LIITE I LISTA LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVANHALTIJOISTA ERI JÄSENVALTIOISSA

LIITE I LISTA LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVANHALTIJOISTA ERI JÄSENVALTIOISSA

Jäsevaltio Myytiluva haltija Hakija Vahvuus Lääkemuoto Kauppaimi Atoreitti Itävalta Teva Pharma B.V. Idustrieweg 23, P.O. Box 217 3640 AE Mijdrecht Alakomaat Tsekki Igers Idustrial Solutios s. r.o. Jeeweiova 51a 617 00 Bro Tsekki Saksa Igers Idustrial Solutios s. r.o. Jeeweiova 51a 617 00 Bro Tsekki Taska TEVA Swede AB PO Box 1070 SE - 25110 Helsigborg Ruotsi Viro Teva Pharma B.V. Idustrieweg 23, P.O. Box 217 3640 AE Mijdrecht Alakomaat Bicalutamid-TEVA 150 mg- Filmtablette Bicaluplex 150 mg Bicamid-GRY 150 mg Filmtablette Raska TEVA Classics S.A. 1, cours du Triagle, Immeuble Palati 1 92936 Paris La Défese cedex 12, Raska Bicalutamide Teva 150 mg, comprimés pelliculés Kreikka Teva Pharma B.V. Idustrieweg 23, P.O. Box 217 3640 AE Mijdrecht Alakomaat Ukari TEVA Magyarország Rt Rákóczi út 70-72 Budapest, H-1074, Ukari Bicalutamid TEVA Bicalutamide-TEVA Bicalutamide Teva 150 mg Εpικaλυµµένa µe λeptό υµένιο dιsκίa Bicalutamid-Teva 2

Jäsevaltio Myytiluva haltija Hakija Vahvuus Lääkemuoto Kauppaimi Atoreitti Italia TEVA Pharma Italia S.R.L. Viale G. Richard 7, 20143 Milao Italia Latvia Teva Pharma B.V. Idustrieweg 23, P.O. Box 217 3640 AE Mijdrecht Alakomaat Liettua Teva Pharma B.V. Idustrieweg 23, P.O. Box 217 3640 AE Mijdrecht Alakomaat Alakomaat Pharmachemie B.V. Swesweg 5, Postbus 552, 2003 RN Haarlem, Alakomaat Norja TEVA Swede AB PO Box 1070 SE - 25110 Helsigborg Ruotsi Puola Igers Idustrial Solutios s. r.o. Jeeweiova 51a 617 00 Bro Tsekki Portugali TEVA Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Lagoas Park, Edifício 1, Piso 3, 2740-264 Porto Salvo Portugali Slovakia Igers Idustrial Solutios s. r.o. Jeeweiova 51a 617 00 Bro Tsekki Bicalutamide TEVA 150 mg compresse rivestite co film Bicalutamide-TEVA Bicalutamide -Teva 150 mg plėvele degtos tabletės Bicalutamide 150 PCH, filmomhulde tablette 150 mg Bicalutamid TEVA 150 mg tabletter, filmdrasjerte Bicalutamide Igers 150 mg tabletki powlekae Bicalutamida Teva Bicalutamid-Teva 150 mg 3

Jäsevaltio Myytiluva haltija Hakija Vahvuus Lääkemuoto Kauppaimi Atoreitti Sloveia Teva Pharma B.V. Idustrieweg 23, P.O. Box 217 3640 AE Mijdrecht Alakomaat Ruotsi Igers Idustrial Solutios s. r.o. Jeeweiova 51a 617 00 Bro Tsekki Yhdistyyt kuigaskuta Igers Idustrial Solutios s. r.o. Jeeweiova 51a 617 00 Bro Tsekki Bikalutamid TEVA 150 mg filmsko obložee tablete Bicalutamide Teva 150 mg filmdragerade tabletter Bicalutamide 150 mg Filmcoated Tablets 4

LIITE II TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET 5

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO BIKALUTAMIDIA 150 mg SISÄLTÄVIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA Bicalutamide 150 mg kalvopäällysteiset tabletit (Igers Idustrial Solutios s.r.o.) ovat riakkaisvalmisteita, jotka sisältävät vaikuttavaa aieea bikalutamidia. Bikalutamidi o suu kautta aettava atiadrogeei, jota käytetää paikallisesti leviyttä eturauhassyöpää sairastavie potilaide hoitoo joko välittömästi aloitettavaa yksittäishoitoa tai radikaali prostatektomia tai sädehoido liitääishoitoa. Hakija o hakeut myytilupaa useissa jäsevaltioissa vastavuoroise tuustamismeettely kautta. Viitejäsevaltio oli Tšeki tasavalta. 29 artikla mukaie meettely aloitettii se jälkee, ku Saksa oli ostaut esii huoleaiheita, jotka liittyvät tämä valmistee hyöty-riskisuhteesta kasaterveydelle mahdollisesti aiheutuvii riskeihi. Viitelääkevalmistee ja koelääkevalmistee biologie samaarvoisuus osoitettii riittävä selvästi, eikä sitä kyseealaistettu tässä meettelyssä. Bicaluplex-valmistetta koskeva 29 artikla mukaise meettely taustalla olevat huoleaiheet liittyvät kummaki käyttöaihee hyöty-riskisuhteesee: paikallisesti leviee eturauhassyövä hoito ja yksittäishoito varhaisvaihee hoitoa tai sädehoido tai radikaali prostatektomia liitääishoitoa. Lääkevalmistekomitea otti päätöstä tehdessää huomioo Casodex-lääkevalmistetta (bikalutamidi 150 mg) koskeee meettely, joka o direktiivi 2001/83/EY bikalutamidia sisältäviä lääkevalmisteita koskeva 31 artikla mukaie. Lääkevalmistekomitea päätti, että Bicalutamide 150 mg o tehokas paikallisesti leviee eturauhassyövä hoidossa. Lääkevalmistekomitea katsoi kuiteki, että käyttöaihe tulee rajata seuraavasti: "Bicalutamide 150 mg -lääkevalmistee käyttöaihe o joko yksittäishoito tai radikaali prostatektomia tai sädehoido liitääishoito potilailla, joilla o paikallisesti leviyt eturauhassyöpä ja joilla sairaude eteemise riski o suuri." Lääkevalmistekomitea katsoi, että bikalutamidia 150 mg sisältävie lääkevalmisteide käytö ja sydäme vajaatoimia mahdollista yhteyttä ei voida sulkea pois. Tämä vuoksi lääkevalmistekomitea katsoi, että sydä- ja verisuoitaudista johtuvaa sairastueisuutta ja kuolleisuutta o tutkittava lisää. Lääkevalmistekomitea päätti, että bikalutamidia 150 mg sisältävie lääkevalmisteide hyöty-riskisuhde sovituissa rajoitetuissa käyttöaiheissa o suotuisa. Näide johtopäätöste perusteella lääkevalmistekomitea katsoi, että riakkaisvalmiste Bicalutamide 150 mg kalvopäällysteiset tabletit (Igers Idustrial Solutios s.r.o.) voidaa hyväksyä rekisteröitäväksi. Hyväksymisperuste oli äskettäi Casodex-lääkevalmistetta koskeeessa 31 artikla mukaisessa meettelyssä bikalutamidia 150 mg sisältävie lääkevalmisteide myöteiseksi arvioitu hyöty-riskisuhde. Tämä vuoksi lääkevalmistekomitea suosittelee kaikkie lääkevalmisteide myytilupie säilyttämistä ja myytiluva myötämistä kaikille lausuo liitteessä I maiituille hakemuksille, ku lausuo liitteessä III maiittuihi valmisteyhteevedo ja pakkausselostee kohtii o tehty asiaakuuluvat muutokset. 6

LIITE III 7

VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 8

VALMISTEYHTEENVETO 9

Voimassa oleva valmisteyhteeveto o koordiaatioryhmämeettely aikaa laadittu lopullie versio seuraavi lisäyksi. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Bicaluplex 150 mg tabletteja käytetää paikallisesti edeee eturauhassyövä hoitoo yksi tai radikaali prostatektomia tai sädehoido liitääishoitoa sellaisilla potilailla, joilla sairaude eteemise riski o suuri (ks. kohta 5.1). 5.1 Pharmakodyamiikka Farmakoterapeuttie ryhmä: atiadrogeeit, ATC koodi: L02BB03 Bikalutamidi o ei-steroidaalie atiadrogeei, eikä sillä ole muuta edrokriiistä aktiivisuutta. Se sitoutuu adrogeeireseptoreihi aktivoimatta geeiekspressiota ja estää äi adrogeeistimulaatiota. Tämä estovaikutukse avulla eturauhaskasvaimet saadaa regressioo. Hoido lopettamie voi johtaa joillaki potilailla atiedrogeeivaikutukse loppumisesta aiheutuvaa oireyhtymää (atiadroge withdrawal sydrome). Bikalutamidi o rasemaatti, joka atiadrogeeie aktiivisuus o pääosi (R)-eatiomeeri aiheuttama. Aoksia 150 mg aettua bikalutamidia tutkittii paikallise (T1-T2, N0 tai NX, M0) eimetastasoituee tai paikallisesti edeee (T3-T4, mikä tahasa N, M0; T1-T2, N+, M0) eimetastasoituee eturauhassyövä hoidossa kolme yhteesä 8 113 potilaalla toteutetu lumelääkekotrolloidu kaksoissokkotutkimukse yhdistetyssä aalyysissä. Bikalutamidi aettii joko välittömää hormoihoitoa tai radikaali prostatektomia tai sädehoido liitääishoitoa (pääasiassa ulkoisea sädehoitoa). Seurata-aikaa (mediaai 7,4 vuotta) 27,4 %:lla kaikista bikalutamidilla hoidetuista ja 30,7 %:lla kaikista lumelääkkeellä hoidetuista potilaista oli esiityyt objektiivista taudi eteemistä. Objektiivise taudi eteemise riski väheemie havaittii kaikissa potilasryhmissä, mutta se oli selkeimmi havaittavissa iillä, joilla taudi eteemise riski oli suuri. Lääkäri saattaa siksi päättää, että jos potilaa taudi eteemise riski o piei, optimaalie hoitostrategia o hormoihoido siirtämie myöhemmäksi, kues merkkejä taudi eteemisestä o havaittavissa. Seurata-aikaa (mediaai 7,4 vuotta) ei ollut ähtävissä eroa kokoaiseloojäämisessä, ku kuolleisuus oli 22,9 % (riski suhde = 0,99; 95 % luottamusväli 0,91 1,09). Tosi potilailla oli ähtävissä joitaki tedessejä eksploratiivisissä alaryhmäaalyyseissä. Seuraavissa taulukoissa o esitetty yhteeveto kaikista eloojääeistä potilaista, joide tauti ei ollut edeyt ja joide sairaus oli paikallisesti edeyt. Taulukko 1 Eloojäämie terapiaryhmittäi esitettyä potilailla, joilla sairaus ei ollut edeyt Aalyysipopulaatio Tapahtumia (%) bikalutamidipotilailla Tapahtumia (%) lumelääkepotilailla Riskisuhde (95% CI) Pelkkä seurata 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49-0,73) Sädehoito 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40-0,78) Radikaali prostatektomia 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61-0,91) 10

Taulukko 2 Eloojääeide kokoaismäärä terapiaryhmittäi paikallisesti edeyttä sairautta sairastaeilla Aalyysipopulaatio Kuolemia (%) bikalutamidipotilailla Kuolemia (%) lumelääkepotilailla Riskisuhde (95% CI) Pelkkä seurata 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66-1,01) Sädehoito 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44-0,95) Radikaali prostatektomia 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85-1,39) Ku potilaide sairaus oli paikallie ja he saivat pelkästää bikalutamidihoitoa, merkitsevää eroa ei havaittu eloojäämisessä, ku sairaus ei ollut edeyt. Näide potilaide eloojäämie oli lisäksi vähäisempää lumelääkeryhmää verrattua (riskisuhde = 1,16; 95 % luottamusväli 0,99 1,37). Ku tämä otetaa huomioo, bikalutamidihoido hyöty-riskisuhde ei ole suotuisa tässä potilasryhmässä. Bicalutamidi 150 mg: aokse tehokkuus paikallisesti edeee ei-metastasoituee prostatakarsiooma hoidossa potilailla, joita oli hoidettu hormoeilla, arvioitii eriksee kahde tutkimukse meta-aalyysi avulla. Näihi tutkimuksii osallistui 480 potilasta, joilla oli eimetastasoituut prostatakarsiooma (M0) ja joita ei ollut hoidettu aikaisemmi. Bikalutamidi 150 mg hoido ja kastraatiolla hoidetu ryhmä välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa mitattaessa eloojäämistä (riskisuhde = 1,05 (luottamusväli = 0,81 1,36), p = 0,669) tai aikaa taudi eteemisee (riskisuhde = 1,20 (luottamusväli 0,96 1,51), p = 0,107). Elämälaatua arvioitaessa havaittii bikalutamidi 150 mg: aokse oleva yleisesti parempi kui kastraatio; seksuaalie halukkuus (p = 0,029) ja fyysie suorituskyky (p = 0,046) todettii merkitsevästi paremmiksi iissä alaryhmissä, joista ämä tiedot saatii. Yhdistetty aalyysi kahdesta kliiisestä tutkimuksesta, joho osallistui 805 metastaattista prostatakarsioomaa sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet saaeet aikaisempaa hoitoa ja joide odotettu kuolleisuus oli 43 %, osoitti bikalutamidi 150 mg hoido oleva eloojäämise suhtee tehottomampi kui kastraatio (riskisuhde = 1,30 [luottamusväli 1,04 1,65]). Arvioitu ero o 42 päivää ja keskimääräie eloojäämie 2 vuotta. 11

MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 12

Voimassa olevat myytipäällysmerkiät ovat koordiaatioryhmämeettely aikaa laadittuja lopullisia versioita. 13

PAKKAUSSELOSTE 14

Voimassa oleva pakkausseloste o koordiaatioryhmämeettely aikaa laadittu lopullie versio seuraavi lisäyksi. 1. MITÄ BIKALUTAMIDI ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Bikalutamidi kuuluu atiadrogeeie ryhmää. Atiadrogeeit heiketävät adrogeeie (miessukupuolihormoeja) vaikutuksia. Bikalutamidia käytetää aikuiste mieste ei-metastasoituee eturauhassyövä hoitoo, ku kastraatio tai muut hoidot eivät sovellu tai iitä ei voi toteuttaa. Sitä voidaa käyttää hoido varhaisvaiheessa sädehoitoo tai eturauhasleikkauksee yhdistettyä. 15

LIITE IV MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 16

MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT Viitejäsevaltio koordioi kasalliset toimivaltaiset viraomaiset, jotka varmistavat, että myytiluva haltijat täyttävät seuraavat ehdot: - Tavaomaiste lääkevalvotatoimepiteide lisäksi tuistettuja ja mahdollisia riskejä, joide vuoksi valvotaa ja seurataa o lisättävä, ovat sydäme vajaatoimita, maksa vajaatoimita, iterstitiaalie keuhkosairaus ja ritasyöpä sekä raskaus bikalutamidia käyttävie potilaide kumppaeilla. 17