Annosvaste ~ Vaikutuksen todennäköisyys 12/18/2013 Unohtuneita asioita L26-27 Säteilyn biologiset vaikutukset Radiolääkkeistä: Uusia PET-radiolääkkeitä on kehitetty runsaasti viime vuosina Syöpä: apoptoosi, hypoksia, proliferaatio Alzheimer: amyloidi Prostata: koliini Sydämen perfuusio FL, Sairaalafyysikko,. Ke 18.12.2013 klo 9-11, LS1 2 Projekteja ja yhteyshenkilöitä HUS-kuvantaminen, Kliininen fysiologia ja isotooppilaboratorio Vastekäyrä Isotooppilaboratorio: antti.loimaala@hus.fi Deterministinen vaikutus jukka.schild@hus.fi Sydämen PET-kuvantaminen Kliininen fysiologia petri.haapalahti@hus.fi Digi-ekg.. Stokastinen vaikutus Annos (Gy) 3 4 Sisältö Ekvivalentti annos H T [Sv] Säteilyn laatukerroin w R Säteilyenergian siirtyminen biologiseen aineeseen Välittömät radiokemialliset reaktiot Eloonjäämiskäyrät Sädehoidon annossuunnittelu. Säteilysuojelun perusteet 5 6 1
Efektiivinen annos E[Sv] Kudosten painotuskertoimet w T E w i H i i Säteilyn vuorovaikutusketju Fysikaalisista prosesseista biologisiin vaikutuksiin Sironneet fotonit (Compton, annihilaatio) DSB Primaari vuorovaikutus Vaurio biologisissa molekyyleissä Viritys ja ionisaatio H + H 2O Biomolekyylit Suorat vauriot Veden radiolyysi Radikaaleja OH Fysiikka 10-16 s Kemia <10-3 s Kemiallinen korjautuminen Vaurion fiksoituminen Molekyylien entsymaattista korjautumista Biokemia ~ min 7 Michael G Stabin, JNM 49(5), Uncertainties in Internal Dose Calculations for Radiopharmaceuticals 15.12.2011 8 Eloonjääneet solut muodostavat uusia populaatioita Lopulliset terveydelliset vaikutukset yksilölle Biologia ~ h.. ~ y www.physicomedicae.fi Säteilyenergian siirtyminen biologiseen aineeseen Ionisoivan säteilyn vaikutus eläviin soluun johtuu säteilyn aiheuttamista kemiallisista muutoksista tärkeissä makromolekyyleissä Näistä muutoksista kehittyvät ajan myötä säteilyn biologiset vaikutukset. Esimerkki: elektronien rata vedessä Basic Clinical Radiobiology, G. Gordon Steel 3 rd edition DNA:n vaurioituminen ja sen korjausmekanismit tärkeässä roolissa Säteilybiologia kehittyy ja uusimmat tiedot paljastavat kokoajan lisää kasvutekijöiden vaikutus solujen välinen signalointi (bystander) Biologiset vaikutuksien laajuus riippuu energiansiirtokyvystä (Linear Energy Transfer) 9 10 Säteilyn vuorovaikutukset solun kanssa Solu koostuu pääosin vedestä ~ 70 % varautuneiden hiukkasten vuorovaikutuksista veden kanssa -> vesi hajoaa (veden radiolyysi) Veden hajoamisesta syntyy vapaita radikaaleja Vapaat radikaalit vuorovaikuttavat solun rakenteiden kanssa Vaikutukset voivat olla pitkiä Happi tehostaa ja pitkittää radikaalien elinikää. Suoraan vuorovaikutus solun makromolekyylien kanssa DNA molekyylin vahingot merkittävimmät Solussa korjausmekanismeja. Jos suuri LET -> suora vuorovaikutus todennäköisempi Jos suuri LET -> paljon vahinkoa -> Vaikeampi korjata Veden radiokemiaa (1/2) Säteily virittää tai irrottaa elektronin vedestä 1. Virittynyt vesi * hajoaa (dissosioituu) radikaaleiksi H ja OH 2. Ionisoitunut H 2 0 + dissosioituu normaaliksi H+ sekä radikaaliksi OH Vapaa elektroni e Yhtyy veteen, joka hajoaa radikaaliksi H ja ioniksi OH- tai Yhtyy vetyioniin ja muodostaa radikaalin H muodostaa :n kanssa liuenneen elektronin (elinaika 20ms) Fysikaalisen prosessin jälkeen vedessä H, OH ja e aq 11 12 2
Säteilyn aiheuttama veden hajoaminen Radiolyysi sekä ionisaation ja virityksen tuottamat radikaalit Esimerkki: Alfasäteilijä luun pinnalla Viritys H + OH Aleksandr Litvinenko H 3 O + + OH + + e - OH Ionisaatio H 3 O + e - aq H + H 3 O + Litvinenko sairastui 1. marraskuuta 2006 Virtsasta havaittiin alfasäteilyä Todennäköisesti polonium-210 (ruumiinavauksessa varmistettu) Oireet viittasivat siihen, että hän oli saanut noin 2 GBq alfa-säteilijää. Tämä vastaa noin 10 mikrogrammaa 210-Po. Sydän petti, kuoli 23. marraskuuta 2 H + OH - H + www.physicomedicae.fi 14 1960-luvulla huomattiin Eloonjäämiskäyrät (1/3) Eloonjäämiskäyrät Eloonjäämisosuus S=N/N 0, missä N on toimenpiteen jälkeen elossa olevien solujen lukumäärä ja N 0 alkuperäinen lkm. Solujen eloonjäämiskäyrissä (solujen suhde annoksen funktiona) on suurta vaihtelua yksilöllisesti (esim. teleangiektasia- tauti) Kudostyypeittäin Säteilytyypeittäin Aannoksen ja annosnopeuden funktiona Solusyklin vaihe 15 Basic Clinical Radiobiology, G. Gordon Steel 3 rd edition http://www.pnas.org/content/suppl/2009/11/18/0906464106.dcsupplemental/sm2.mov 16 Lineaari-neliöllinen malli (LQ) α kuvaa lineaarisesti annoksen funktiona kasvavaa vauriota letaalit vauriot β kuvaa kumuloituvia efektejä subletaalit vauriot 2*single break Miksi fraktiointi Säteideherkkyyden neljä R:ää Repair Solu voi korjata subletaalit vauriot jopa muutamassa tunnissa. Nopeasti reagoivat kudokset korjaavat nopeasti, mutta virheitä ei välttämättä keritä korjaamaan Reoksigenaatio Tuumoreissa hypoksia alueita, jotka ovat hyvin säderesistenttejä Tuhoutuvat solukko antaa tilaa reoksigenaatiolle Repopulaatio Elimistö korjaa vaurioiden seurauksena kuolleita soluja siten, että lepovaiheessa (G0) olevat kantasolut alkavat lisääntymään Solukiertonopeutuu Tärkeä normaalille kudokselle, mutta kasvaimissa repopulaatio lisää säderesistenssiä Redistribuutio Redistribuutio tarkoittaa solujen uudelleenjakautumista solusyklin eri vaiheisiin säteily- tai muun vaurion jälkeen. Solu on herkimmillään säteilylle mitoosissa ja lepovaiheiden loppupuolella. Ero herkimmän ja resistenteimmän vaiheen välillä on 2,5 kertainen. Osa soluista siirtyy sädeannoksen jälkeen sädeherkkään vaiheeseen. (Radiosensitivity) 17 18 3
Esim: Reoksigenaatio Redistribuutio Apoptoosi G0 19 20 Soluvauriot Merkittävät soluvauriot aiheutuvat DNA:n muutoksista: Single-strand vaurio, solu kykenee usein korjaamaan ehjän ketjun templaatin avulla Pitää olla hereillä! http://yle.fi/uutiset/seitseman_ihmisen_kuolemaan_johtan een_sadehoitoskandaalin_oikeuskasittely_alkoi_ranskassa /6307357 Miten kävi? Double-strand vaurio vaikea korjata (info on menetetty) yhden emäksen pistemutaatio Useita DSB: kromosomi vauriot segmenttivaurio, inversio tai translokaatio 21 22 Sädehoidon annossuunnittelu Kliininen annossuunnittelu Kliininen kohdetilavuus Kriittisten elinten annosrajat kokonaisannoksen D suuruus, kerta-annoksen d suuruus eli fraktiokoko, kokonaishoitoaika T ja fraktioiden välinen aika. Fysikaalinen annossuunnittelu Kohdealueelle tarvittava annos Kohdealueen annosjakauma mahdollisimman tasainen (±5%) Kriittisten elinten annokset mahdollisimman alhaiset Mahdollisimman pieni potilaaseen absorboitunut kokonaisenergia Teknisesti mahdollinen toteutus Fraktiointi Kokonaisannos D pilkotaan kerta-annoksiin d Perustuu kliiniseen kokemukseen ja LQ-mallista johdettuun fraktiointimalliin Ominaisuudet Kokonaisannoksen suuruus Kerta-annoksen suuruus (fraktiokoko) Kokonaishoitoaika Fraktioiden välinen aika Tyypillisesti n. 2Gy kerta-annokset 5 kertaa viikossa (tavanomainen fraktiointi) Erilaisia variaatioita. Esimerkiksi Kiihdytetty, hyper-, hypo- ja tauotettu fraktiointi 23 24 4
LQ- fraktiointimalli Kasvainkontrollin todennäköisyys (TCP) Normaalikudoksen sivuvaikutuksien todennäköisyys (NTCP) 25 26 Kasvainkontrollin todennäköisyys (TCP) Normaalikudoksen sivuvaikutuksien todennäköisyys (NTCP) Stokastiset säteilyvaikutukset satunnaiset vaikutukset eli tilastolliset haittavaikutukset ei kynnysarvoa haitan todennäköisyys kasvaa annoksen kasvaessa haitta-aste ei kasva annoksen kasvaessa Deterministinen vaikutus haitat ilmi vasta vuosien kuluttua elinajan kumulatiivinen annos määrää kokonaisriskin geneettiset muutokset yksittäisessä solussa annosnopeus ei vaikuta ratkaisevasti Säteilysuojelussa keskitytään torjumaan stokastisia vaikutuksia annosrajat niin tiukat, että deterministisiä vaikutuksia ei esiinny Stokastinen vaikutus Annos (Gy) 27 28 Sädeannos vs. syöpäriski Deterministiset säteilyvaikutukset Deterministiset suorat vaikutukset johtuvat solukuolemasta syntyy suuresta kerta-annoksesta Kynnysarvo vaihtelee yksilötasolla vain vähän varma haittavaikutus, jos kynnysarvo ylittyy haitan vaikeustaso nousee annoksen kasvaessa Annosnopeus vaikuttaa ratkaisevasti Esim. säteilysairaus, säteilypalovamma, sädepneumoniitti Deterministinen vaikutus Stokastinen vaikutus Annos (Gy) 29 www.physicomedicae.fi 30 5
Koko kehon säteilytys: Säteilysairaus Säteilysairaus voidaan jakaa kolmeen luokkaan: Hematopoietic Gastrointestinal neurological/vascular. Nämä voivat esiintyä varhaisoireiden kanssa Oireiden ilmentymisnopeus riippuu sädeannoksen suuruudeusta 31 32 Säteilysairaus: annoksina Hiroshima ja Nagasaki Syöpäriskin arvio perustuu ennen kaikkea Japanissa toisen maailmansodan lopussa atomipommille altistuneisiin, eloonjääneisiin ihmisiin. Tshernobylin ydinturmassa laitoksen henkilökunnan ja palomiesten joukossa säteilysairauteen sairastui toista sataa henkilöä, ja heistä 28 menehtyi parin kuukauden sisällä. Sen sijaan Tshernobylin ydinlaskeumalle altistuneen väestön joukossa kukaan ei saanut niin korkeata annosta, että olisi kehittynyt säteilysairaus. suurin osa lapsina tai nuoruudessa altistuneista on vielä elossa. Lisääntynyt syöpäriski silti näkyy edelleen. Leukemian määrä nousi jo pari vuotta altistuksen jälkeen. Eniten tapauksia ilmaantui 5 10 vuotta altistuksesta, jonka jälkeen ylimäärä on vähentynyt. Kiinteät syöpäkasvaimet sen sijaan alkoivat yleistyä vasta 5 10 vuotta altistuksen jälkeen, mutta myöhemmin ylimääräisiä tapauksia on tullut yhä enemmän. Säteily aiheuttaa altistuneelle ihmiselle suhteellisen lisäriskin, joka saattaa pysyä melkein vakiona elämän loppuun asti. Jos rintasyövän riski kaksinkertaistuu, sen merkitys on naisille aivan eri suuruusluokkaa kuin miehille. Samoin jos keuhkosyöpäriski kaksinkertaistuu korkean säteilyaltistuksen seurauksena, tupakoivien ja tupakoimattomien säteilyriskin välillä on valtava ero. Radon aiheuttaa Suomessa arviolta noin 300 keuhkosyöpää vuodessa, suurin osa tupakoitsijoille. 33 34 Syöpäriski: lapset Vaikka pienten säteilyannosten aiheuttama syöpäriski ei yleensä näy tilastollisesti, tämä ei aina koske lapsia. Tshernobylin laskeumalle pahiten altistuneissa maissa Valko-Venäjällä, Ukrainassa ja Länsi-Venäjällä. Laskeumassa oli radioaktiivista jodia, joka kulkeutui ihmisiin hengitysilman ja ruuan, etenkin maidon, mukana. Altistuneita lapsia on näissä maissa yhteensä melkein kolme miljoonaa. Jo neljä vuotta onnettomuuden jälkeen havaittiin, että kilpirauhassyöpä lasten keskuudessa oli yleistynyt moninkertaisesti. Vuoteen 2002 mennessä yli tuhat alle 15-vuotiasta lasta oli sairastunut, joukossa paljon sellaisiakin, joiden säteilyannos ei ollut kovin suuri. Suurin osa potilaista on toipunut, mutta yli kymmenen lasta on kuollut. Kilpirauhassyöpä olisi ollut ehkäistävissä: jos lapset olisivat saaneet joditabletteja ajoissa jos saastuneen maidon käyttö olisi tehokkaasti estetty. Muissa maissa lasten kilpirauhassyövän ei ole todettu yleistyneen Tshernobylin onnettomuuden seurauksena. Kollektiivinen annos: mansievert Kollektiivisella annoksella kuvataan ryhmän kokonaisaltistusta. Kollektiivinen annos saadaan, kun altistuneiden ihmisten keskimääräinen säteilyannos kerrotaan ihmisten lukumäärällä. Kollektiivisen annoksen yksikkö on mansievert. (mansv) Tämän luvun avulla voi karkeasti arvioida altistuksen kokonaismerkitystä syöpäkuolemina. Syöpäkuolemien lisäys jää silti useimmiten pelkästään laskennalliseksi, koska pienten yksilöannosten jälkeen lisätapaukset seuraavien vuosikymmenien aikana eivät tilastollisesti erotu taustasta. Kansainvälinen säteilysuojelutoimikunta (ICRP) on arvioinut, että syöpäkuolemien kokonaisriski kroonisen säteilyaltistuksen seurauksena väestössä, joka koostuu kaikenikäisistä ihmisistä, on 5 % / mansv. Jos 1000 ihmistä altistuu keskimäärin 100 msv säteilyannokselle, kollektiivinen annos on 100 mansv. Sama kollektiivinen annos syntyy, jos 10 000 ihmistä saa 10 msv annoksen. Arvion mukaan pitkän ajan kuluessa 5 ylimääräistä syöpäkuolemaa. Koska viidesosa kaikista ihmisistä kuolee aikanaan syöpään muista syistä, pientä ylimäärää ei voida havaita. Riskilukua ei voi soveltaa yksittäisiin ihmisiin, koska ikä ja muut ominaisuudet vaikuttavat riskiin paljon. Lapsena tapahtunut altistuminen aiheuttaa suuremman riskin, ja vanhusten riski on huomattavasti alhaisempi. 35 36 6
Säteily ja raskaus 1/2 Ei ole kuitenkaan mitään näyttöä siitä, että pieni säteilyannos voisi satunnaisesti aiheuttaa sikiölle ison vamman. Säteilyn vaikutus sikiöön riippuu säteilyannoksesta, annosnopeudesta sekä raskauden vaiheesta. Altistus on voinut tapahtua jo ennen kuin raskaus on ollut tiedossa. Alkio koostuu vain muutamasta solusta. Teoriassa säteilyaltistus tässä vaiheessa voisi aiheuttaa yhteen soluun perimämuutoksen, josta seuraisi kehitysvamma. Tätä ei ole kuitenkaan pystytty osoittamaan eläinkokeissa. Sen sijaan korkea säteilyannos hyvin varhaisessa vaiheessa johtaa helposti alkion kuolemaan. Arviolta jopa puolet kaikista alkaneista raskauksista keskeytyy jo ennen kuukautisten poisjäämistä, koska kehitys on jostakin syystä menossa vinoon. Säteily ja raskaus 2/2 raskausviiko 4: Soluja paljon -> satunnainen perimämuutos yhdessä solussa ei pysty johtamaan kehitystä väärään suuntaan. Tästä eteenpäin ainoastaan merkittävä solutuho tai muu moniin soluihin vaikuttava häiriö voi haitata kehitystä (kynnysarvo) Raskausviikot 5 9: vilkkaan kehityksen aikaa -> erilaiset ulkoiset tekijät voivat aiheuttaa epämuodostumia ja muita kehityshäiriöitä. Säteily vaurioittaa ensisijaisesti kehittyvää keskushermostoa. äidit ovat saaneet sädehoitoa raskauden alkuvaiheessa, jolloin sikiökin on saanut usean sievertin säteilyannoksen.: lapsi on yleensä pienikokoinen ja vakavasti jälkeenjäänyt. Sillä on pieni, pyöreä pää ja usein myös pienet silmät. Joillakin lapsilla on ollut myös muita häiriöitä, kuten harmaakaihia, muita silmämuutoksia, luustomuutoksia tai sukuelinten muutoksia. Raskausviikkoina 10 40: sikiö kasvaa ennen kaikkea kooltaan ja keskushermoston kehitys jatkuu etenkin tämän kauden alussa ja on altis säteilyn aiheuttamalle häiriölle. Raskausviikkoina 10 17 keskushermosto vaurioituu säteilystä kaikkein herkimmin. jopa alle 100 msv, voi tänä aikana aiheuttaa pienipäisyyttä ja vähäistä älykkyyden alenemista. Korkeampi annos (yli 0,5 Sv) aiheuttaa usein vakavaa jälkeenjääneisyyttä. Raskausviikkoina 18 27 altistuneilla vakavaa jälkeenjääneisyyttä on todettu vasta yli yhden sievertin annoksen jälkeen. Loppuraskauden aikana ei ole enää todettu säteilyn aiheuttavan kehityshäiriötä. Riski saada syöpä lapsuusiässä raskaudenaikaisen säteilyaltistuksen jälkeen on arviolta 6 % / Sv. Jos sikiö on saanut 10 millisievertin annoksen, lapsuudenaikaisen syövän riski olisi tämän mukaan 1:1700. Ilman säteilyä yksi lapsi neljästä sadasta sairastuu syöpään alle 15 vuoden ikäisenä. 37 38 Säteily ja raskaus: Mitä tästä opimme? Tapaus: Laajassa alavatsan röntgentutkimuksessa sikiö voi saada usean kymmenen millisievertin säteilyannoksen. Tällainen annos ei voi satunnaisesti aiheuttaa isoja epämuodostumia kehittyviin elimiin. Keskushermoston vilkkaimman kehityksen aikana (raskausviikot 10 17) voisi mahdollisesti jossakin määrin vaikuttaa toimivien hermosolujen lopulliseen määrään ja sitä kautta myös älykkyyteen. Vaikutus on kuitenkin siinä tapauksessa niin heikko, että sitä ei ole pystytty toteamaan tutkituissa väestöryhmissä. Vatsan ja lantion röntgentutkimuksia on vältettävä koko raskauden aikana etenkin lapsen syöpäriskin vuoksi. ultraäänitutkimuksella tai magneettikuvauksella. Vähemmän kiireellinen tutkimus voidaan siirtää tehtäväksi synnytyksen jälkeen. Jos tutkimus on kiireellinen eikä sitä voi korvata muulla menetelmällä, se voi kuitenkin olla tärkeä myös sikiön terveyden kannalta. Sen tekemättä jättämisestä saattaa silloin olla sikiölle enemmän haittaa kuin säteilyaltistuksesta. Röntgentutkimuksesta aiheutuva altistus ei anna aihetta harkita raskauden keskeytystä. Sädehoidon kohdalla asia on toisin. Jos naiselle on tehty alavatsan röntgentutkimus ja myöhemmin ilmenee, että raskaus olikin alkamassa, ei ole syytä pelkoon. Jos raskaus jatkuu eikä keskenmenoa tule, on lapsi kaiken todennäköisyyden mukaan täysin terve. 39 Biological Effects of Ionizing Radiation BEIR VII (2006) 40 Weighing the Risks and Benefits of Cardiac Imaging With Ionizing Radiation Thomas C. Gerber, MD, PHD,* Raymond J. Gibbons, MD Jacksonville, Florida; and Rochester, Minnesota ANNOSKAKKU 2004 - SUOMALAISTEN KESKIMÄÄRÄINEN EFEKTIIVINEN ANNOS Tausta 41 42 7
Säteilyannos % 12/18/2013 Annosrajat työntekijöille Riski Estimated Days of Life Expectancy Lost From Various Risk Factors Industry Type or Activity Smoking 20 cigarettes a day Estimated Days of Life Expectancy Lost 2370 (6.5 years) Overweight by 20% 985 (2.7 years) Mining and Quarrying 167 Construction 227 Agriculture 320 Government 55 Radiation 3,40 msv/yr for 30 years 49 Radiation - 1 msv/yr for 70 years 34 43 44 Säteilyannos Diagnostiikka vs. terapiakäyttö Säteilyltä suojautuminen Perusperiaatteet Säteilyaltistusta voidaan pienentää: Tarkoituksena hoitovaikutus (syöpäsolujen kuolema) Tarkoituksena diagnostisen tiedon saaminen Lisäämällä välimatkaa säteilylähteeseen Lyhentämällä altistusaikaa Lisäämällä väliainetta säteilylähteen ja kehon väliin (esim. lyijy tai betoni) MATKA m s AIKA Diagnostiikka Terapia Etäisyyden neliölaki: Kaksinkertainen etäisyys pienentää henkilön saaman annoksen neljänteen osaan! VÄLIAINE 45 www.physicomedicae.fi 46 www.physicomedicae.fi 8