen ei katsota olevan kliinisesti merkittävä. Nukleosidianalogit: Nukleosidianalogien käyttö, yksin tai yhdessä muiden nukleosidien kanssa, on aiheuttanut maitohappoasidoosia. Farmakologisesti ribaviriini lisää puriininukleosidien fosforyloituja metaboliitteja in vitro. Tämä aktiviteetti saattaa lisätä puriininukleosidianalogien (esim. didanosiini tai abakaviiri) aiheuttaman maitohappoasidoosin vaaraa. Ribaviriinin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Mitokondriotoksisuutta, erityisesti maitohappoasidoosia ja haimatulehdusta (myös kuolemaan johtanutta) on raportoitu (ks. kohta 4.4). Ribaviriinista johtuvaa anemian pahenemista on raportoitu, kun tsidovudiinia on käytetty osana HIVlääkitystä, vaikkakin sen tarkka mekanismi vaatii vielä selvittämistä. Ribaviriinin samanaikainen käyttö tsidovudiinin kanssa ei ole suositeltavaa lisääntyneen anemian riskin vuoksi (ks. kohta 4.4). Tsidovudiinin korvaamista antiretrovirushoidossa tulee harkita, mikäli anemiaa on jo havaittu. Tämä on erityisen tärkeää potilailla, joilla on aiemmin havaittu tsidovudiinin aiheuttamaa anemiaa. Ribaviriinin pitkän puoliintumisajan vuoksi yhteisvaikutuksia saattaa ilmetä jopa kaksi kuukautta (viisi ribaviriinin puoliintumisaikaa) ribaviriinihoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 5.2). Ei ole merkkejä siitä, että ribaviriinilla olisi yhteisvaikutus ei-nukleosidi käänteiskopioijan estäjien tai proteaasi-inhibiittorien kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Ribavirin Teva Pharma B.V. on kontraindisoitu raskauden aikana. Prekliiniset tiedot: - Hedelmällisyys: Eläinkokeissa ribaviriinilla oli vaikutuksia spermatogeneesiin, jotka olivat korjautuvia (ks. kohta 5.3). - Teratogeenisuus: Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittäviä epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttavia ominaisuuksia kaikissa eläinlajeissa, joissa ribaviriinia on tutkittu asianmukaisesti. Näissä tutkimuksissa käytetyt annokset, joiden yhteydessä kyseisiä haittavaikutuksia on esiintynyt, ovat olleet jopa vain yksi kahdeskymmenes osa ihmisen suositusannoksista (ks. kohta 5.3). - Genotoksisuus: Ribaviriini aiheuttaa genotoksisuutta (ks. kohta 5.3). Naispotilaat: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ei tule antaa raskaana oleville naisille (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.3). Naispotilaiden tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä. Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoitoa ei tule aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois testein juuri ennen hoidon aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten sekä heidän partneriensa on molempien käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää lääkityksen aikana ja neljän kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Tänä aikana raskaustesti on toistettava rutiinimaisesti kuukausittain (ks. kohta 4.4). Mikäli raskaus alkaa ribaviriinihoidon aikana tai neljän kuukauden kuluessa sen päättymisestä, potilaalle on kerrottava, että ribaviriinilla on merkittävä sikiön epämuodostumia aiheuttava vaikutus. Miespotilaat ja heidän naispartnerinsa: Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava, jotta vältettäisiin Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoitoa saavien miespotilaiden partnerien raskaus (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.3). Ribaviriini kertyy soluihin ja poistuu elimistöstä erittäin hitaasti. Ei tiedetä, siirtyykö siittiösolujen sisältämän ribaviriinin mahdollinen teratogeeninen tai genotoksinen vaikutus ihmisen alkioon/sikiöön. Vaikka tiedot noin 300:sta retrospektiivisesti seuratusta raskaudesta, jossa isä on altistunut ribaviriinille, eivät osoita lisääntynyttä epämuodostumien vaaraa verrattuna normaaliväestöön eivätkä myöskään minkään tietyn epämuodostumatyypin riskin lisääntymistä, miespotilaita ja heidän hedelmällisessä iässä olevia naispartnereitaan on molempia neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ribaviriinihoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan 35

hoidon päätyttyä. Miespotilaita, joiden partneri on raskaana, tulee neuvoa käyttämään kondomia, jotta minimoitaisiin ribaviriinin kulkeutuminen partneriin. Imetys: Ei tiedetä, erittyykö ribaviriini äidinmaitoon. Koska imevälle lapselle saattaa aiheutua haittavaikutuksia, imetys tulee lopettaa ennen hoidon aloittamista. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ribavirin Teva Pharma B.V. -tableteilla ei ole vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn tai vaikutus on merkityksetön. Käytettäessä samanaikaisesti peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa- 2b:tä saattaa tällainen vaikutus kuitenkin esiintyä. Siten potilaita, joilla ilmenee väsymystä, uneliaisuutta tai sekavuutta hoidon aikana, tulee varoittaa autolla ajosta ja koneiden käytöstä. 4.8 Haittavaikutukset Aikuiset potilaat: Ribaviriinin turvallisuuden arviointi perustuu kolmesta kliinisestä tutkimuksesta saatuihin tuloksiin. Tutkimukset tehtiin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet interferoni-hoitoa (interferoni-naiivit potilaat). Tutkimuksista kaksi tehtiin ribaviriinilla yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa ja yksi ribaviriinilla yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa. Potilailla, joita hoidetaan interferoni alfa-2b:llä ja ribaviriinilla aiempaan interferoni-hoitoon liittyvän relapsin jälkeen tai joita hoidetaan lyhyemmän aikaa, turvallisuusprofiili on todennäköisesti alla esitettyä parempi. Taulukossa 4 luetellut haittavaikutukset perustuvat kokemuksiin kliinisistä tutkimuksista aikuisilla aiemmin hoitamattomilla potilailla, joita hoidettiin vuoden ajan, sekä markkinoillaolon aikaisiin kokemuksiin. Tietty määrä haittavaikutuksia, joita yleensä pidetään interferonihoidon aiheuttamina, mutta joita on raportoitu C-hepatiittihoidon yhteydessä (yhdessä ribaviriinin kanssa) on myös lueteltu taulukossa 4. Katso myös peginterferoni alfa-2b:n ja interferoni alfa-2b:n valmisteyhteenvedoista haittavaikutukset, jotka voivat johtua hoidosta pelkällä interferonilla. Elinjärjestelmissä haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan käyttäen seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 4 Haittavaikutukset, joita on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoillaoloaikana ribaviriinillä yhdessä pegyloidun interferoni alfa-2b tai interferoni alfa-2b injektionesteen kanssa Elinjärjestelmä Haittavaikutukset Infektiot Virusinfektio, nielutulehdus Sieni-infektio, välikorvatulehdus, herpes simplex, virtsatietulehdus Harvinainen: Keuhkokuume* Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Neoplasma (määrittelemätön) Veri ja imukudos Anemia, neutropenia Trombosytopenia, lymfadenopatia, lymfopenia Hyvin harvinainen: Aplastinen anemia* Tuntematon: Puhdas punasoluaplasia, idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, tromboottinen trombosytopeeninen purppura Immuunijärjestelmä Hyvin harvinainen: Sarkoidoosi* 36

Tuntematon: Umpieritys Harvinainen: Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin harvinainen: Psyykkiset häiriöt Melko harvinainen: Harvinainen: Hyvin harvinainen: Tuntematon: Hermosto Harvinainen: Hyvin harvinainen: Tuntematon: Silmät Harvinainen: Kuulo ja tasapainoelin Sydän Harvinainen: Hyvin harvinainen: Verisuonisto Hyvin harvinainen: Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Vogt-Koyanagi-Haradan oireyhtymä, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma (uusi tai paheneva), vaskuliitti, akuutti yliherkkyysreaktio mukaan lukien urtikaria, angioedeema, bronkokonstriktio, anafylaksi Kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta Diabetes Ruokahaluttomuus Hyperglykemia, hyperurikemia, hypokalsemia, dehydraatio, ruokahalun lisääntyminen, jano Hypertriglyseridemia* Masennus, unettomuus, ahdistuneisuus, mielialan horjuvuus Itsetuhoajatukset, psykoosi, aggressiivinen käytös, sekavuus, agitaatio, hermostuneisuus, unihäiriöt, epänormaalit unet, epänormaali itku, apatia, libidon aleneminen Itsemurhayritykset Hallusinaatio Itsemurha* Mielentilan muutos Päänsärky, heitehuimaus, suun kuivuminen, keskittymiskyvyn heikentyminen Ataksia, vapina, parestesia, dysfonia, makuaistin menetys, hypoestesia, hyperestesia, uneliaisuus, migreeni, hypertonia, makuhäiriö Kouristuskohtaus*, perifeerinen neuropatia* Serebrovaskulaarinen verenvuoto*, serebrovaskulaarinen iskemia*, enkefalopatia*, polyneuropatia* Kasvohalvaus, neuropatiat (mukaan lukien mononeuropatiat) Näön sumentuminen, sidekalvotulehdus, kipu silmässä, epänormaali näkökyky, kyynelrauhasen häiriö Verkkokalvon verenvuodot*, retinopatiat (mukaan lukien makulaarinen edeema)*, verkkokalvovaltimon tai -laskimon tukkeuma*, optinen neuriitti*, papilloedeema*, näöntarkkuuden heikkeneminen tai näkökentän muutokset*, pumpuliläiskät* Huimaus, kuulon heikkeneminen/menetys, tinnitus, kipu korvassa Sydämentykytys, takykardia Kardiomyopatia*, rytmihäiriö* Sydäninfarkti*, sydäniskemia* Hypotensio, hypertensio, pyörtyminen, punoitus Perifeerinen iskemia* Hengenahdistus, yskä Sinuiitti, bronkiitti, nenäverenvuoto, riniitti, hengitykseen 37

Hyvin harvinainen: Ruoansulatuselimistö Harvinainen: Hyvin harvinainen: Tuntematon: Maksa ja sappi Hyvin harvinainen: Iho ja ihonalainen kudos Hyvin harvinainen: Luusto, lihakset ja sidekudos Harvinainen: Munuaiset ja virtsatiet Harvinainen: Hyvin harvinainen: liiittyvä häiriö, nenän tukkoisuus, rinorrea, kuiva yskä Keuhkoinfiltraatit*, pneumoniitti*, interstitiaali pneumoniitti* Ripuli, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu Haavainen suutulehdus, suutulehdus, koliitti, kipu oikealla kyljessä, dyspepsia, gastroesofageaalinen refluksi*, kielitulehdus, verenvuoto ikenistä, ientulehdus, löysät ulosteet, ummetus, ilmavaivat Haimatulehdus* Iskeeminen koliitti*, haavainen koliitti* Hampaan vieruskudoksen häiriö, hampaan häiriö Hepatomegalia, ikterus, hyperbilirubinemia* Hepatotoksisuus (myös hengenvaarallinen)* Alopesia, kutina, ihon kuivuminen, ihottuma Psoriaasi, psoriaasin paheneminen, ekseema, valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen ihottuma, punoittava ihottuma, ihotulehdus, akne, furunkuloosi*, eryteema, ihon häiriö, mustelmat, lisääntynyt hikoilu, epänormaali karvan rakenne, kynnen häiriö* Stevens-Johnsonin oireyhtymä*, toksinen epidermaalinen nekrolyysi*, erythema multiforme* Nivelkipu, lihaskipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu Niveltulehdus Rabdomyolyysi*, myosiitti* Lisääntynyt virtsaamistarve, polyuria Munuaisten toimintahäiriö*, munuaisten vajaatoiminta* Nefroottinen oireyhtymä* Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Naiset: amenorrea, menorragia, kuukautishäiriöt, dysmenorrea, kipu rinnoissa, munasarjaan liittyvä häiriö, emättimen liittyvä häiriö. Miehet: impotenssi, eturauhastulehdus Seksuaalinen toimintahäiriö (määrittelemätön)* Pistokohdan tulehdus, pistokohdan reaktio, väsymys, vilunväreet, kuume, flunssan kaltaiset oireet, astenia, ärtyisyys Rintakipu, perifeerinen turvotus, huonovointisuus, kipu pistokohdassa, kasvojen turvotus* Pistokohdan nekroosi Hyvin harvinainen: Tutkimukset Painon aleneminen Sydämen sivuääni, epänormaali virtsa * Koska ribaviriinia määrätään aina yhdessä alfainterferoni-valmisteen kanssa, ja yllä luetellut haittavaikutukset sekä kokemukset markkinoillaoloajalta eivät mahdollista esiintymistiheyksien tarkkaa määrittämistä, yllä esitetyt 38

esiintymistiheydet ovat kliinisistä tutkimuksista, joissa käytettiin ribaviriinia yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa (pegyloitu tai pegyloimaton). Hemoglobiiniarvon yli 4 g/dl:n aleneminen havaittiin 30 prosentilla potilaista, jotka saivat ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä, ja 37 prosentilla potilaista, jotka saivat ribaviriinia ja interferoni alfa-2b:tä. Hemoglobiiniarvot putosivat alle 10 g/dl:n tasolle jopa 14 %:lla aikuisista potilaista ja 7 prosentilla lapsista ja nuorista, jotka saivat ribaviriinia yhdessä joko peginterferoni alfa-2b:n (vain aikuiset) tai interferoni alfa-2b:n kanssa. Useimmat anemia-, neutropenia- ja trombosytopeniatapaukset olivat lieviä (WHO:n luokat 1 tai 2). Potilailla, jotka saivat Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa, havaittiin joitakin vakavampia neutropeniatapauksia (WHO:n luokka 3: 39/186 [21 %] ja WHO:n luokka 4: 13/186 [7 %]); myös WHO:n luokkaa 3 olevaa leukopeniaa raportoitiin 7 prosentilla tässä tutkimusryhmässä. Kliinisissä tutkimuksissa on joillain potilailla havaittu Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n yhteiskäytössä virtsahapon ja epäsuoran bilirubiinin arvojen kohonneen hemolyysin yhteydessä. Arvot kuitenkin palautuivat normaalille tasolle neljän viikon kuluessa hoidon lopettamisesta. Erittäin harvalla näistä potilaista, joilla virtsahappotasot olivat kohonneet ja jotka saivat yhdistelmähoitoa, kehittyi kliininen kihti eikä se vaatinut hoitoannoksen muuttamista tai kliinisen tutkimuksen keskeyttämistä. Samanaikainen HCV/HIV-infektio: Potilailla, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio ja jotka saavat ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa, muita tutkimuksissa esiintymistiheydellä > 5 % raportoituja haittavaikutuksia (joita ei raportoitu monoinfektiopotilailla) olivat: suun kandidiaasi (14 %), lipodystrofian ilmaantuminen (13 %), CD4-lymfosyyttien määrän väheneminen (8 %), ruokahalun väheneminen (8 %), gamma-glutamyylitransferaasin lisääntyminen (9 %), selkäkipu (5 %), amylaasin lisääntyminen veressä (6 %), maitohapon lisääntyminen veressä (5 %), sytolyyttinen maksatulehdus (6 %), lipaasin lisääntyminen (6 %) ja kipu raajoissa (6 %). Mitokondriotoksisuus: Mitokondriotoksisuutta ja maitohappoasidoosia on raportoitu HIV-positiivisilla potilailla, jotka saavat NRTI-lääkitystä yhdistettynä ribaviriiniin samanaikaisen HCV-infektion hoitoon (ks. kohta 4.4). Laboratorioarvot samanaikaisessa HCV/HIV-infektiossa: Vaikka hematologista toksisuutta (neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa) esiintyi useammin samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, suurin osa pysyi hallinnassa annosta muuttamalla ja harvoin vaadittiin hoidon ennenaikaista keskeytystä (ks. kohta 4.4). Hematologisia poikkeavuuksia raportoitiin enemmän ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla kuin ribaviriinia interferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla. Tutkimuksessa 1 (ks. kohta 5.1) absoluuttisten neutrofiilien määrän laskua alle tason 500 solua/mm3 todettiin 4 prosentilla (8/194) ja trombosyyttien määrän laskua alle tason 50 000/mm 3 todettiin 4 prosentilla (8/194) ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla. Anemiaa (hemoglobiini < 9,4 g/dl) raportoitiin 12 prosentilla (23/194) potilaista, jotka saivat ribaviriinia yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa. CD4-lymfosyyttien määrän aleneminen: Ribaviriinin käyttöön yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa liittyi CD4+-solujen absoluuttisen määrän aleneminen ensimmäisten 4 viikon aikana ilman, että CD4+-solujen prosentuaalisessa määrässä tapahtui alenemista. CD4+-solujen määrän aleneminen korjaantui annoksen laskun tai hoidon lakkauttamisen myötä. Ribaviriinin käytöllä yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa ei ollut näkyvää negatiivista vaikutusta HIV:n virusmääriin hoidon tai seurantavaiheen aikana. Samanaikaista infektiota sairastavista potilaista, joiden CD4+-solujen määrät ovat < 200/μl, on vain rajallisesti turvallisuustietoa (N = 25) (ks. kohta 4.4). Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien antiretroviruslääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä 39

mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja peginterferoni alfa-2b:n kanssa. Lapset ja nuoret: 118:lla 3-16-vuotiaalla lapsella ja nuorella potilaalla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 6 % keskeytti hoidon haittavaikutuksen vuoksi. Yleensä haittavaikutusprofiili oli lapsilla samanlainen kuin aikuisilla vaikkakin lapsipotilailla oli lisäksi huolena kasvun hidastuminen (keskimääräinen prosentuaalinen pituuskasvun hidastuminen oli 9 %) ja painon kehityksen hidastuminen (painon kehitys hidastui keskimäärin 13 %) hoidon aikana (ks. kohta 4.4). Lisäksi itsetuhoajatuksia ja itsemurhayrityksiä raportoitiin useammin lapsilla kuin aikuisilla (2,4 % vs. 1 %) hoidon aikana ja 6 kuukauden seurantaaikana hoidon jälkeen. Kuten aikuisillakin potilailla lapsilla ja nuorilla esiintyi muita psyykkisiä haittavaikutuksia (esim. masennusta, mielialan horjuvuutta ja uneliaisuutta) (ks. kohta 4.4). Myös pistokohdan häiriöt, kuume, ruokahaluttomuus, oksentelu ja tunne-elämän epävakaisuus olivat yleisempiä lapsilla ja nuorilla kuin aikuisilla. Annoksen muuttaminen oli tarpeen 30 prosentilla potilaista, useimmin anemian tai neutropenian vuoksi. Taulukossa 5 esitetyt haittavaikutukset perustuvat kokemuksiin lapsilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista. Elinjärjestelmissä haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan käyttäen seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 5 Hyvin yleiset ja yleiset haittavaikutukset, joita on raportoitu lapsipotilailla kliinisissä tutkimuksissa ribaviriinilla ja interferoni alfa-2b injektionesteellä Elinjärjestelmä Haittavaikutukset Infektiot Virusinfektio, nielutulehdus Sieni-infektio, bakteeri-infektio, keuhkoinfektio, välikorvatulehdus, hampaan absessi, herpes simplex, virtsatieinfektio, emätintulehdus, maha-suolitulehdus Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Neoplasma (määrittelemätön) Veri ja imukudos Anemia, neutropenia Trombosytopenia, lymfadenopatia Umpieritys Kilpirauhasen vajaatoiminta Kilpirauhasen liikatoiminta, virilismi Aineenvaihdunta ja ravitsemus Ruokahaluttomuus Hypertriglyseridemia, hyperurikemia, ruokahalun lisääntyminen Psyykkiset häiriöt Masennus, unettomuus, mielialan horjuvuus Itsetuhoajatukset, aggressiivinen reaktio, sekavuus, käytöshäiriö, agitaatio, unissakävely, ahdistuneisuus, hermostuneisuus, unihäiriöt, epänormaalit unet, apatia Hermosto Päänsärky, heitehuimaus Hyperkinesia, vapina, dysfonia, parestesia, hypoestesia, hyperestesia, keskittymiskyvyn heikentyminen, uneliaisuus Silmät Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Sidekalvotulehdus, kipu silmässä, epänormaali näkökyky, kyynelrauhasen häiriö Raynaud n oireyhtymä, punoitus, kalpeus Hengenahdistus, takypnea, nenäverenvuoto, yskä, nenän 40

Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Vammat ja myrkytykset 4.9 Yliannostus tukkoisuus, nenän ärsytys, rinorrea, aivastelu Ripuli, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu Suun haavaumat, haavainen suutulehdus, suutulehdus, kipu oikealla kyljessä, dyspepsia, kielitulehdus, gastroesofageaalinen refluksi, peräsuolen häiriö, maha-suolihäiriö, ummetus, löysät ulosteet, hammassärky, hampaan häiriö Epänormaali maksan toiminta Alopesia, ihottuma Valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen ihottuma, ekseema, akne, ihon häiriö, kynnen häiriö, ihon värjäytyminen, kutina, ihon kuivuminen, eryteema, mustelmat, lisääntynyt hikoilu Nivelkipu, lihaskipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu Kastelu, virtsaamishäiriö, virtsankarkailu Naiset: amenorrea, menorragia, kuukautishäiriö, emättimen häiriö. Miehet: kipu kiveksissä Pistokohdan tulehdus, pistokohdan reaktio, väsymys, vilunväreet, kuume, influenssan kaltaiset oireet, huonovointisuus, ärtyisyys Rintakipu, astenia, turvotus, kipu pistokohdassa Kasvun hidastuminen (pituuden ja/tai painon kehityksen hidastuminen ikään nähäden) Ihon laseraatio Ribaviriinilla yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suurin kuvattu yliannostus oli kokonaisannos, joka sisälsi 10 g ribaviriinia (50 x 200 mg kapselia) ja 39 MIU (13 ihonalaista injektiota á 3 MIU) interferoni alfa-2b-injektionestettä saman vuorokauden aikana itsemurhayrityksen yhteydessä. Potilasta tarkkailtiin kahden päivän ajan ensiapupoliklinikalla, eikä yliannostuksesta johtuvia haittavaikutuksia havaittu tänä aikana. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttuvat lääkeaineet, nukleosidit ja nukleotidit lukuun ottamatta käänteiskopioijan estäjiä, ATC-koodi: J05A B04. Ribaviriini on synteettinen nukleosidianalogi, jonka on osoitettu in vitro tehoavan joihinkin RNA ja DNA-viruksiin. Mekanismi, jolla ribaviriini yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa tehoaa HCV:een, ei ole tunnettu. Suun kautta otettavaa ribaviriinimonoterapiaa on tutkittu kroonisen C-hepatiitin hoidossa useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näiden tutkimusten tulokset osoittivat, että ribaviriini yksinään ei eliminoinut hepatiittivirusta (HCV-RNA) eikä parantanut maksan histologiaa 6-12 kuukauden hoidon eikä kuusi kuukautta kestävän seurantajakson aikana. 41

Kliiniset tutkimukset ribaviriinilla aikuisilla Ribaviriinin käyttöä yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa on selvitetty useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näihin tutkimuksiin otettiin potilaita, joilla oli krooninen C-hepatiitti, joka oli varmistettu positiivisella HCV-RNA polymeraasi-ketjureaktiomäärityksellä (PCR) (> 30 IU/ml), maksabiopsia, joka sopi kroonisen hepatiitin histologiaan, kun krooniselle hepatiitille ei ole muuta aiheuttajaa, sekä poikkeava seerumin ALAT. Aiemmin hoitamattomat potilaat Kolmessa tutkimuksessa selvitettiin interferonin käyttöä aiemmin hoitamattomilla potilailla. Näistä kahdessa annettiin ribaviriinia + interferoni alfa-2b:tä (C95-132 ja I95-143) ja yhdessä ribaviriinia +peginterferoni alfa-2b:tä (C/I98-580). Kaikissa tapauksissa hoitoaika oli yksi vuosi ja seuranta kuusi kuukautta. Pitkäkestoinen vaste seuranta-ajan lopussa lisääntyi merkitsevästi, kun interferoni alfa-2bhoitoon lisättiin ribaviriini (41 % vs. 16 %, p < 0,001). Kliinisissä tutkimuksissa C95-132 ja I95-143 ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoito osoittautui merkitsevästi tehokkaammaksi kuin pelkkä interferoni alfa-2b (pitkäkestoinen vaste kaksinkertainen). Yhdistelmähoito myös hidasti taudin uusiutumista. Tämä todettiin kaikissa HCV:n genotyypeissä, erityisesti genotyypissä 1, jossa relapsien ilmaantuminen aleni 30 % verrattuna hoitoon pelkällä interferoni alfa-2b:llä. Kliinisessä tutkimuksessa C/I98-580 1530 aiemmin hoitamatonta potilasta sai vuoden ajan jotain seuraavista yhdistelmistä: Ribaviriini (800 mg/vrk) + peginterferoni alfa-2b (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) (n = 511). Ribaviriini (1000 /1200 mg/vrk) + peginterferoni alfa-2b (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko kuukauden ajan ja sitten 0,5 mikrogrammaa/kg/viikko 11 kuukauden ajan) (n = 514). Ribaviriini (1000/1200 mg/vrk) + interferoni alfa-2b (3 MIU kolmesti viikossa) (n = 505). Tässä tutkimuksessa ribaviriinin ja peginterferoni alfa-2b:n (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) yhdistelmä oli merkitsevästi tehokkaampi kuin ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmä, erityisesti potilailla, joilla oli genotyypin 1 infektio. Pitkäkestoinen hoitovaste arvioitiin kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. HCV-genotyyppi sekä lähtötilanteen virusmäärät ovat ennustavia tekijöitä, ja niiden tiedetään vaikuttavan vasteeseen. Tässä tutkimuksessa hoitovasteet kuitenkin riippuivat myös ribaviriinin ja samanaikaisesti annettavan peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n annoksesta. Niillä potilailla, joilla ribaviriinin annos oli yli 10,6 mg/kg (800 mg:n annos tyypillisellä 75 kg:n painoisella potilaalla) riippumatta viruksen genotyypistä tai virusmääristä, hoitovasteet olivat merkitsevästi paremmat kuin potilailla, joiden ribaviriinin annos oli enintään 10,6 mg/kg (taulukko 6). Hoitovaste oli vieläkin parempi niillä potilailla, joiden ribaviriinin annos oli yli 13,2 mg/kg. Taulukko 6 Pitkäkestoinen hoitovaste yhdistelmällä ribaviriini + peginterferoni alfa-2b (ribaviriinin annos [mg/kg], genotyyppi ja virusmäärät) HCV genotyyppi Ribaviriinin P 1,5/R P 0,5/R I/R annos (mg/kg) Kaikki genotyypit Kaikki 10,6 > 10,6 54 % 50 % 61 % 47 % 41 % 48 % 47 % 27 % 47 % Genotyyppi 1 Genotyyppi 1 600 000 IU/ml Kaikki 10,6 > 10,6 Kaikki 10,6 > 10,6 42 % 38 % 48 % 73 % 74 % 71 % 34 % 25 % 34 % 51 % 25 % 52 % 33 % 20 % 34 % 45 % 33 % 45 % 42

Genotyyppi 1 > 600 000 IU/ml Genotyyppi 2/3 P1,5/R P0,5/R I/R Kaikki 10,6 > 10,6 Kaikki 10,6 > 10,6 30 % 27 % 37 % 82 % 79 % 88 % 27 % 25 % 27 % 80 % 73 % 80 % 29 % 17 % 29 % 79 % 50 % 80 % Ribaviriini (800 mg) + peginterferoni alfa-2b (1,5 mikrogrammaa/kg) Ribaviriini (1000/1200 mg) + peginterferoni alfa-2b (1,5 0,5 mikrogrammaa/kg) Ribaviriini (1000/1200 mg) + interferoni alfa-2b (3 MIU) Yksittäiseen tutkimukseen otettiin 224 genotyypin 2 tai 3 potilasta. He saivat peginterferoni alfa-2b:tä 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti ribaviriinia 800 1400 mg suun kautta 6 kuukauden ajan (annos painon mukaan, vain kolme yli 105 kg:n painoista potilasta sai 1400 mg:n annoksen) (taulukko 7). 24 prosentilla potilaista oli bridging -tyyppinen fibroosi tai kirroosi (Knodell 3/4). Taulukko 7. Virologinen vaste hoidon lopussa, pitkäkestoinen virologinen vaste ja relapsi HCVgenotyypin ja virusmäärän mukaan* Ribaviriini 800 1400 mg/vrk ja peginterferoni alfa-2b 1,5 µg/kg kerran viikossa Pitkäkestoinen virologinen Relapsi Vaste hoidon lopussa vaste Kaikki potilaat 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224) HCV 2 600 000 IU/ml 100 % (42/42) 100 % (20/20) 93 % (39/42) 95 % (19/20) 7 % (3/42) 5 % (1/20) > 600 000 IU/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22) HCV 3 600 000 IU/ml 93 % (169/182) 93 % (92/99) 79 % (143/182) 86 % (85/99) 14 % (24/166) 8 % (7/91) > 600 000 IU/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75) * Koehenkilön, jolla HCV-RNA:n taso oli alle havaitsemisrajan seurantaviikon 12 käynnillä ja tiedot puuttuivat seurantaviikon 24 käynnillä, katsottiin saaneen pitkäkestoisen vasteen. Koehenkilön, jolta puuttuivat tiedot sekä seurantaviikon 12 käynnillä että sen jälkeen, ei katsottu saaneen vastetta viikon 24 seurantakäynnillä. Potilaat sietivät kuuden kuukauden pituisen hoidon tässä tutkimuksessa paremmin kuin vuoden pituisen hoidon keskeisessä yhdistelmähoitotutkimuksessa: keskeyttämisiä 5 % vs. 14 %, annosmuutoksia 18 % vs. 49 %. Avoimessa tutkimuksessa 235 potilasta, joilla oli genotyypin 1 virus ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml), saivat peginterferoni alfa-2b:tä 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti ribaviriinia painon mukaan. Hoitovaste 24 viikon hoidon jälkeen oli 50 %. 41 prosentilla potilaista (97/235) plasman HCV-RNA-tasot olivat alle havaitsemisrajan hoitoviikoilla 4 ja 24. Tässä alaryhmässä hoitovaste oli 92 % (89/97). Hyvä hoitovaste todettiin tämän potilasryhmän välianalyysissä (n = 49) ja tulos vahvistettiin prospektiivisessa seurannassa (n = 48). Alustavien tietojen mukaan 48 viikon pituiseen hoitoon saattaa liittyä parempi hoitovaste (11/11) ja alhaisempi taudin uusiutumisen riski (0/11 vs. 7/96 verrattuna 24 viikon hoitoon). Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus aiemmin hoitamattomilla potilailla 43

Viikolla 12 saavutetun virologisen hoitovasteen, määritettynä virusmäärän 2 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena, on osoitettu ennustavan pitkäkestoista hoitovastetta (ks. taulukko 8). Taulukko 8 Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus viikolla 12 sekä genotyyppi* Hoito Genotyyppi Ribaviriini (> 10,6 mg/kg) +peginterferoni alfa-2b 1,5 48 viikon hoito 1 Virusvaste viikolla 12 Pitkäkestoinen vaste Kyllä 75 % (82/110) 71 % (58/82) Ei 25 % (28/110) 0 % (0/28) 100 % Negatiivinen ennustava arvo Ribaviriini 800 1400 mg +peginterferoni alfa-2b 1,5 24 viikon hoito 2 ja 3 Kyllä 99 % (213/215) 83 % (177/213) Ei 1 % (2/215) 50 % (1/2) 50 % * kuvastaa potilaita, joista on saatavilla 12 viikon tulokset Potilaat, joilla samanaikainen HCV/HIV-infektio Kaksi tutkimusta on tehty potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HCV-infektio. Hoitovasteet molemmissa tutkimuksissa on esitetty taulukossa 9. Tutkimus 1 (RIBAVIC; P01017) oli satunnaistettu monikeskustutkimus, johon otettiin 412 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIV-infektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ribaviriinia (800 mg/vrk) ja peginterferoni alfa-2b:tä (1,5 μg/kg/viikko) tai ribaviriinia (800 mg/vrk) ja interferoni alfa-2b:tä (3 MIU TIW) 48 viikon ajan. Tämän jälkeen oli 6 kuukauden seurantavaihe. Tutkimus 2 (P02080) oli satunnaistettu, yhden keskuksen tutkimus, johon otettiin 95 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIVinfektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ribaviriinia (800 1200 mg/vrk painon mukaan) ja peginterferoni alfa-2b:tä (100 tai 150 μg/viikko painon mukaan) tai ribaviriinia (800 1200 mg/vrk painon mukaan) ja interferoni alfa-2b:tä (3 MIU TIW). Hoidon kesto oli 48 viikkoa ja seurantavaihe 6 kuukautta, paitsi genotyypeissä 2 ja 3 sekä virusmäärällä < 800 000 IU/ml (Amplicor), jolloin potilaita hoidettiin 24 viikkoa ja seurantavaihe oli 6 kuukautta. Taulukko 9 Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste genotyypin mukaan, kun samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavia potilaita on hoidettu ribaviriinilla yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa Tutkimus 1 1 Tutkimus 2 2 Ribaviriini (800 mg/vrk) + peginterferoni alfa-2b (1,5 µg /kg/ viikko) Ribaviriini (800 mg/vrk) + Interferoni alfa- 2b (3 MIU TIW) p- arvo a Ribaviriini (8001200 mg/vrk) d + peginterferoni alfa-2b (100 tai 150 c µg/viikko) Ribaviriini (8001200 mg/vrk) d + Interferoni alfa-2b (3 MIU TIW) p-arvo b Kaikki 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017 Genotyyppi 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007 1, 4 Genotyyppi 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730 2, 3 MIU = miljoona kansainvälistä yksikköä; TIW = kolmesti viikossa. a: p-arvo määritetty Cochran-Mantel Haenszel khiin neliötestillä. b: p-arvo määritetty khiin neliötestillä. 44

c: koehenkilöt < 75 kg saivat 100 μg/viikko peginterferoni alfa-2b:tä ja koehenkilöt 75 kg saivat 150 μg/viikko peginterferoni alfa-2b:tä. d: Ribaviriinin annos oli 800 mg potilaille < 60 kg, 1000 mg potilaille 60 75 kg, ja 1200 mg potilaille > 75 kg. 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839 2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. Histologinen vaste Tutkimuksessa 1 otettiin maksabiopsiat ennen ja jälkeen hoidon ja ne olivat saatavilla 210 potilaalle 412:sta (51 %). Sekä Metavir-pisteytys että Ishak-aste alenivat ribaviriinihoitoa yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla. Tämä alenema oli merkittävä vasteen saaneilla (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak) ja stabiili (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) niillä, jotka eivät saaneet vastetta. Noin 1/3:lla pitkäkestoisen hoitovasteen saaneista aktiviteetti parani eikä se huonontunut yhdelläkään. Tässä tutkimuksessa ei havaittu paranemista fibroosin suhteen. Genotyypin 3 HCV-infektiota sairastavilla potilailla rasvoittuminen parani merkittävästi. Uusintahoito peginterferoni alfa-2b:llä yhdessä ribaviriinin kanssa potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut (potilaat, joilla tauti uusiutui tai hoito ei tehonnut) Ei-vertailevassa tutkimuksessa 1336 potilasta, joilla oli kohtalainen tai vaikea fibroosi ja joilla aiempi hoito alfainterferoni/ribaviriini -yhdistelmällä ei tehonnut, saivat uusintahoitona peginterferoni alfa- 2b:tä, 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti painon mukaan annosteltua ribaviriinia. Aiemman hoidon epäonnistuminen määriteltiin taudin uusiutumisena tai hoidon tehottomuutena (HCV-RNA positiivinen vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen). Potilaat, joilla HCV-RNA oli negatiivinen hoitoviikolla 12, jatkoivat hoitoa 48 viikkoa, jonka jälkeen oli vielä 24 viikon seurantavaihe. Hoitovaste viikolla 12 määriteltiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 12 viikon pituisen hoidon jälkeen. Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste (SVR) määritettiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 24 viikkoa hoidon jälkeen (taulukko 10). Taulukko 10 Uusintahoidon vasteet potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut Vaste Viikko 12 % (n/n) Kaikki 38,6 (549/1423) Potilaat, joilla HCV RNA oli alle havaitsemisrajan viikolla 12 ja SVR uusintahoidon jälkeen interferonialfa/ribaviriini SVR % (n/n) 99 % CI 59,4 (326/549) 54,0;64,8 Aiempi vaste Relapsi 67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5 peginterferonialfa/ribaviriini Vaste SVR % (n/n) Viikko 12 % 99 % CI (n/n) 31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 42,6; 58,2 58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 43,4; 61,6 Kaikki potilaat* SVR % (n/n) 99 % CI 21,7 (497/2293) 19,5; 23,9 37,7 (243/645) 32,8; 42,6 Genotyyppi 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5 Genotyyppi 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) (60,2; 87,0) NR 28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 49,0; 64,9 Genotyyppi 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 42,1; 61,2 Genotyyppi 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 56,6; 84,0 48,6 (122/251) 44,3 (54/122) 32,7; 55,8 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 50,9; 78,9 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6 28,6 (134/468) 23,3; 34,0 61,3 (106/173) 51,7; 70,8 13,6 (188/1385) 11,2; 15,9 9,9 (123/1242) 7,7; 12,1 46,0 (63/137) 35,0; 57,0 45

Genotyyppi 1 30,2 (343/1135) 51,3 (176/343) 44,4; 58,3 2/3 77,1 (185/240) 73,0 (135/185) 64,6; 81,4 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 42,1; 99,1 METAVIR Fibroosipisteet F2 46,0 (193/420) 66,8 (129/193) 58,1, 75,6 23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 50,9; 76,2 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1 14,6 (270/1846) 12,5; 16,7 55,3 (203/367) 48,6; 62,0 28,4 (19/67) 14,2; 42,5 29,2 (191/653) 24,7; 33,8 F3 38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 52,8; 72,3 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 40,2, 58,8 Lähtötilanteen virusmäärä Korkea virusmäärä 32,4 (280/864) 56,1 (157/280) (>600 000 IU/ml) 48,4; 63,7 Alhainen virusmäärä ( 600 000 IU/ml) 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 55,2; 70,4 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9 29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7 26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6 NR: (non-responder) Potilaat, joilla hoito ei tehonnut määritettynä seerumin/plasman HCV-RNA positiivisuutena vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen. Seerumin HCV-RNA mitattiin tutkimuspohjaisella kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiomäärityksellä keskuslaboratoriossa. *Intent-to-treat -ryhmään sisältyy 7 potilasta, joiden aiemman hoidon tietoja vähintään edeltävältä 12 viikolta ei voitu varmistaa. 21,9 (147/672) 17,8; 26,0 16,5 (159/966) 13,4; 19,5 16,6 (239/1441) 14,1; 19,1 30,2 (256/848) 26,1; 34,2 Kaiken kaikkiaan noin 36 prosentilla potilaista plasman HCV-RNA-tasot olivat alle havaitsemisrajan viikolla 12 käytettäessä tutkimuspohjaista testiä (havaitsemisraja 125 IU/ml). Tässä alaryhmässä pitkäkestoisen virologisen vasteen sai 56 % (463/823). Potilailla, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferonilla tai pegyloidulla interferonilla ei ollut tehonnut ja jotka olivat negatiivisia viikolla 12, pitkäkestoisen vasteen sai 59 % ja 50 %. Niistä 480 potilaasta, joilla havaittiin > 2 logaritmin virusmäärän alenema, mutta joilla virus oli havaittavissa viikolla 12, kaikkiaan 188 potilasta jatkoi hoidossa. Näillä potilailla pitkäkestoinen virologinen vaste oli 12 %. Potilaat, joilla aiempi hoito pegyloidulla interferonialfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut, saivat pienemmällä todennäköisyydellä viikolla 12 vasteen uusintahoidolla kuin ne potilaat, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferonialfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut (12,4 % vs. 28,6 %). Jos hoitovaste saavutettiin viikolla 12, pitkäkestoisessa hoitovasteessa oli kuitenkin pieni ero riippumatta aiemmasta hoidosta tai aiemmasta hoitovasteesta. Uusintahoito potilailla, joilla aiempi yhdistelmähoito ribaviriinilla ja interferoni alfa-2b:llä ei tehonnut Kahdessa tutkimuksessa selvitettiin ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmän käyttöä relapsoineille potilaille (C95-144 ja I95-145). 345 kroonista hepatiittia sairastavaa potilasta, jotka olivat relapsoineet aiemman interferoni-hoidon jälkeen, hoidettiin kuuden kuukauden ajan ja sen jälkeen oli kuuden kuukauden seurantajakso. Ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoito sai aikaan pitkäkestoisen virologisen vasteen, joka oli kymmenkertainen pelkällä interferoni alfa-2b:llä saatuun vasteeseen verrattuna (49 % vs. 5 %, p < 0,0001). Tämä etu säilyi siitä riippumatta, millaisia olivat tavanomaiset interferoni alfa-2b:llä saavutettavaa hoitovastetta ennustavat tekijät, kuten virustaso, HCV:n genotyyppi ja histologinen luokka. Tiedot pitkäaikaistehosta 46

Kahteen laajaan pitkäaikaisseurantatutkimukseen otettiin mukaan toiseen 1 071 potilasta, jotka olivat aiemmassa tutkimuksessa saaneet pegyloimatonta interferoni alfa-2b:tä (ribaviriinin kanssa tai ilman) ja toiseen 567 potilasta, jotka olivat aiemmassa tutkimuksessa saaneet pegyloitua interferoni alfa-2b:tä (ribaviriinin kanssa tai ilman). Tutkimusten tarkoituksena oli arvioida pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen pysyvyyttä sekä määrittää jatkuvan virusnegatiivisuuden merkitys kliiniseen tulokseen. Ensin mainitussa tutkimuksessa 462 potilasta oli hoidon jälkeen pitkäaikaisseurannassa vähintään 5 vuotta ja toisessa tutkimuksessa 327 potilasta. Ensimmäisessä tutkimuksessa 12 potilaalla 492:sta pitkäkestoisen vasteen saaneesta tauti uusiutui ja toisessa tutkimuksessa vastaavasti tauti uusiutui 3 potilaalla 366:sta. Kaplan-Meier -estimaatti pitkäkestoisen hoitovasteen jatkumiselle yli 5 vuoden on 97 % (95 % CI: 95 99 %) potilailla, jotka saivat pegyloimatonta interferoni alfa-2b:tä (ribaviriinin kanssa tai ilman) ja 99 % (95 % CI: 98 100 %) potilailla, jotka saivat pegyloitua interferoni alfa-2b:tä (ribaviriinin kanssa tai ilman). Pitkäkestoinen hoitovaste, kun kroonista C-hepatiittia hoidetaan interferoni alfa-2b:llä (pegyloidulla tai pegyloimattomalla, ribaviriinin kanssa tai ilman) johtaa viruksen pitkäkestoiseen puhdistumaan ja aikaansaa maksatulehduksen häviämisen sekä kroonisen C-hepatiitin kliinisen paranemisen. Tämä ei kuitenkaan poissulje maksatapahtumien ilmaantumista potilailla, joilla on kirroosi (mukaan lukien maksasyöpä). Ribaviriinilla tehdyt kliiniset tutkimukset lapsilla ja nuorilla: 3 16-vuotiailla lapsilla ja nuorilla kompensoitunutta kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla HCV-RNA on määritettävissä (keskuslaboratorion laskemana tutkimuspohjaista RT-PCR-testiä käyttäen), tehtiin kaksi kliinistä monikeskustutkimusta. Potilaat saivat ribaviriinia 15 mg/kg vuorokaudessa sekä interferoni alfa-2b:tä 3 MIU/m² kolmesti viikossa yhden vuoden ajan ja sen jälkeen oli 6 kuukauden seurantajakso. Tutkimuksiin otettiin yhteensä 118 potilasta; 57 % oli miespuolisia, 80 % valkoihoisia ja 78 prosentilla oli genotyyppi 1. 64 % oli iältään 12-vuotiaita tai nuorempia. Potilailla oli pääosin lievä tai kohtalaisen vaikea C-hepatiitti. Pitkäkestoiset virologiset vasteet lapsilla ja nuorilla olivat samanlaiset kuin aikuisilla. Koska tieto lapsista, joilla taudin eteneminen on vakavaa, sekä haittavaikutusten mahdollisuudesta puuttuu, ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon hyöty/haitta-suhdetta on tarkoin punnittava tässä potilasryhmässä (ks. kohdat 4.1, 4.4 ja 4.8). Tutkimustulokset on koottu taulukossa 11. Taulukko 11. Virologinen vaste aiemmin hoitamattomilla lapsilla ja nuorilla Ribaviriini 15 mg/kg/vrk + interferoni alfa-2b 3 MIU/m2 kolmesti viikossa Kokonaisvaste1 (n=118) 54 (46 %)* Genotyyppi 1 (n=92) 33 (36 %)* Genotyyppi 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)* * Potilaiden määrä (%) 1 Määritettynä HCV-RNA-arvo alle havaitsemisrajan, kun käytettiin tutkimuspohjaista RT-PCR-testiä hoidon lopussa sekä seurantajakson aikana. 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta otettu ribaviriini-kerta-annos imeytyy nopeasti (keskim. T max = 1,5 tuntia). Ribaviriini jakautuu elimistöön nopeasti ja poistuu hitaasti (kerta-annoksen imeytymisen puoliintumisaika on 0,05 tuntia, jakautumisen puoliintumisaika 3,73 tuntia ja eliminaation puoliintumisaika 79 tuntia). Imeytyminen on tehokasta; noin 10 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyy ulosteen mukana. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on kuitenkin noin 45 65 %, mikä johtunee ensikierron metaboliasta. Ribaviriinin kerta-annoksen ja AUCtf -arvon välillä on lineaarinen suhde annoksella 200 1200 mg. Jakautumistilavuus on noin 5000 litraa. Ribaviriini ei sitoudu plasman proteiineihin. 47

Ribaviriinin farmakokinetiikan on havaittu vaihtelevan merkittävästi sekä yksilöiden välillä että samalla henkilöllä oraalisen kerta-annoksen jälkeen (samalla henkilöllä voi AUC ja C max vaihdella noin 30 %), mikä saattaa olla seurausta laajasta ensikierron metaboliasta sekä kulkeutumisesta veriaitiossa ja sen ulkopuolelle. Ribaviriinin kulkeutumista ei-plasma-aitioihin on tutkittu eniten punasoluissa, ja sen on todettu kulkeutuvan pääasiassa tyypin es ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan kautta. Tämäntyyppisiä kuljettajaproteiineja on käytännöllisesti katsoen kaikissa solutyypeissä, ja ne saattavat olla syynä ribaviriinin suureen jakautumistilavuuteen. Ribaviriinin pitoisuus kokoveressä on noin 60-kertainen verrattuna sen pitoisuuteen plasmassa. Kokoveren ribaviriiniylimäärä esiintyy ribaviriininukleotideina, jotka erottautuvat veren punasoluihin. Ribaviriinilla on kaksi aineenvaihduntareittiä: 1) palautuva fosforylaatioreitti; 2) degradaatio reitti, johon liittyy deribosylaatiota ja amidihydrolyysiä ja joka tuottaa triatsolikarboksihappometaboliittia. Sekä ribaviriini että sen triatsolikarboksamidi- ja triatsolikarboksihappometaboliitit poistuvat myös elimistöstä munuaisten kautta. Toistuvan annon jälkeen ribaviriini kertyy voimakkaasti plasmaan, jossa sen AUC 12h on kuusinkertainen verrattuna kerta-annokseen. Kun ribaviriinia annettiin 600 mg per os kahdesti päivässä, vakaa tila saavutettiin noin neljän viikon kuluessa, jolloin keskimääräinen vakaan tilan ribaviriinipitoisuus plasmassa oli noin 2200 ng/ml. Kun anto keskeytettiin, puoliintumisaika oli noin 298 tuntia, mikä johtunee ribaviriinin hitaasta eliminoitumisesta ei-plasma-aitioista. Ravinnon vaikutus: Ribaviriinin oraalisen kerta-annoksen biologinen hyötyosuus suureni, kun potilaalle annettiin samanaikaisesti runsaasti rasvaa sisältävä ateria (AUC tf ja C max suurenivat molemmat 70 %). On mahdollista, että hyötyosuuden suureneminen tässä tutkimuksessa johtui ribaviriinin kulkeutumisen viivästymisestä tai ph:n muutoksesta. Tämän kerta-annostutkimuksen tulosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Keskeisessä kliinistä tehoa selvittävässä tutkimuksessa potilaita neuvottiin ottamaan ribaviriini ruokailun yhteydessä, jotta saavutettaisiin suurimmat ribaviriinipitoisuudet plasmassa. Munuaisten toiminta: Ribaviriinin kerta-annoksen farmakokinetiikka muuttui (suurentunut AUC tf ja C max ) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrokkeihin nähden (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min). Tämä johtunee näillä potilailla lasketun puhdistuman vähenemisestä. Hemodialyysi ei vaikuta oleellisesti ribaviriinipitoisuuksiin. Maksan toiminta: Ribaviriinin kerta-annoksen farmakokinetiikka potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh -luokka A, B tai C) vastaa farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla. Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat ja vanhemmat): Erityisiä farmakokineettisia tutkimuksia vanhuksilla ei ole tehty. Farmakokineettisessa väestötutkimuksessa ikä ei kuitenkaan ollut tärkein tekijä ribaviriinin kinetiikassa; munuaisten toiminta on määräävä tekijä. Farmakokineettinen väestöanalyysi tehtiin harvaan kerättyjen seerumi pitoisuusarvojen perusteella neljästä kontrolloidusta kliinisestä kokeesta. Kehitetyn puhdistumamallin perusteella havaittiin, että paino, sukupuoli, ikä ja seerumin kreatiniini olivat tärkeimmät kovariantit. Miehillä puhdistuma oli noin 20 % suurempi kuin naisilla. Puhdistuma lisääntyi ruumiinpainon funktiona ja väheni yli 40- vuotiailla. Näillä ribaviriinipuhdistuman kovarianttien vaikutuksilla näyttää olevan vain vähäistä kliinistä merkitystä merkittävän jäännösvaihtelun vuoksi, jota mallissa ei oteta huomioon. Lapset ja nuoret: Ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n toistuvien annosten farmakokineettisistä ominaisuuksista kroonista C-hepatiittia sairastavilla lapsilla ja nuorilla (5 16-vuotiailla) on yhteenveto taulukossa 12. Ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n (vakioidut annokset) farmakokinetiikat ovat samat aikuisilla ja lapsilla sekä nuorilla. 48

Taulukko 12. Ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n keskimääräiset (% CV) toistuvien annosten farmakokineettiset parametrit kroonista C-hepatiittia sairastavilla lapsilla ja nuorilla Parametri Ribaviriini 15 mg/kg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen Interferoni alfa-2b 3 MIU/m2 kolmesti viikossa (n = 54) (n = 17) Tmax (hr) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3,275 (25) 51 (48) AUC* 29,774 (26) 622 (48) Näennäinen puhdistuma l/hr/kg 0,27 (27) Ei tehty *AUC12 (ng.hr/ml) ribanaviirille; AUC0-24 (IU.hr/ml) interferoni alfa-2b:lle 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ribaviriini: Ribaviriini on sikiötoksinen ja/tai teratogeeninen annoksilla, jotka ovat huomattavasti ihmisen suositusannoksia pienempiä kaikissa tutkituissa eläinlajeissa. Kallon, kitalaen, silmän, leuan, raajojen, luuston ja maha-suolikanavan alueen epämuodostumia on havaittu. Teratogeenisten vaikutusten insidenssi ja vaikeusaste lisääntyi annosriippuvaisesti. Sikiöiden ja jälkeläisten eloonjääminen väheni. Toksisuustutkimuksessa nuorilla rotilla, jotka saivat 7. 63. päivinä syntymän jälkeen 10, 25 ja 50 mg/kg ribaviriinia, osoitettiin annokseen liittyvä väheneminen yleisessä kasvukehityksessä. Tämä ilmeni myöhemmin lievänä kehon painon, lakiperämitan sekä luiden pituuden vähentymisenä. Palautumisvaiheen lopulla muutokset sääri- ja reisiluissa olivat vähäisiä vaikkakin yleensä tilastollisesti merkitseviä verrattuna kontrolleihin, uroksilla kaikilla annostasoilla ja naarailla kahdella korkeimmalla annostasolla. Luissa ei havaittu histopatologisia vaikutuksia. Ribaviriinin ei havaittu vaikuttavan neuropsykologiseen tai reproduktiiviseen kehitykseen. Nuorilla rotilla mitatut pitoisuudet plasmassa suurimmalla siedetyllä annoksella olivat alhaisemmat kuin ihmisillä plasmassa mitatut pitoisuudet hoitoannosta käytettäessä. Eläinkokeissa ribaviriinin toksisuus kohdistuu pääasiassa veren punasoluihin. Anemia ilmenee pian lääkityksen aloittamisen jälkeen, mutta häviää nopeasti hoidon päätyttyä. Kun ribaviriinin aiheuttamia kives- ja siittiömuutoksia tutkittiin hiirillä kolme ja kuusi kuukautta kestäneissä tutkimuksissa, siemennesteen poikkeavuuksia todettiin annostasolla 15 mg/kg ja sitä suuremmilla annoksilla. Nämä annokset aiheuttivat eläimissä systeemistä altistumista, joka oli selvästi vähäisempää kuin ihmisillä terapeuttisilla annoksilla saatu. Kun hoito keskeytettiin, ribaviriinin aiheuttamat kivestoksiset vaikutukset hävisivät pääosin täydellisesti yhden tai kahden spermatogeneesikierron aikana (ks. kohta 4.6). Genotoksisuustutkimukset ovat osoittaneet, että ribaviriini on jonkinasteisesti genotoksinen. Ribaviriini oli aktiivinen Balb/3T3 in vitro Transformation Assay -analyysissä. Genotoksisuutta havaittiin hiiren lymfooma-kokeessa, ja annostasolla 20 200 mg/kg hiiren mikronukleuskokeessa. Dominantti letaalikoe rotilla oli negatiivinen, mikä viittaa siihen, että jos rotilla esiintyy mutaatioita, ne eivät ole välittyneet uroksen gameetin kautta. Jyrsijöillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa, joissa jyrsijöiden altistus oli alhainen verrattuna ihmisen terapeuttisilla annoksilla saamaan altistukseen (kerroin 0.1 rotilla ja 1 hiirillä), ribaviriinin ei osoitettu aiheuttavan kasvaimia. Lisäksi 26 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa käytettiin heterotsygoottista p53 (+/-) hiirimallia, ribaviriini ei aiheuttanut kasvaimia suurimmalla siedetyllä annoksella 300 mg/kg (plasman altistuskerroin noin 2.5 verrattuna ihmisen altistukseen). Näiden tutkimusten perusteella voidaan todeta ribaviriinin karsinogeenisen potentiaalin olevan ihmisillä epätodennäköinen. Ribavirin Teva Pharma B.V. ja interferoni alfa-2b: Käytettäessä yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa ribaviriini ei aiheuttanut mitään sellaisia vaikutuksia, joita ei olisi aiemmin 49

todettu jommallakummalla vaikuttavalla aineella yksinään. Tärkein hoidosta aiheutunut muutos oli palautuva, lievä tai kohtalainen anemia. Sen vaikeusaste oli suurempi kuin kummankaan vaikuttavan aineen yksinään aiheuttama. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tablettiydin: Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön Kroskarmelloosinatrium Povidoni Magnesiumstearaatti Tabletin päällyste: Opadry II 85F23470 Polyvinyylialkoholi osittain hydrolysoitu Makrogoli Titaanidioksidi (E171) Talkki Punainen rautaoksidi Keltainen rautaoksidi Musta rautaoksidi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit on pakattu alumiinisiin läpipainopakkauksiin, jotka sisältävät polyvinyylikloridia (PVC)/polyeteeniä (PE)/polyvinyyliasetaattia (PVAc). Pakkauskoot ovat 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 ja 168 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Alankomaat 50

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta http://www.emea.europa.eu/. 51

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTUSLUVAN (VALMISTUSLUPIEN) HALTIJA(T) B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 52

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA (VASTAAVAT) VALMISTUSLUVAN (VALMISTUSLUPIEN) HALTIJA(T) Erän vapauttamisesta vastaavan vastaavien valmistajien nimi ja osoite Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Street 13 H-4042 Debrecen Unkari Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82 H-2100 Gödöllo Unkari TEVA UK Ltd. Brampton Road Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Iso-Britannia Pharmachemie BV Swensweg 5 2031 GA Haarlem Alankomaat Teva Santé SA Rue Bellocier 89107 Sens Ranska Lääkevalmisteen painetussa pakkausselosteessa on ilmoitettava kyseisen erän vapauttamisesta vastaavan valmistusluvan haltijan nimi ja osoite. B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT KYSEISEN LÄÄKKEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Ei oleellinen. MUUT EHDOT Lääketurvajärjestelmä Myyntiluvan haltijan on varmistettava, että ennen kuin tuote päästetään markkinoille ja niin kauan kuin tuote on markkinoilla, myyntilupahakemuksen version 4.0 (marraskuu 2007) moduulissa 1.8.1 kuvattu lääketurvajärjestelmä on kunnossa ja toimiva. Riskienhallintasuunnitelma 53

Ei oleellinen Hakemus perustuu vertailulääkevalmisteeseen, jolla ei ole todettu turvallisuuteen liittyviä kysymyksiä, jotka edellyttäisivät riskien pienentämiseen tähtääviä lisätoimenpiteitä. Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset (PSUR) Määräaikaisten turvallisuuskatsausten (PSUR) toimitusohjelman tulee noudattaa vertailulääkevalmistetta koskevaa ohjelmaa. 54

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 55

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 56

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT Ulkopakkaus 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 ja 168 kalvopäällysteistä tablettia 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg kalvopäällysteiset tabletit ribavirin 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi tabletti sisältää 200 mg ribaviriinia. 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 14 kalvopäällysteistä tablettia 28 kalvopäällysteistä tablettia 42 kalvopäällysteistä tablettia 56 kalvopäällysteistä tablettia 84 kalvopäällysteistä tablettia 112 kalvopäällysteistä tablettia 140 kalvopäällysteistä tablettia 168 kalvopäällysteistä tablettia 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE 57

Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Alankomaat 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. ERÄNUMERO LOT 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg kalvopäällysteiset tabletit 58

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT Sisäpakkaus (läpipainopakkaus) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg kalvopäällysteiset tabletit ribavirin 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Teva Pharma B.V. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO LOT 5. MUUTA 59

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT Ulkopakkaus 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 ja 168 kalvopäällysteistä tablettia 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg kalvopäällysteiset tabletit ribavirin 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi tabletti sisältää 400 mg ribaviriinia. 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 14 kalvopäällysteistä tablettia 28 kalvopäällysteistä tablettia 42 kalvopäällysteistä tablettia 56 kalvopäällysteistä tablettia 84 kalvopäällysteistä tablettia 112 kalvopäällysteistä tablettia 140 kalvopäällysteistä tablettia 168 kalvopäällysteistä tablettia 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE 60

Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Alankomaat 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. ERÄNUMERO LOT 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg kalvopäällysteiset tabletit 61

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT Sisäpakkaus (läpipainopakkaus) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg kalvopäällysteiset tabletit ribavirin 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Teva Pharma B.V. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO LOT 5. MUUTA 62

B. PAKKAUSSELOSTE 63

PAKKAUSSELOSTE: TIETOA KÄYTTÄJÄLLE Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg kalvopäällysteiset tabletit ribaviriini Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. - Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun. - Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkihenkilökunnalle. Tässä pakkausselosteessa esitetään: 1. Mitä Ribavirin Teva Pharma B.V. on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja 3. Miten Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ RIBAVIRIN TEVA PHARMA B.V. ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Ribaviriini estää joidenkin virusten lisääntymistä. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään aikuisille yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja voidaan käyttää aikuisille seuraavissa tilanteissa: Yhdessä interferoni alfa-2b:n tai peginterferoni alfa-2b:n kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon aikuisille potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu tai jotka ovat aiemmin hyötyneet alfainterferoni-hoidosta, mutta joiden sairaus on uusiutunut. Yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon aikuisille potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu ja joilla on samanaikainen kliinisesti stabiili HIV-infektio. Yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla aikaisempi alfainterferonin (pegyloidun tai pegyloimattoman) ja ribaviriinin yhdistelmähoito tai pelkkä alfainterferonihoito ei ole tehonnut. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa yli 3-vuotiaille lapsille ja nuorille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C-hepatiitti. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ei tule käyttää yksinään. 2. ENNEN KUIN OTAT RIBAVIRIN TEVA PHARMA B.V. -TABLETTEJA Älä käytä Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja Lue peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n pakkausseloste ennen Ribavirin Teva Pharma B.V.- ja peginterferoni alfa-2b- tai interferoni alfa-2b-hoidon aloitusta. - jos olet allerginen (yliherkkä) ribaviriinille tai Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien jollekin muulle aineelle (ks. kohta 6. Muuta tietoa) - jos olet raskaana tai suunnittelet raskautta. Ribavirin Teva Pharma B.V. voi vahingoittaa siemennestettä sekä sikiötä (syntymätöntä lasta). Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden 64

on tehtävä raskaustesti ennen hoitoa ja sen tuloksen on oltava negatiivinen. On myös välttämätöntä, että raskaustesti tehdään kuukausittain hoidon aikana ja 4 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. - Miespuolisen potilaan naispartnerin on myös tehtävä raskaustesti kuukausittain hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. - jos sinulla on vakavia terveysongelmia, joiden takia olet kovin heikossa kunnossa, mukaan lukien vakava munuaissairaus - jos imetät - jos sinulla on vakava sydänsairaus tai sinulla on ollut sydänvaivoja viimeksi kuluneiden kuuden kuukauden aikana. - jos sinulla on jokin muu vakava maksasairaus kuin krooninen C-hepatiitti. - jos sinulla on jokin veritauti, kuten anemia (veren punasolujen määrä alhainen), talassemia (perinnöllinen anemian muoto) tai sirppisoluanemia. - jos sinulla on autoimmuuni-hepatiitti tai jokin muu immuunijärjestelmän ongelma tai jos otat immuunijärjestelmään ehkäisevästi vaikuttavia lääkevalmisteita. Lapset ja nuoret: - jos sinulla on ollut vaikea masennus, itsetuhoajatuksia tai olet yrittänyt itsemurhaa. Kerro lääkärillesi, jos sinulla on ollut jokin muu vakava sairaus. Lue myös kohta Älä ota myös peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. Ole erityisen varovainen Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien suhteen - jos sinulla on vakavia mielenterveyden häiriöitä, Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoito yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa voidaan aloittaa vain lääkärin tekemän yksilöllisen hoito-ohjelman jälkeen. - jos sinua on hoidettu masennuksen tai jonkin muun psyykkisen ongelman, sekavuuden, tajuttomuuden vuoksi tai sinulla on ollut itsemurha-ajatuksia tai olet yrittänyt itsemurhaa. - Sinulle saattaa olla tarpeen tehdä munuaiskokeita ennen hoidon aloitusta, erityisesti jos olet yli 65-vuotias tai jos sinulla on munuaisvaivoja. - Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ei saa käyttää alle 47 kg:n painoisille lapsille. - Kerro lääkärillesi, jos sinulla on ollut sydänkohtaus tai sydänvaivoja (sydänsähkökäyrän ottaminen saattaa olla tarpeen ennen hoitoa ja hoidon aikana). - Kerro lääkärillesi, jos sinulla on vakava maksasairaus (muu kuin krooninen C-hepatiitti) tai kilpirauhasongelmia. - Kerro lääkärille mahdollisista aiemmista tai nykyisistä vakavista sairauksistasi. Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoito ei ehkä sovellukaan sinulle. - Hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon, jos sinulle ilmaantuu hoidon aikana vakavia yliherkkyysoireita (kuten hengenahdistusta, hengityksen vinkumista tai nokkosihottumaa). - Sinulle tehdään tavanomaiset verikokeet, joilla seurataan veren, munuaisten ja maksan toimintaa. Jos sinulla on munuaissairaus, lääkärisi tarkkailee sinua huolellisesti punasolujen määrän alenemisen varalta. Hampaisiin ja ikeniin liittyviä häiriötiloja, jotka saattavat johtaa hampaiden lähtemiseen, on raportoitu ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa-2b:tä yhdistelmähoitona saavilla potilailla. Lisäksi suun kuivuminen saattaa vahingoittaa hampaita ja suun limakalvoja käytettäessä ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa-2b:tä yhdistelmähoitona pitkäaikaisesti. Sinun tulee harjata 65

hampaasi huolellisesti kaksi kertaa päivässä ja käydä säännöllisesti tarkastuttamassa hampaasi. Jotkut potilaat saattavat myös oksennella. Jos sinulla esiintyy oksentelua, huuhdo suusi huolellisesti oksennuskohtauksen jälkeen. Vuoden pituisen hoidon aikana useat lapset eivät kasvaneet pituutta tai saaneet lisää painoa niin paljon kuin odotettiin. Tämä suuntaus kuitenkin muuttui päinvastaiseksi kuuden kuukauden kuluessa hoidon jälkeen, vaikkakin joillain lapsilla kasvunopeus ei palautunut ennalleen hoidon lopettamista seuraavan vuoden kuluessa. Lue myös kohta Ole erityisen varovainen myös peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Jos sinua hoidetaan myös HIV-infektion (AIDS) vuoksi tsidovudiinilla tai stavudiinilla, ei ole varmaa, muuttaako ribaviriini näiden lääkeaineiden vaikutustapaa. Siksi sinulle tehdään säännöllisesti verikokeita, jotta varmistutaan, että HIV-infektio ei pahene. Siinä tapauksessa, että HIV-infektio pahenee, lääkärisi päättää ribaviriinihoidon mahdollisesta muuttamisesta tai lopettamisesta. Lisäksi potilailla, jotka saavat ribaviriinin kanssa tsidovudiinia, anemian (punasolujen määrä alhainen, mikä voi aiheuttaa kalpeutta, heikotusta tai hengenahdistusta) riski saattaa lisääntyä. Ribaviriinin antamista samanaikaisesti didanosiinin ja/tai stavudiinin kanssa ei suositella maitohappoasidoosin (maitohapon lisääntyminen elimistössä) ja haimatulehduksen riskin vuoksi. Mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa voi ilmetä jopa kahden kuukauden ajan ribaviriinihoidon lopettamisesta. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien otto ruuan ja juoman kanssa Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit tulee ottaa ruuan kanssa. Raskaus ja imetys Raskaana oleva tyttö tai nainen ei saa käyttää Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja. Imettävät naiset eivät saa käyttää Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja. Kuten mainittiin jo kohdassa Älä käytä Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja, ribaviriini voi vahingoittaa syntymätöntä lasta. On erittäin tärkeää käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää (esim. kondomia), jotta naispotilas tai miespotilaan naispartneri ei varmasti tule raskaaksi hoidon aikana. Jos olet hedelmällisessä iässä oleva tyttö tai nainen, raskauden mahdollisuus on suljettava pois negatiivisin raskaustestein ennen hoidon aloittamista, kerran kuussa hoidon aikana sekä 4 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Jos olet ribaviriinia käyttävä mies, älä ole sukupuoliyhteydessä, ellet käytä kondomia. Jos naispartnerisi ei ole raskaana, mutta on hedelmällisessä iässä, hänelle tulee tehdä raskaustesti kuukausittain hoidon aikana sekä 7 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Keskustele asiasta lääkärisi kanssa. (ks. Älä käytä Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ). Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä raskauden tai imetyksen aikana. Ajaminen ja koneiden käyttö Ribaviriini ei vaikuta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. 66

Peginterferoni alfa-2b tai interferoni alfa-2b voi kuitenkin aiheuttaa uneliaisuutta, väsymystä tai sekavuutta. Älä aja äläkä käytä mitään koneita, jos olet väsynyt, unelias tai sekava. 3. MITEN RIBAVIRIN TEVA PHARMA B.V. -TABLETTEJA OTETAAN Ota Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Lääkärisi on määrännyt oikean annoksen painosi perusteella. Lääkärisi voi muuttaa annostusta hoidon keston ja hoitovasteen mukaan. Tarkista annostusohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. Aikuiset: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään yhdessä peginterferoni alfa-2b:n (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) tai interferoni alfa-2b:n (3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä IU kolmesti viikossa, joka toinen päivä) kanssa. Peginterferoni alfa-2b ja interferoni alfa-2b annetaan pistoksena ihon alle. Lapset ja nuoret: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään yhdessä interferoni alfa-2b:n (3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä IU kehon pinta-alan neliömetriä kohden kolmesti viikossa, joka toinen päivä) kanssa. Interferoni alfa-2b annetaan pistoksena ihon alle. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit otetaan suun kautta ruuan kera kahdesti vuorokaudessa aamuin illoin. Tabletit niellään kokonaisina. Vuorokaudessa otettavien tablettien määrä on yksilöllinen, ja siitä päättää lääkäri tai farmaseutti. Yleensä annos määräytyy painon mukaan alla olevan mukaisesti: Aikuiset: Potilaan paino < 65 kg 800 mg 65-85 kg 1000 mg 86-105 kg 1200 mg > 105 kg 1400 mg Vuorokausiannos 2 x 200 mg tai 1 x 400 mg aamulla, 2 x 200 mg tai 1 x 400 mg illalla 2 x 200 mg aamulla, 3 x 200 mg illalla 3 x 200 mg aamulla, 3 x 200 mg illalla 3 x 200 mg aamulla, 4 x 200 mg illalla Yli 3-vuotiaat lapset ja nuoret: - Alle 47 kg painavien potilaiden ei tule käyttää Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja. Annostusohjeet yli 3-vuotiaille lapsille ja nuorille: Potilaan paino Vuorokausiannos 47-49 kg 600 mg 1 x 200 mg aamulla, 2 x 200 mg illalla 50-65 kg 800 mg 2 x 200 mg tai 1 x 400 mg aamulla, 2 x 200 mg tai 1 x 400 mg illalla > 65 kg Ks. aikuisten annostusohje Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja peginterferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon kesto 67

Hoito voi kestää 3 kk 1 vuoden potilaan hoitovasteen mukaan. Potilaille, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio, yhdistelmähoidon kesto on 48 viikkoa. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon kesto Aikuiset, nuoret ja yli 3-vuotiaat lapset: Hoito kestää vähintään puoli vuotta, ja se voi kestää jopa vuoden. Annosmuutokset Jos potilas saa vaikeita reaktioita, kun Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferon alfa-2b:n kanssa, jommankumman tai kummankin annostusta saatetaan joutua muuttamaan. Lääkäri arvioi tämän jokaisen potilaan kohdalla yksilöllisesti. Jos otat enemmän Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja kuin sinun pitäisi Kerro lääkärillesi tai apteekkiin niin pian kuin mahdollista. Jos unohdat ottaa Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja Ota väliin jäänyt annos mahdollisimman pian saman päivän aikana. Jos et ole ottanut lääkettä lainkaan koko päivänä, neuvottele asiasta hoitavan lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Lue myös kohta Mahdolliset haittavaikutukset myös peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. Kuten kaikki lääkkeet, Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletitkin käytettynä yhdessä alfainterferonivalmisteen kanssa voivat aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi, jos jokin seuraavista haittavaikutuksista ilmenee käyttäessäsi Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa: Jotkut potilaat masentuvat käyttäessään ribaviriinia yhdessä interferonin kanssa ja joissain tapauksissa heillä on ollut itsetuhoajatuksia tai he ovat käyttäytyneet aggressiivisesti (toisinaan kohdistunut muihin ihmisiin). Jotkut potilaat ovat jopa tehneet itsemurhan. Hakeudu ensiapuun, jos huomaat masentuvasi tai saavasi itsetuhoajatuksia tai käytöksesi muuttuvan. Harkinnan mukaan pyydä jotain perheenjäsentä tai läheistä ystävää auttamaan, jotta pysyt valppaana huomaamaan masentuneisuuden tai muuttuneen käyttäytymisen merkit. Käyttö lapsille: Lapset ovat erityisen taipuvaisia kokemaan masennusta Ribavirin Teva Pharma B.V.- ja interferonialfahoidon aikana. Ota välittömästi yhteyttä lääkäriin tai ensiapuun, jos heillä ilmenee jotain epätavallisia käytösoireita, ovat masentuneita tai tuntevat halua vahingoittaa itseään tai toisia. Ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi, jos jokin seuraavista haittavaikutuksista ilmenee käyttäessäsi Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja yhdessä alfainterferoni-valmisteen kanssa: rintakipu tai itsepintainen yskä, muutos sydämen lyöntirytmissä, sekavuus, masentuneisuus, itsetuhoajatuksia tai aggressiivinen käyttäytyminen, itsemurhayritys, tunnottomuus tai pistelyn tunne, vaikeus nukkua, ajatella tai keskittyä, kova mahakipu, musta tai tervamainen uloste, verta ulosteessa tai virtsassa, 68

vaikea nenäverenvuoto, kuume tai vilunväreet, jotka alkavat muutaman viikon hoidon jälkeen, kipu alaselässä tai kyljessä, virtsaamisvaikeudet, ongelmia näössä tai kuulossa, vaikea ihottuma tai punoitus iholla. Alla mainittujen mahdollisten haittavaikutusten esiintyvyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (esiintyy vähintään yhdellä käyttäjällä 10:stä) yleiset (esiintyy 1-10 käyttäjällä 100:sta) melko harvinaiset (esiintyy 1-10 käyttäjällä 1000:sta) harvinaiset (esiintyy 1-10 käyttäjällä 10 000:sta) hyvin harvinaiset (esiintyy harvemmin kuin 1 käyttäjällä 10 000:sta) tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja alfainterferoni-valmisteeen yhdistelmähoidon yhteydessä aikuisilla: Hyvin yleisiä haittavaikutuksia: - Virusinfektio - Nielemisvaikeus, johon liittyy korvakipua ja turvonneita rauhasia, kurkkukipua, suun kuivumista, yskää, vilustumisoireita - Veren punasolujen määrän vähentyminen, mikä voi aiheuttaa kalpeutta, heikotusta ja hengenahdistusta - Verenkuvan muutoksia, jotka ilmenevät kuumeena tai vilunväristyksinä, kurkkukipuna, suun tai nielun haavaumina - Masennus, nukkumisvaikeudet, mielialavaihtelut, ahdistus, väsymys, uneliaisuus, ärtyneisyys - Päänsärky, huimaus, keskittymiskyvyn heikkeneminen, vapina - Hiustenlähtö, kutina, kuiva iho, ihottuma - Lihassärky, nivel- ja lihaskipu - Tulehdus tai reaktio pistoskohdassa, kuume Yleisiä haittavaikutuksia: - Sydämen sivuääni, epänormaali virtsa - Nopea sydämen syke, sydämentykytys, hengitysvaikeudet - Verisolujen määrän lasku, mikä voi aiheuttaa infektioherkkyyttä, mustelmia, verenvuotoa, rauhasten turpoamista - Lisääntynyt tai vähentynyt kosketustunto, pistely tai puutuminen, makuaistin muutokset, kasvojen punoitus, uneliaisuus, pyörtyminen, huimauksen tunne, migreeni, lihasjännitys, liikkeiden kontrollointivaikeus, käheys - Näön sumeneminen, sidekalvotulehdus, silmäkipu, silmäluomen rauhasten turvotus - Kuulon menetys/heikentyminen, korvien soiminen, korvasärky - Suuontelon vaivat, kielen tai ikenien tulehdus, suun haavaumat - Ummetus, ruuansulatusvaivat, turvotus, kipu oikealla puolella kylkiluiden ympärillä, tulehdus, joka aiheuttaa mahakipua tai ripulia - Virtsan määrän lisääntyminen - Muutokset ihokarvoissa, aurinkoallergia, ihottuma, lisääntynyt hikoilu, punertava turvotus jaloissa, punertava ihottuma, akne, ihotulehdus, psoriaasi (hilseilevät ja arat läiskät iholla), ihon häiriöt - Niveltulehdus - Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voi aiheuttaa väsymystä tai painon nousua, kilpirauhasen liikatoiminta, mikä voi aiheuttaa ruokahalun lisääntymistä, painon laskua tai hikoilua - Laboratorioarvojen muutokset, kuten maksaentsyymiarvojen nousu, verensokerin, kalsiumin tai virtsahapon muutokset munuaisarvoissa, nestehukka, ruokahalun lisääntyminen, janoisuus - Nenän kutina tai vuoto, vinkuminen, tukkoinen nenä, nenäverenvuoto, kylmän arkuus, sieniinfektio, virtsatieinfektio, neste korvassa - Kasvain (määrittelemätön) - Epäsäännöllinen verenpaine - Yleinen sairauden tunne, rintakipu, nilkkojen turvotus, pistoskohdan kipu 69

- Maksan suurentuminen, ihon tai silmänvalkuaisten keltaisuus, mikä johtuu maksan tai veren häiriöstä - Epänormaalit tai kivuliaat kuukautiset, rintojen kipu, munasarjan tai emättimen häiriö, impotenssi, eturauhastulehdus - Levottomuus tai hermostuneisuus, aggressiivinen käytös, apaattisuus, sekavuus, poikkeavat unet, mielenterveyshäiriöt, itsemurha-ajatukset, epänormaali itkeminen, seksuaalisen halun vähentyminen Seuraavia haittavaikutuksia on esiintynyt ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon yhteydessä lapsilla ja nuorilla: Hyvin yleisiä haittavaikutuksia: - Virusinfektio - Nielemisvaikeus, johon liittyy korvakipua ja turvonneita rauhasia, kurkkukipua - Veren punasolujen määrän vähentyminen, mikä voi aiheuttaa kalpeutta, heikotusta ja hengenahdistusta - Verenkuvan muutoksia, jotka ilmenevät kuumeena tai vilunväristyksinä, kurkkukipuna, suun tai nielun haavaumina - Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voi aiheuttaa väsymystä tai painon nousua - Kilpirauhasen liikatoiminta on raportoitu yleisenä - Ruokahalun puute, pahoinvointi, ripuli, mahakipu, oksentelu - Masennus, nukkumisvaikeudet, mielialan vaihtelut, väsymys, ärtyneisyys, yleinen sairauden tunne - Päänsärky, huimaus - Hiustenlähtö, ihottuma - Lihas- tai nivelkipu - Pistoskohdan reaktio tai tulehdus, kuume - Painon tai pituuskasvun hidastuminen ikätovereihin verrattuna. Yleisiä haittavaikutuksia: - Verisolujen määrän lasku, mikä voi aiheuttaa infektioherkkyyttä, mustelmia, rauhasten turpoamista - Pistely tai puutuminen, kasvojen punoitus, keskittymiskyvyn heikkeneminen, vapina - Epänormaali näkökyky, sidekalvotulehdus, silmäkipu, silmäluomen rauhasten turvotus - Hengitysvaikeudet, tukkoinen, vuotava tai ärtynyt nenä, aivastelu, nenäverenvuoto, suuontelon vaivat, kielen tai ikenien tulehdus, suun haavauma, hammassärky tai hampaan absessi - Nopea hengitys, ummetus, ruuansulatusvaivat, närästys, pahoinvointi, oksentelu, mahakipu, ripuli, kipu oikealla puolella kylkiluiden ympärillä - Lisääntynyt tai vähentynyt kosketustunto, aurinkoallergia, ihottuma, lisääntynyt hikoilu, kutina ja kuiva iho, ihon ja kynsien vaivat - Kilpirauhasen liikatoimintaa on raportoitu. Miespuolisten ominaisuuksien kehittyminen, kuten parrankasvu - Virtsahapon ylimäärä veressä, mikä voi aiheuttaa kihtiä tai munuaiskiviä. Lisääntynyt ruokahalu, hyperaktiivisuus, triglyseridien (tiettyjen rasvojen) ylimäärä veressä - Kylmän arkuus, sieni-infektio, bakteeri-infektio ja virtsatieinfektio, neste korvassa, keuhkoinfektio, yskä, vatsatauti - Kasvain (määrittelemätön) - Kipu kiveksissä, kipu pistoskohdassa, uneliaisuus, rintakipu - Epänormaali maksan toiminta - Virtsan pidätyskyvyttömyys, virtsaumpi, virtsaamisvaivat, epänormaalit kuukautiset, emättimen häiriö - Levottomuus tai hermostuneisuus, aggressiivinen käytös, alakuloisuus, sekavuus, unimuutokset, poikkeavat unet, itsemurha-ajatukset, unissa kävely Seuraavia haittavaikutuksia voi myös ilmetä: Aplastinen anemia, pelkkä punasoluaplasia (tila, jossa punaisten verisolujen tuotanto elimistössä on 70

loppunut tai vähentynyt); tästä voi aiheutua väsymystä, mustelmia ja infektioherkkyyttä, kouristuskohtauksia, haimatulehdusta, joka voi aiheuttaa ankaraa maha- ja selkäkipua, ihon punoitusta ja rakkuloita iholla, suussa, silmissä ja sukuelimissä. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu: Voimakas kipu raajoissa, liikelaajuuden väheneminen, jäykkyys, epänormaalit ajatukset, mielikuvien näkeminen tai kuuleminen, jotka eivät ole todellisia, mielentilan muutos, sekavuus, kipu sääressä tai reidessä, jatkuva yskä, suolen toimimattomuus tai kivuliaisuus, mustelmat, närästys, vatsanalueen laajeneminen, äkilliset yliherkkyysreaktiot mukaan lukien urtikaria (nokkosrokko), angioedeema (käsien, jalkojen, nilkkojen, kasvojen, huulten, suun tai kurkun turvotus, joka saattaa vaikeuttaa nielemistä tai hengitystä), keuhkoputkien supistuminen ja anafylaksi (vakava koko kehon allerginen reaktio). Lisäksi on raportoitu Vogt-Koyanaki-Haradan oireyhtymää (autoimmuuni tulehduksellinen häiriö, joka vaikuttaa silmiin ja ihoon sekä korvien, aivojen ja selkäytimen kalvoihin). Sarkoidoosia (sairaus, johon liittyy itsepintaista kuumetta, painon alenemista, nivelten kipua ja turvotusta, iholeesioita ja rauhasten turvotusta) on raportoitu. Aivohalvaustapauksia on raportoitu. Ribavirin Teva Pharma B.V. yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa voi aiheuttaa myös seuraavia haittavaikutuksia: kasvolihasten toimimattomuus, velttous tai voimattomuus, kosketustunnon menetys, tajunnan menetys, näkökyvyn menetys, hengitysvaikeus, muutos sydämen lyöntirytmissä, rintakipu, kipu vasemmassa käsivarressa, kipu leuassa, tumma, samea tai epänormaalin värinen virtsa. Sinun tai huoltajasi tulee ottaa välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos jokin näistä oireista ilmenee. Diabetesta ja keuhkokuumetta on raportoitu harvoin. Itsemurhia on raportoitu hyvin harvoin. Jos sinulla on HCV/HIV-infektio ja saat Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja peginterferoni alfa- 2b:n yhdistelmähoitoa, maitohappoasidoosin, maksan vajaatoiminnan ja veren poikkeavuuksien (happea kuljettavien veren punasolujen tai tulehduksia vastaan taistelevien valkosolujen ja veren hyytymiseen osallistuvien verihiutaleiden määrän vähenemisen) vaara saattaa suurentua. Seuraavia muita haittavaikutuksia on esiintynyt ribaviriinin ja peginterferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon aikana potilailla, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio: suun hiivatulehdus, rasva-aineenvaihdunnan muutokset, veren valkosolujen määrän vähentyminen, ruokahalun väheneminen, gammaglutamyylitransferaasin nousu (maksan tuottama entsyymi, mikä paljastaa maksasoluvaurion), selkäkipu, amylaasin ja maitohapon lisääntyminen veressä, maksatulehdus, lipaasin nousu (ravintoaineiden imeytymiseen suolistossa ja ruuansulatukseen vaikuttava entsyymi) ja kipu raajoissa. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä pakkausselosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. 5. RIBAVIRIN TEVA PHARMA B.V. -TABLETTIEN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää. Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Älä käytä Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja, jos huomaat näkyviä muutoksia tablettien ulkonäössä. Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa. 6. MUUTA TIETOA 71

Mitä Ribavirin Teva Pharma B.V. sisältää Vaikuttava aine on ribaviriini. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg ribaviriinia. Muut aineet ovat: Tablettiydin: vedetön kalsiumvetyfosfaatti, kroskarmelloosinatrium, povidoni, magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste: Opadry II 85F23470, polyvinyylialkoholi osittain hydrolysoitu, makrogoli, titaanidioksidi (E171), talkki, punainen rautaoksidi, keltainen rautaoksidi ja musta rautaoksidi. Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg tabletti on vaaleanpunainen tai roosa kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä 93 ja toisella puolella 7232. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja on saatavilla eri pakkauskokoina, jotka sisältävät 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 tai 168 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. Myyntiluvan haltija ja valmistaja Myyntiluvan haltija Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Alankomaat Valmistaja Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Unkari TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company H-2100 Gödöllö Táncsics Mihály út 82 Unkari TEVA UK Ltd Brampton Road Hampden Park Eastbourne, East Sussex BN22 9AG Iso-Britannia Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Alankomaat TEVA Santé SA Rue Bellocier 89107 Sens Ranska 72

Tämä pakkausseloste on hyväksytty viimeksi {pvm} Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta http://www.emea.europa.eu/. 73

PAKKAUSSELOSTE: TIETOA KÄYTTÄJÄLLE Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg kalvopäällysteiset tabletit ribaviriini Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. - Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun. - Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkihenkilökunnalle. Tässä pakkausselosteessa esitetään: 1. Mitä Ribavirin Teva Pharma B.V. on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja 3. Miten Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ RIBAVIRIN TEVA PHARMA B.V. ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Ribaviriini estää joidenkin virusten lisääntymistä. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään aikuisille yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja voidaan käyttää aikuisille seuraavissa tilanteissa: Yhdessä interferoni alfa-2b:n tai peginterferoni alfa-2b:n kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon aikuisille potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu tai jotka ovat aiemmin hyötyneet alfainterferoni-hoidosta, mutta joiden sairaus on uusiutunut. Yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon aikuisille potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu ja joilla on samanaikainen kliinisesti stabiili HIV-infektio. Yhdessä peginterferoni alfa-2b:n kanssa aikuisille potilaille, joilla aikaisempi alfainterferonin (pegyloidun tai pegyloimattoman) ja ribaviriinin yhdistelmähoito tai pelkkä alfainterferonihoito ei ole tehonnut. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa yli 3-vuotiaille lapsille ja nuorille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C-hepatiitti. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ei tule käyttää yksinään. 2. ENNEN KUIN OTAT RIBAVIRIN TEVA PHARMA B.V. -TABLETTEJA Älä käytä Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja Lue peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n pakkausseloste ennen Ribavirin Teva Pharma B.V.- ja peginterferoni alfa-2b- tai interferoni alfa-2b-hoidon aloitusta. - jos olet allerginen (yliherkkä) ribaviriinille tai Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien jollekin muulle aineelle (ks. kohta 6. Muuta tietoa) - jos olet raskaana tai suunnittelet raskautta. Ribavirin Teva Pharma B.V. voi vahingoittaa siemennestettä sekä sikiötä (syntymätöntä lasta). Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden 74

on tehtävä raskaustesti ennen hoitoa ja sen tuloksen on oltava negatiivinen. On myös välttämätöntä, että raskaustesti tehdään kuukausittain hoidon aikana ja 4 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. - Miespuolisen potilaan naispartnerin on myös tehtävä raskaustesti kuukausittain hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. - jos sinulla on vakavia terveysongelmia, joiden takia olet kovin heikossa kunnossa, mukaan lukien vakava munuaissairaus - jos imetät - jos sinulla on vakava sydänsairaus tai sinulla on ollut sydänvaivoja viimeksi kuluneiden kuuden kuukauden aikana. - jos sinulla on jokin muu vakava maksasairaus kuin krooninen C-hepatiitti. - jos sinulla on jokin veritauti, kuten anemia (veren punasolujen määrä alhainen), talassemia (perinnöllinen anemian muoto) tai sirppisoluanemia. - jos sinulla on autoimmuuni-hepatiitti tai jokin muu immuunijärjestelmän ongelma tai jos otat immuunijärjestelmään ehkäisevästi vaikuttavia lääkevalmisteita. Lapset ja nuoret: - jos sinulla on ollut vaikea masennus, itsetuhoajatuksia tai olet yrittänyt itsemurhaa. Kerro lääkärillesi, jos sinulla on ollut jokin muu vakava sairaus. Lue myös kohta Älä ota myös peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. Ole erityisen varovainen Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien suhteen - jos sinulla on vakavia mielenterveyden häiriöitä, Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoito yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa voidaan aloittaa vain lääkärin tekemän yksilöllisen hoito-ohjelman jälkeen. - jos sinua on hoidettu masennuksen tai jonkin muun psyykkisen ongelman, sekavuuden, tajuttomuuden vuoksi tai sinulla on ollut itsemurha-ajatuksia tai olet yrittänyt itsemurhaa. - Sinulle saattaa olla tarpeen tehdä munuaiskokeita ennen hoidon aloitusta, erityisesti jos olet yli 65-vuotias tai jos sinulla on munuaisvaivoja. - Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ei saa käyttää alle 47 kg:n painoisille lapsille. - Kerro lääkärillesi, jos sinulla on ollut sydänkohtaus tai sydänvaivoja (sydänsähkökäyrän ottaminen saattaa olla tarpeen ennen hoitoa ja hoidon aikana). - Kerro lääkärillesi, jos sinulla on vakava maksasairaus (muu kuin krooninen C-hepatiitti) tai kilpirauhasongelmia. - Kerro lääkärille mahdollisista aiemmista tai nykyisistä vakavista sairauksistasi. Ribavirin Teva Pharma B.V. -hoito ei ehkä sovellukaan sinulle. - Hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon, jos sinulle ilmaantuu hoidon aikana vakavia yliherkkyysoireita (kuten hengenahdistusta, hengityksen vinkumista tai nokkosihottumaa). - Sinulle tehdään tavanomaiset verikokeet, joilla seurataan veren, munuaisten ja maksan toimintaa. Jos sinulla on munuaissairaus, lääkärisi tarkkailee sinua huolellisesti punasolujen määrän alenemisen varalta. Hampaisiin ja ikeniin liittyviä häiriötiloja, jotka saattavat johtaa hampaiden lähtemiseen, on raportoitu ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa-2b:tä yhdistelmähoitona saavilla potilailla. Lisäksi suun kuivuminen saattaa vahingoittaa hampaita ja suun limakalvoja käytettäessä ribaviriinia ja peginterferoni alfa-2b:tä tai interferoni alfa-2b:tä yhdistelmähoitona pitkäaikaisesti. Sinun tulee harjata 75

hampaasi huolellisesti kaksi kertaa päivässä ja käydä säännöllisesti tarkastuttamassa hampaasi. Jotkut potilaat saattavat myös oksennella. Jos sinulla esiintyy oksentelua, huuhdo suusi huolellisesti oksennuskohtauksen jälkeen. Vuoden pituisen hoidon aikana useat lapset eivät kasvaneet pituutta tai saaneet lisää painoa niin paljon kuin odotettiin. Tämä suuntaus kuitenkin muuttui päinvastaiseksi kuuden kuukauden kuluessa hoidon jälkeen, vaikkakin joillain lapsilla kasvunopeus ei palautunut ennalleen hoidon lopettamista seuraavan vuoden kuluessa. Lue myös kohta Ole erityisen varovainen myös peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Jos sinua hoidetaan myös HIV-infektion (AIDS) vuoksi tsidovudiinilla tai stavudiinilla, ei ole varmaa, muuttaako ribaviriini näiden lääkeaineiden vaikutustapaa. Siksi sinulle tehdään säännöllisesti verikokeita, jotta varmistutaan, että HIV-infektio ei pahene. Siinä tapauksessa, että HIV-infektio pahenee, lääkärisi päättää ribaviriinihoidon mahdollisesta muuttamisesta tai lopettamisesta. Lisäksi potilailla, jotka saavat ribaviriinin kanssa tsidovudiinia, anemian (punasolujen määrä alhainen, mikä voi aiheuttaa kalpeutta, heikotusta tai hengenahdistusta) riski saattaa lisääntyä. Ribaviriinin antamista samanaikaisesti didanosiinin ja/tai stavudiinin kanssa ei suositella maitohappoasidoosin (maitohapon lisääntyminen elimistössä) ja haimatulehduksen riskin vuoksi. Mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa voi ilmetä jopa kahden kuukauden ajan ribaviriinihoidon lopettamisesta. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien otto ruuan ja juoman kanssa Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit tulee ottaa ruuan kanssa. Raskaus ja imetys Raskaana oleva tyttö tai nainen ei saa käyttää Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja. Imettävät naiset eivät saa käyttää Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja. Kuten mainittiin jo kohdassa Älä käytä Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja, ribaviriini voi vahingoittaa syntymätöntä lasta. On erittäin tärkeää käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää (esim. kondomia), jotta naispotilas tai miespotilaan naispartneri ei varmasti tule raskaaksi hoidon aikana. Jos olet hedelmällisessä iässä oleva tyttö tai nainen, raskauden mahdollisuus on suljettava pois negatiivisin raskaustestein ennen hoidon aloittamista, kerran kuussa hoidon aikana sekä 4 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Jos olet ribaviriinia käyttävä mies, älä ole sukupuoliyhteydessä, ellet käytä kondomia. Jos naispartnerisi ei ole raskaana, mutta on hedelmällisessä iässä, hänelle tulee tehdä raskaustesti kuukausittain hoidon aikana sekä 7 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Keskustele asiasta lääkärisi kanssa. (ks. Älä käytä Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja ). Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä raskauden tai imetyksen aikana. Ajaminen ja koneiden käyttö Ribaviriini ei vaikuta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. 76

Peginterferoni alfa-2b tai interferoni alfa-2b voi kuitenkin aiheuttaa uneliaisuutta, väsymystä tai sekavuutta. Älä aja äläkä käytä mitään koneita, jos olet väsynyt, unelias tai sekava. 3. MITEN RIBAVIRIN TEVA PHARMA B.V. -TABLETTEJA OTETAAN Ota Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Lääkärisi on määrännyt oikean annoksen painosi perusteella. Lääkärisi voi muuttaa annostusta hoidon keston ja hoitovasteen mukaan. Tarkista annostusohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. Aikuiset: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään yhdessä peginterferoni alfa-2b:n (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) tai interferoni alfa-2b:n (3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä IU kolmesti viikossa, joka toinen päivä) kanssa. Peginterferoni alfa-2b ja interferoni alfa-2b annetaan pistoksena ihon alle. Lapset ja nuoret: Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään yhdessä interferoni alfa-2b:n (3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä IU kehon pinta-alan neliömetriä kohden kolmesti viikossa, joka toinen päivä) kanssa. Interferoni alfa-2b annetaan pistoksena ihon alle. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletit otetaan suun kautta ruuan kera kahdesti vuorokaudessa aamuin illoin. Tabletit niellään kokonaisina. Vuorokaudessa otettavien tablettien määrä on yksilöllinen, ja siitä päättää lääkäri tai farmaseutti. Yleensä annos määräytyy painon mukaan alla olevan mukaisesti: Aikuiset: Potilaan paino < 65 kg 800 mg 65-85 kg 1000 mg 86-105 kg 1200 mg > 105 kg 1400 mg Vuorokausiannos 2 x 200 mg tai 1 x 400 mg aamulla, 2 x 200 mg tai 1 x 400 mg illalla 2 x 200 mg aamulla, 3 x 200 mg illalla 3 x 200 mg aamulla, 3 x 200 mg illalla 3 x 200 mg aamulla, 4 x 200 mg illalla Yli 3-vuotiaat lapset ja nuoret: - Alle 47 kg painavien potilaiden ei tule käyttää Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja. Annostusohjeet yli 3-vuotiaille lapsille ja nuorille: Potilaan paino Vuorokausiannos 47-49 kg 600 mg 1 x 200 mg aamulla, 2 x 200 mg illalla 50-65 kg 800 mg 2 x 200 mg tai 1 x 400 mg aamulla, 2 x 200 mg tai 1 x 400 mg illalla > 65 kg Ks. aikuisten annostusohje Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja peginterferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon kesto 77

Hoito voi kestää 3 kk 1 vuoden potilaan hoitovasteen mukaan. Potilaille, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio, yhdistelmähoidon kesto on 48 viikkoa. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon kesto Aikuiset, nuoret ja yli 3-vuotiaat lapset: Hoito kestää vähintään puoli vuotta, ja se voi kestää jopa vuoden. Annosmuutokset Jos potilas saa vaikeita reaktioita, kun Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja käytetään yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferon alfa-2b:n kanssa, jommankumman tai kummankin annostusta saatetaan joutua muuttamaan. Lääkäri arvioi tämän jokaisen potilaan kohdalla yksilöllisesti. Jos otat enemmän Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja kuin sinun pitäisi Kerro lääkärillesi tai apteekkiin niin pian kuin mahdollista. Jos unohdat ottaa Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja Ota väliin jäänyt annos mahdollisimman pian saman päivän aikana. Jos et ole ottanut lääkettä lainkaan koko päivänä, neuvottele asiasta hoitavan lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Lue myös kohta Mahdolliset haittavaikutukset myös peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. Kuten kaikki lääkkeet, Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletitkin käytettynä yhdessä alfainterferonivalmisteen kanssa voivat aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi, jos jokin seuraavista haittavaikutuksista ilmenee käyttäessäsi Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa: Jotkut potilaat masentuvat käyttäessään ribaviriinia yhdessä interferonin kanssa ja joissain tapauksissa heillä on ollut itsetuhoajatuksia tai he ovat käyttäytyneet aggressiivisesti (toisinaan kohdistunut muihin ihmisiin). Jotkut potilaat ovat jopa tehneet itsemurhan. Hakeudu ensiapuun, jos huomaat masentuvasi tai saavasi itsetuhoajatuksia tai käytöksesi muuttuvan. Harkinnan mukaan pyydä jotain perheenjäsentä tai läheistä ystävää auttamaan, jotta pysyt valppaana huomaamaan masentuneisuuden tai muuttuneen käyttäytymisen merkit. Käyttö lapsille: Lapset ovat erityisen taipuvaisia kokemaan masennusta Ribavirin Teva Pharma B.V.- ja interferonialfahoidon aikana. Ota välittömästi yhteyttä lääkäriin tai ensiapuun, jos heillä ilmenee jotain epätavallisia käytösoireita, ovat masentuneita tai tuntevat halua vahingoittaa itseään tai toisia. Ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi, jos jokin seuraavista haittavaikutuksista ilmenee käyttäessäsi Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja yhdessä alfainterferoni-valmisteen kanssa: rintakipu tai itsepintainen yskä, muutos sydämen lyöntirytmissä, sekavuus, masentuneisuus, itsetuhoajatuksia tai aggressiivinen käyttäytyminen, itsemurhayritys, tunnottomuus tai pistelyn tunne, vaikeus nukkua, ajatella tai keskittyä, kova mahakipu, musta tai tervamainen uloste, verta ulosteessa tai virtsassa, 78

vaikea nenäverenvuoto, kuume tai vilunväreet, jotka alkavat muutaman viikon hoidon jälkeen, kipu alaselässä tai kyljessä, virtsaamisvaikeudet, ongelmia näössä tai kuulossa, vaikea ihottuma tai punoitus iholla. Alla mainittujen mahdollisten haittavaikutusten esiintyvyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (esiintyy vähintään yhdellä käyttäjällä 10:stä) yleiset (esiintyy 1-10 käyttäjällä 100:sta) melko harvinaiset (esiintyy 1-10 käyttäjällä 1000:sta) harvinaiset (esiintyy 1-10 käyttäjällä 10 000:sta) hyvin harvinaiset (esiintyy harvemmin kuin 1 käyttäjällä 10 000:sta) tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja alfainterferoni-valmisteeen yhdistelmähoidon yhteydessä aikuisilla: Hyvin yleisiä haittavaikutuksia: - Virusinfektio - Nielemisvaikeus, johon liittyy korvakipua ja turvonneita rauhasia, kurkkukipua, suun kuivumista, yskää, vilustumisoireita - Veren punasolujen määrän vähentyminen, mikä voi aiheuttaa kalpeutta, heikotusta ja hengenahdistusta - Verenkuvan muutoksia, jotka ilmenevät kuumeena tai vilunväristyksinä, kurkkukipuna, suun tai nielun haavaumina - Masennus, nukkumisvaikeudet, mielialavaihtelut, ahdistus, väsymys, uneliaisuus, ärtyneisyys - Päänsärky, huimaus, keskittymiskyvyn heikkeneminen, vapina - Hiustenlähtö, kutina, kuiva iho, ihottuma - Lihassärky, nivel- ja lihaskipu - Tulehdus tai reaktio pistoskohdassa, kuume Yleisiä haittavaikutuksia: - Sydämen sivuääni, epänormaali virtsa - Nopea sydämen syke, sydämentykytys, hengitysvaikeudet - Verisolujen määrän lasku, mikä voi aiheuttaa infektioherkkyyttä, mustelmia, verenvuotoa, rauhasten turpoamista - Lisääntynyt tai vähentynyt kosketustunto, pistely tai puutuminen, makuaistin muutokset, kasvojen punoitus, uneliaisuus, pyörtyminen, huimauksen tunne, migreeni, lihasjännitys, liikkeiden kontrollointivaikeus, käheys - Näön sumeneminen, sidekalvotulehdus, silmäkipu, silmäluomen rauhasten turvotus - Kuulon menetys/heikentyminen, korvien soiminen, korvasärky - Suuontelon vaivat, kielen tai ikenien tulehdus, suun haavaumat - Ummetus, ruuansulatusvaivat, turvotus, kipu oikealla puolella kylkiluiden ympärillä, tulehdus, joka aiheuttaa mahakipua tai ripulia - Virtsan määrän lisääntyminen - Muutokset ihokarvoissa, aurinkoallergia, ihottuma, lisääntynyt hikoilu, punertava turvotus jaloissa, punertava ihottuma, akne, ihotulehdus, psoriaasi (hilseilevät ja arat läiskät iholla), ihon häiriöt - Niveltulehdus - Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voi aiheuttaa väsymystä tai painon nousua, kilpirauhasen liikatoiminta, mikä voi aiheuttaa ruokahalun lisääntymistä, painon laskua tai hikoilua - Laboratorioarvojen muutokset, kuten maksaentsyymiarvojen nousu, verensokerin, kalsiumin tai virtsahapon muutokset munuaisarvoissa, nestehukka, ruokahalun lisääntyminen, janoisuus - Nenän kutina tai vuoto, vinkuminen, tukkoinen nenä, nenäverenvuoto, kylmän arkuus, sieniinfektio, virtsatieinfektio, neste korvassa - Kasvain (määrittelemätön) - Epäsäännöllinen verenpaine - Yleinen sairauden tunne, rintakipu, nilkkojen turvotus, pistoskohdan kipu 79

- Maksan suurentuminen, ihon tai silmänvalkuaisten keltaisuus, mikä johtuu maksan tai veren häiriöstä - Epänormaalit tai kivuliaat kuukautiset, rintojen kipu, munasarjan tai emättimen häiriö, impotenssi, eturauhastulehdus - Levottomuus tai hermostuneisuus, aggressiivinen käytös, apaattisuus, sekavuus, poikkeavat unet, mielenterveyshäiriöt, itsemurha-ajatukset, epänormaali itkeminen, seksuaalisen halun vähentyminen Seuraavia haittavaikutuksia on esiintynyt ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon yhteydessä lapsilla ja nuorilla: Hyvin yleisiä haittavaikutuksia: - Virusinfektio - Nielemisvaikeus, johon liittyy korvakipua ja turvonneita rauhasia, kurkkukipua - Veren punasolujen määrän vähentyminen, mikä voi aiheuttaa kalpeutta, heikotusta ja hengenahdistusta - Verenkuvan muutoksia, jotka ilmenevät kuumeena tai vilunväristyksinä, kurkkukipuna, suun tai nielun haavaumina - Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voi aiheuttaa väsymystä tai painon nousua - Kilpirauhasen liikatoiminta on raportoitu yleisenä - Ruokahalun puute, pahoinvointi, ripuli, mahakipu, oksentelu - Masennus, nukkumisvaikeudet, mielialan vaihtelut, väsymys, ärtyneisyys, yleinen sairauden tunne - Päänsärky, huimaus - Hiustenlähtö, ihottuma - Lihas- tai nivelkipu - Pistoskohdan reaktio tai tulehdus, kuume - Painon tai pituuskasvun hidastuminen ikätovereihin verrattuna. Yleisiä haittavaikutuksia: - Verisolujen määrän lasku, mikä voi aiheuttaa infektioherkkyyttä, mustelmia, rauhasten turpoamista - Pistely tai puutuminen, kasvojen punoitus, keskittymiskyvyn heikkeneminen, vapina - Epänormaali näkökyky, sidekalvotulehdus, silmäkipu, silmäluomen rauhasten turvotus - Hengitysvaikeudet, tukkoinen, vuotava tai ärtynyt nenä, aivastelu, nenäverenvuoto, suuontelon vaivat, kielen tai ikenien tulehdus, suun haavauma, hammassärky tai hampaan absessi - Nopea hengitys, ummetus, ruuansulatusvaivat, närästys, pahoinvointi, oksentelu, mahakipu, ripuli, kipu oikealla puolella kylkiluiden ympärillä - Lisääntynyt tai vähentynyt kosketustunto, aurinkoallergia, ihottuma, lisääntynyt hikoilu, kutina ja kuiva iho, ihon ja kynsien vaivat - Kilpirauhasen liikatoimintaa on raportoitu. Miespuolisten ominaisuuksien kehittyminen, kuten parrankasvu - Virtsahapon ylimäärä veressä, mikä voi aiheuttaa kihtiä tai munuaiskiviä. Lisääntynyt ruokahalu, hyperaktiivisuus, triglyseridien (tiettyjen rasvojen) ylimäärä veressä - Kylmän arkuus, sieni-infektio, bakteeri-infektio ja virtsatieinfektio, neste korvassa, keuhkoinfektio, yskä, vatsatauti - Kasvain (määrittelemätön) - Kipu kiveksissä, kipu pistoskohdassa, uneliaisuus, rintakipu - Epänormaali maksan toiminta - Virtsan pidätyskyvyttömyys, virtsaumpi, virtsaamisvaivat, epänormaalit kuukautiset, emättimen häiriö - Levottomuus tai hermostuneisuus, aggressiivinen käytös, alakuloisuus, sekavuus, unimuutokset, poikkeavat unet, itsemurha-ajatukset, unissa kävely Seuraavia haittavaikutuksia voi myös ilmetä: Aplastinen anemia, pelkkä punasoluaplasia (tila, jossa punaisten verisolujen tuotanto elimistössä on 80

loppunut tai vähentynyt); tästä voi aiheutua väsymystä, mustelmia ja infektioherkkyyttä, kouristuskohtauksia, haimatulehdusta, joka voi aiheuttaa ankaraa maha- ja selkäkipua, ihon punoitusta ja rakkuloita iholla, suussa, silmissä ja sukuelimissä. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu: Voimakas kipu raajoissa, liikelaajuuden väheneminen, jäykkyys, epänormaalit ajatukset, mielikuvien näkeminen tai kuuleminen, jotka eivät ole todellisia, mielentilan muutos, sekavuus, kipu sääressä tai reidessä, jatkuva yskä, suolen toimimattomuus tai kivuliaisuus, mustelmat, närästys, vatsanalueen laajeneminen, äkilliset yliherkkyysreaktiot mukaan lukien urtikaria (nokkosrokko), angioedeema (käsien, jalkojen, nilkkojen, kasvojen, huulten, suun tai kurkun turvotus, joka saattaa vaikeuttaa nielemistä tai hengitystä), keuhkoputkien supistuminen ja anafylaksi (vakava koko kehon allerginen reaktio). Lisäksi on raportoitu Vogt-Koyanaki-Haradan oireyhtymää (autoimmuuni tulehduksellinen häiriö, joka vaikuttaa silmiin ja ihoon sekä korvien, aivojen ja selkäytimen kalvoihin). Sarkoidoosia (sairaus, johon liittyy itsepintaista kuumetta, painon alenemista, nivelten kipua ja turvotusta, iholeesioita ja rauhasten turvotusta) on raportoitu. Aivohalvaustapauksia on raportoitu. Ribavirin Teva Pharma B.V. yhdessä peginterferoni alfa-2b:n tai interferoni alfa-2b:n kanssa voi aiheuttaa myös seuraavia haittavaikutuksia: kasvolihasten toimimattomuus, velttous tai voimattomuus, kosketustunnon menetys, tajunnan menetys, näkökyvyn menetys, hengitysvaikeus, muutos sydämen lyöntirytmissä, rintakipu, kipu vasemmassa käsivarressa, kipu leuassa, tumma, samea tai epänormaalin värinen virtsa. Sinun tai huoltajasi tulee ottaa välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos jokin näistä oireista ilmenee. Diabetesta ja keuhkokuumetta on raportoitu harvoin. Itsemurhia on raportoitu hyvin harvoin. Jos sinulla on HCV/HIV-infektio ja saat Ribavirin Teva Pharma B.V. -tablettien ja peginterferoni alfa- 2b:n yhdistelmähoitoa, maitohappoasidoosin, maksan vajaatoiminnan ja veren poikkeavuuksien (happea kuljettavien veren punasolujen tai tulehduksia vastaan taistelevien valkosolujen ja veren hyytymiseen osallistuvien verihiutaleiden määrän vähenemisen) vaara saattaa suurentua. Seuraavia muita haittavaikutuksia on esiintynyt ribaviriinin ja peginterferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon aikana potilailla, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio: suun hiivatulehdus, rasva-aineenvaihdunnan muutokset, veren valkosolujen määrän vähentyminen, ruokahalun väheneminen, gammaglutamyylitransferaasin nousu (maksan tuottama entsyymi, mikä paljastaa maksasoluvaurion), selkäkipu, amylaasin ja maitohapon lisääntyminen veressä, maksatulehdus, lipaasin nousu (ravintoaineiden imeytymiseen suolistossa ja ruuansulatukseen vaikuttava entsyymi) ja kipu raajoissa. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä pakkausselosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. 5. RIBAVIRIN TEVA PHARMA B.V. -TABLETTIEN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää. Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Älä käytä Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja, jos huomaat näkyviä muutoksia tablettien ulkonäössä. Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa. 6. MUUTA TIETOA 81

Mitä Ribavirin Teva Pharma B.V. sisältää Vaikuttava aine on ribaviriini. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg ribaviriinia. Muut aineet ovat: Tablettiydin: vedetön kalsiumvetyfosfaatti, kroskarmelloosinatrium, povidoni, magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste: Opadry II 85F23470, polyvinyylialkoholi osittain hydrolysoitu, makrogoli, titaanidioksidi (E171), talkki, punainen rautaoksidi, keltainen rautaoksidi ja musta rautaoksidi. Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoot Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletti on vaaleanpunainen tai roosa kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä R ja toisella puolella 400. Ribavirin Teva Pharma B.V. -tabletteja on saatavilla eri pakkauskokoina, jotka sisältävät 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 tai 168 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. Myyntiluvan haltija ja valmistaja Myyntiluvan haltija Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Utrecht Alankomaat Valmistaja Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Unkari TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company H-2100 Gödöllö Táncsics Mihály út 82 Unkari TEVA UK Ltd Brampton Road Hampden Park Eastbourne, East Sussex BN22 9AG Iso-Britannia Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Alankomaat TEVA Santé SA Rue Bellocier 89107 Sens Ranska 82

Tämä pakkausseloste on hyväksytty viimeksi {pvm} Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta http://www.emea.europa.eu/. 83