Muuntohuumeet Timo Seppälä LKT,dosentti THL
MUUNTOHUUME -valmistettu synteettisesti, pieni muutos tunnetun huumeen, lääkkeen tai muun kemikaalin rakennekaavaan -huumeiden kaltaisia vaikutuksia -ei lääkinnällistä käyttöä -ei mainita kontrolloitujen aineiden luettelossa -ei esiinny luonnossa, esim. kasveissa -potentiaalisia terveysvaaroja
MUUNTOHUUMEITA Amfetamiinijohdannaisia: MDMA MDA 4-MTA 2-CB MDEA MAX DOB DOI MDOH 2C-P 2C-T-4 MDHOET ABDF metyleenidioksimetamfetamiini (ekstaasi) metyleenidioksiamfetamiini 4-metyylitioamfetamiini 4-bromi-2,5-dimetoksifenyylietyyliamiini (Nexus) metyleenidioksietyyliamfetamiini metyyliaminoreksi 4-bromo-2,5-dimetoksiamfetamiini 2,5-dimetoksi-4-jodoamfetamiini Katinonijohdoksia: 3,4 -metyleenidioksihydroksiamfetamiini 2,5-dimetoksi-4-N-propyylifenetyyliamiini -PVP 2,5-dimetoksi-4-isopropyylitiofenetyyliamiini MDPV metyleenidioksipyrovaleroni 3,4-metyleenidioksi-N-(2-hydroksietyyli)amfetamiini 4-MMC 4-metyylimetkatinoni (mefedroni) bromo-bentsodifuranyyli-isopropyyliamiini (Bromo-Dragonfly) 3,4-metyleenidioksi-N-metyylikatinoni (metyloni) Piperatsiinijohdannaisia: Piperidiinijohdokset: BZP MeOPP TFMPP mcpp bentsyylipiperatsiini 1-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini 1-(3-trifluorometyylifenyyli)piperatsiini 1-(3-klorofenyyli)-piperatsiini 2-DPMP Kannabinoidit: desoksipipradroli (Daisy) Tryptamiinijohdannaisia: 5MeO-AMT 5-metoksi-α-metyylitryptamiini 5MeO-DET 5-metoksi-N,N-dietyylitryptamiini MIPT N-metyyli-N-isopropyylitryptamiini Indaanijohdannaisia: 2-aminoindaani JWH-018 JWH-073 JWH-081 JWH-200 JWH-250 CP 47,497 HU-210 (Jehova) Opiaattijohdoksia: MPPP 4-propyylioksi-4-fefyyli-N-metyylipiperidiini desomorfiini (Krokodil)
Tacke et al: Duodecim 2011; 127: 2027-36
MUUNTOHUUMEEN ELINKAARI SUOMESSA Huume Lääke Kemikaali Huumausainelain alainen Lääkelain alainen Vapaa MUUNTOHUUME ( Tutkimuskemikaali / Laillinen huume ) Vapaa myytäväksi ja käytettäväksi Huumevaikutus Huumevaikutus lisääntyy/pidentyy Ei näy seulonnoissa EWS TULLI POLIISI THL FIMEA Muuntohuume/Lääke Lääkelain alainen STM VALTIONEUVOSTO MUUNTOHUUMETYÖRYHMÄ: FIMEA TULLI POLIISI THL Huume Huumausainelain alainen
JHW-018 (Jehova), JWH-073, JWH-081 -synteettisiä kannabinoideja -luokiteltu huumeeksi 12.3.2012 -takavarikot: vuonna 2011 vuonna 2012 (ad. 17.10.) 45 000 g 115 g
Estimation of the potential number of designer drugs Psychotomimetic phenethylamines 250 Psychotomimetic indolealkylamines 250 300 LSD analogues 10 Synthetic cannabinoids 100 Phencyclidines 50 Deliriants 50 CNS stimulants 100 Opiates 500 4000 (1400 fentanyls)
Lääkkeiden kehitys 30 000 tunnettua sairautta (vain neljäsosaan olemassa hoitoa) Yli 100 000 uutta molekyyliä keksitään vuosittain 20 uutta lääkettä markkinoille vuosittain Kehittäminen: 10-15 vuotta, 800-1000 000 000 /lääke Prekliininen tutkinus Eläinkokeet Kliininen tutkimes Faasi I: Uutta lääkeainetta annetaan ensimmäisen kerran ihmisille, yleensä terveille vapaaehtoisille tutkittaville. Lääkevalmisteen tulee olla perusteellisesti tutkittu mm. eläimillä. Tutkittavien lukumäärä on pieni, yleensä enintään muutama kymmenen. Tutkimus aloitetaan hyvin pienellä annoksella, jota varovaisesti nostetaan. Faasi I -tutkimus antaa alustavan arvion lääkevalmisteen turvallisuudesta ja farmako-kinetiikasta (lääkeaineen imeytyminen, jakautuminen ja metabolia ihmiselimistössä sekä poistuminen elimistöstä). Faasi II: Uudella lääkeaineella tehdään ensimmäiset tutkimukset potilailla, tai jo markkinoilla olevaa lääkettä tutkitaan uudella indikaatiolla, potilasryhmällä tai annoksella. Potilaita on yleensä muutamia kymmeniä. Tavoitteena on tutkia lääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta lyhytaikaisessa käytössä, annostuksen määrittäminen ja annos-vaikutus-suhteen kuvaaminen. Faasi III: Tutkimukset tehdään suurilla potilasryhmillä, ja ovat usein (kansainvälisiä) monikeskustutkimuksia. Uuden lääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta verrataan markkinoilla jo olevaan valmisteeseen tai lumelääkkeeseen pitkäaikaisemmassa käytössä. Tavoitteena on myös saada selville uuden lääkevalmisteen yleisimmät haittavaikutukset. Tutkimussuunnitelman tulee vastata mahdollisimman hyvin lääkkeen todellista käyttöä. Faasi IV: Myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehtävät tutkimukset hyväksytyillä kohderyhmillä, hoitoindikaatioilla ja annostuksilla. Tutkitaan mm. lääkevalmisteen pitkäaikaiskäytön turvallisuutta, erityiskohderyhmiä, lääkeyhdistelmiä ja farmakoekonomiaa. Potilaita on muutamista kymmenistä tuhansiin. Muuntohuumeen kehitys OH CH 3 NH 60 OC CH 3 CH 3 CH 3 KMnO4 NH acetic acid O EPHEDRINE EPHEDRONE
Historiallisia katastrofeja 1979: fentanyyli 1981: petidiini 3-metyylifentanyyli MPPP (4-propyylioksi-4-fefyyli-N-metyylipiperidiini) MPTP (1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6,-tetrahydropyridiini)
Tietoa designhuumeista EU:n huumausaineseurantakeskus EMCDDA www.emcdda.org www.emcdda.europe.eu Early-warning system (EWS) -tiedonjako -riskin arviointi -valvonta Netti www.erowid.org/library/books_online/pihkal/pihkal.shtml Kirjat Schulgin: Pihkal/Tihkal Valter: Designer drugs directory
2C-B 4-Bromo-2,5-dimethoxy-PEA 21 3C-BZ 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxy-A 22 2C-C 4-Chloro-2,5-dimethoxy-PEA 23 2C-D 4-Methyl-2,5-dimethoxy-PEA 24 2C-E 4-Ethyl-2,5-dimethoxy-PEA 25 3C-E 4-Ethoxy-3,5-dimethoxy-A 26 2C-F 4-Fluoro-2,5-dimethoxy-PEA 27 2C-G 3,4-Dimethyl-2,5-dimethoxy-PEA 28 2C-G-3 3,4-Trimethylene-2,5-dimethoxy-PEA 29 2C-G-4 3,4-Tetramethylene-2,5-dimethoxy-PEA 30 2C-G-5 3,4-Norbornyl-2,5-dimethoxy-PEA 31 2C-G-N 1,4-Dimethoxynaphthyl-2-ethylamine 32 2C-H 2,5-Dimethoxy-PEA 33 2C-I 4-Iodo-2,5-dimethoxy-PEA 34 2C-N 4-Nitro-2,5-dimethoxy-PEA 35 2C-O-4 4-Isopropoxy-2,5-dimethoxy-PEA 36 2C-P 4-Propyl-2,5-dimethoxy-PEA
#20 2C-B 4-BROMO-2,5-DIMETHOXYPHENETHYLAMINE SYNTHESIS: A solution of 100 g of 2,5-dimethoxybenzaldehyde in 220 g nitromethane was treated with 10 g anhydrous ammonium acetate, and heated on a steam bath for 2.5 h with occasional swirling. The deep-red reaction mixture was stripped of the excess nitromethane under vacuum, and the residue crystallized spontaneously. This crude nitrostyrene was purified by grinding under IPA, filtering, and air-drying, to yield 85 g of 2,5-dimethoxy-beta-nitrostyrene as a yelloworange product of adequate purity for the next step. Further purification can be achieved by recrystallization from boiling IPA.... DOSAGE: 12-24 mg. DURATION: 4-8 h. QUALITATIVE COMMENTS: (with 16 mg) A day at the Stanford museum. Things were visually rich, yet I felt that I was reasonably inconspicuous. The Rodin sculptures were very personal and not terribly subtle. I saw Escher things in the ceiling design, when I decided to sit in a foyer somewhere and simply pretend to rest. Walking back, the displays seen in the bark of the eucalyptus trees, and the torment and fear (of others? of themselves?) in the faces of those who were walking towards us, were as dramatic as anything I had seen in the art galleries. Our appetites were enormous, and we went to a smorgasbord that evening. A rich experience in every possible way. (with 20 mg) The drug effect first became known to me as a shift of colors toward golden and rose tones. Pigments in the room became intensified. Shapes became rounder, more organic. A sensation of lightness and rivulets of warmth began seeping through my body. Bright lights began pulsing and flashing behind my closed lids. I began to perceive waves of energy flowing through all of us in unison. I saw all of us as a gridwork of electrical..........
Tietoa designhuumeista OSUMAT (14.2.2012) Methylendioxymethamphetamine 400 000 3405 Methylendioxypyrovalerone 205 000 24 JWH-018 1 360 000 46 Bromodragonfly 2 300 000 5 Mephedrone 40 100 92 Methiopropamine 366 000 1 2-CB Nexus 1 530 000 1 Haloperidol (1960-l antipsykootti) 3 430 000 19 408 Etanercept (2000-l TNF- inhibiittori) 1 400 000 4 376
MUUNTOHUUMEITA Amfetamiinijohdannaisia: MDMA metyleenidioksimetamfetamiini (ekstaasi) MDA metyleenidioksiamfetamiini 4-MTA 4-metyylitioamfetamiini 2-CB 4-bromi-2,5-dimetoksifenyylietyyliamiini (Nexus) MDEA metyleenidioksietyyliamfetamiini MAX metyyliaminoreksi DOB 4-bromo-2,5-dimetoksiamfetamiini DOI 2,5-dimetoksi-4-jodoamfetamiini MDOH 3,4 -metyleenidioksihydroksiamfetamiini 2C-P 2,5-dimetoksi-4-N-propyylifenetyyliamiini 2C-T-4 2,5-dimetoksi-4-isopropyylitiofenetyyliamiini MDHOET 3,4-metyleenidioksi-N-(2-hydroksietyyli)amfetamiini ABDF bromo-bentsodifuranyyli-isopropyyliamiini (Bromo-Dragonfly) Piperatsiinijohdannaisia: BZP bentsyylipiperatsiini MeOPP 1-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini TFMPP 1-(3-trifluorometyylifenyyli)piperatsiini mcpp 1-(3-klorofenyyli)-piperatsiini Tryptamiinijohdannaisia: 5MeO-AMT 5-metoksi-α-metyylitryptamiini 5MeO-DET 5-metoksi-N,N-dietyylitryptamiini MIPT N-metyyli-N-isopropyylitryptamiini Indaanijohdannaisia: 2-aminoindaani Katinonijohdoksia: -PVP MDPV 4-MMC Piperidiinijohdokset: 2-DPMP Kannabinoidit: JWH-018 JWH-073 JWH-081 JWH-200 JWH-250 CP 47,497 HU-210 Opiaattijohdoksia: metyleenidioksipyrovaleroni mefedroni metyloni desoksipipradroli (Daisy) (Jehova) MPPP 4-propyylioksi-4-fefyyli-N-metyylipiperidiini desomorfiini (Krokodil)
Tacke et al: Duodecim 2011; 127: 2027-36
Kankaanpää et al: Pharmacol Biochem Behav (1998) 59: 1003-9 DA: amfetamiinin kaltainen vaikutus: piristävä MDMA = metyleenidioksimetamfetamiini MDA = metyleenidioksiamfetamiini DOM = 2,5-dimetoksi-4-metyyliamfetamiini 5-HT: ekstaasin kaltainen vaikutus: hallusinogeeninen, empatogeeninen?
Amfetamiininkaltaisten muuntohuumeiden yleisiä tai mahdollisia ominaisuuksia -tabletteina -kaupataan usein ekstaasina -DA -5-HT -NA -piristäviä -eräät hallusinogeenisia 2-DPMP, desoksipipradroli, Daisy -vähän tutkittua tietoa -hermotoksisia -rytmihäiriöitä -lämpöhalvauksia -kouristuksia -verisuonispasmeja -pakkoliikkeitä -voi aiheuttaa kuoleman 1-(3-klorofenyyli)-piperatsiini, mcpp 5-HT H 2 N CH 3 3,4-metyleenidioksi-N-metyylikatinoni, metyloni
DOPAMIININ TAI SEROTONIININ PITOISUUS (%) % 1400 1200 DOPAMIINI DOPAMINE Control BZP 5 mg/kg BZP 10 mg BZP 20 mg 1400 1200 SEROTONIINI 5-HT (5-HT) Control BZP 5 mg/kg BZP 10 mg/kg BZP 20 mg/kg 1000 1000 800 800 600 600 BENTSYYLIPIPERATSIINI (BDZ) 400 400 200 200 0-100 -50 0 50 100 150 200 250 0-100 -50 0 50 100 150 200 250 % 1000 900 800 Time (min) AIKA (minuuttia) Control MDEA 5 mg/kg MDEA 10 mg/kg 1000 900 800 Time (min) AIKA (minuuttia) Control MDEA 5 mg/kg MDEA 10 mg/kg 700 700 600 600 500 500 METYLEENIDIOKSIETYYLI- AMFETAMIINI (MDEA) 400 300 200 100 400 300 200 100 0-100 -50 0 50 100 150 200 250 0-100 -50 0 50 100 150 200 250 % 2000 1800 1600 1400 Time (min) AIKA (minuuttia) Control cis-max 2,5 mg/kg cis-max 5 mg/kg cis-max 10 mg/kg 2000 1800 1600 1400 Time (min) AIKA (minuuttia) Control cis-max 2,5 mg/kg cis-max 5 mg/kg cis-max 10 mg/kg 1200 1200 1000 1000 800 800 METYYLIAMINOREKSI (MAX) 600 400 200 600 400 200 0-100 -50 0 50 100 150 200 250 0-100 -50 0 50 100 150 200 250 Time (min) AIKA (minuuttia) Time (min) AIKA (minuuttia)
BZP,TFMPP 3 tablettia BZP + TFMPP ja 2 tablettia 5-hydroksitryptofaania (5-HTP).
FATAL CASES OF MDMA TOXICITY Henry at al: Lancet 1992; 340 (8816): 384-7 Case Age and sex Circumstances and amount Clinical course Analytical amounts (mg/l plasma) Outcome 1 18 M 3 tablets ingested in club; collapsed, left unconscious on floor for 60 min then transferred to hospital Cyanosed; fixed dilated pupils; temp 41,8 C; pulse 160 bpm;bp 70/60; arrhytmias and asystole MDMA 0,36 Died 2,5 h after admission 2 17 M 2 tablets taken at party; found unconscious outside Comatose; hypertonic, seizures; Temp 41 C, tachycardia, hypertension, DIC MDMA detected Died 14 h after ingestion (11 h after admission) 3 18 M 5 tablets taken at party, became rigid and shaking; ejected, found collapsed Temp 42,1 C within 4-5 h of ingestion; normotensive on admission; gastrointestinal hemarrhage MDMA detected in Blood and urine Died 15,5 h after ingestion (11 h after admission) 4 16 F 1 tablet taken at club; seizure Hallucinating; temp 40 C; pulse 190 Bpm; BP 80/50, DIC; metabolic acidosis MDMA 0,424 Died 36 after admission 5 21 F Took tablets at party; hyperactivity, Progressing to convulsions Repeated seizures; temp 41 C; pulse 170 bpm; BP 170/100; DIC, rhabdomyolysis, ARF MDMA 0,11 Liver transplant after 4 days; death from graft rejection after 18 days 6 20 M Found collapsed in street after party; haemophiliac Seizures; increased muscle tone; Temp 40 C; pulse 125 bpm; BP 81/40; DIC; rhabdomyolysis, ARF MDMA 1,16 MDA 0,06 Amph 0,10 Died 60 h after admission 7 18 M Took 3 tablets at pop concert; collapsed Seizures; sweating; temp 43 C; pulse 180 bpm, hypotension, DIC, rhabdomyolysis, ARF MDMA 1,26 Died 6,5 h after admission Apart from a low concentration of amphetamine in case 5 ethanol or other drugs were not detected in any of the cases DIC disseminated intravascular coagulation, ARF acute renal failure
*** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** * *** ** * * *** Amfetamiinijohdannaisten neurotoksisuus Figure 2. 5-HT 1 Day 8 Days 120 120 100 100 Neurons (% of control) Neurons (% of control) 80 60 40 20 0 MDMA cis-max MTA AMP control Pons & Medulla 120 100 80 60 40 20 80 60 40 20 0 120 100 80 60 40 20 MDMA cis-max MTA AMP control Hippocampus 0 MDMA cis-max MTA AMP control Frontal cortex 0 MDMA cis-max MTA AMP control Parietal cortex
Bromodragonfly -Usein imeytettynä LSD-lappuja muistuttaviin paperilappuihin tai sokeripalaan -Vaikutuksiltaan LSD:n kaltainen hallusinogeeni 5-HT 2 -agonisti 1-agonisti -400 600 µg -pitkä vaikutus: 24 h 3 vrk -kuolemantapauksia -laajat pupillat -verenpaineen lasku -metabolinen ja respiratorinen asidoosi -maksakooma -munuaiset -kuolioita -sekavuus
MUUNTOHUUMEITA Amfetamiinijohdannaisia: MDMA metyleenidioksimetamfetamiini (ekstaasi) MDA metyleenidioksiamfetamiini 4-MTA 4-metyylitioamfetamiini 2-CB 4-bromi-2,5-dimetoksifenyylietyyliamiini (Nexus) MDEA metyleenidioksietyyliamfetamiini MAX metyyliaminoreksi DOB 4-bromo-2,5-dimetoksiamfetamiini DOI 2,5-dimetoksi-4-jodoamfetamiini MDOH 3,4 -metyleenidioksihydroksiamfetamiini 2C-P 2,5-dimetoksi-4-N-propyylifenetyyliamiini 2C-T-4 2,5-dimetoksi-4-isopropyylitiofenetyyliamiini MDHOET 3,4-metyleenidioksi-N-(2-hydroksietyyli)amfetamiini ABDF bromo-bentsodifuranyyli-isopropyyliamiini (Bromo-Dragonfly) Piperatsiinijohdannaisia: BZP bentsyylipiperatsiini MeOPP 1-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini TFMPP 1-(3-trifluorometyylifenyyli)piperatsiini mcpp 1-(3-klorofenyyli)-piperatsiini Tryptamiinijohdannaisia: 5MeO-AMT 5-metoksi-α-metyylitryptamiini 5MeO-DET 5-metoksi-N,N-dietyylitryptamiini MIPT N-metyyli-N-isopropyylitryptamiini Indaanijohdannaisia: 2-aminoindaani Katinonijohdoksia: MDPV 4-MMC Piperidiinijohdokset: 2-DPMP Kannabinoidit: JWH-018 JWH-073 JWH-081 JWH-200 JWH-250 CP 47,497 HU-210 metyleenidioksipyrovaleroni mefedroni metyloni desoksipipradroli (Daisy) (Jehova) Opiaattijohdoksia: desomorfiini (Krokodil)
THC cannabicyclohexanol HU-210
Kannabinoidien vaikutusmekanismi CB1-reseptori CB2-reseptori
Kannabinoidien vaikutuspaikat aivoissa Ruokahalu Hormonivaikutukset Seksuaalisuus Kognitiiviset toiminnat Aisti-informaatio Motorinen Kontrolli Muisti Oppiminen Ahdistuneisuus Pelko Emootiot Pahoinvointi Kipu Motoriikka Koordinaatio
Kannabiksen vaikutuksia Euforia Puheliaisuus Uneliaisuus Ajan, paikan, etäisyyden arviointi heikkenee Lyhytaikaismuisti heikkenee Motorinen koordinaatio heikkenee Immuunijärjestelmän heikkeneminen? Konjunktiviitti (verestävät silmät) Bronkiitti (poltettaessa) Spastisiteetti vähenee Kipu saattaa vähetä Pahoinvointi vähenee Ruokahalu lisääntyy Glaukoma paranee Astma vähenee Apoptoosi lisääntyy hallusinaatiot paniikkireaktiot Toleranssi Psyykkinen riippuvuus amotivaatiosyndrooma
Gammahydroksibutyraatti (natriumoksibaastti) GHB lyhytketjuinen rasvahappo ~ GABA (gamma-aminovoihappo) GABA:n aineenvaihduntatuote GABAn prekursori fysiologista merkitystä? transmitteri, kotransmitteri? gammabutyrolaktoni GBL ph ADH, laktonaasit GHB GHB VAIN AIVOISSA, ERIT. HIPPOCAMPUKSESSA GHB-reseptori GABA B - reseptori GABA GABA DA 5-HT AK endorfiinit ph 12: 100 % muutamassa minuutissa (+NaOH, KOH) ph 7: 33 % muutamassa kuukaudessa (vesi) joissain viineissä aivoissa pitoisuudet 10 % GHB-pitoisuuksista vaikutuseroja GHB:iin?: ei sitoudu GHB-reseptoriin 1,4,-butaanidioli 1,4-BDL ADH,AldDH, laktonaasit GHB aivoissa pitoisuudet 10 % GHB-pitoisuuksista
GHB natriumoksibaatti imeytyy hyvin ruuansulatuskanavasta (vaik. alku ~20 min) läpäisee hyvin BBB:n (veriaivoesteen) nopea metabolia: lyhyt vaikutus (1-2 h) [saturoituva!] käyttöaiheita: -anestesia -unilääke -rauhoittava lääke -alkoholismin vieroitushoito -narkolepsia (Xyrem R ) -ravintolisä kehonrakentajilla -huumeena -date rape drug? (nopea vaikutus, annostelu nesteenä, nopea metabolia, yhteisvaikutus alkoholin kanssa) GBL imeytyy GHB:tä nopeammin ja täydellisemmin? käyttö: -teknokemia -GHB:n prekursorina 1,4-BDL imeytyy ruuansulatuskanavasta käyttö: -teknokemia -GHB:n prekursorina
terapeuttiset annokset 1,5 2, 5 g annokset huumeena 1 2 teelusikallista (2,5-5 g) GHB (1 ml on vähän yli 1 g) 1 litra ~400 annosta a 2,5 g) 10 20 mg / kg -lihasrelaksaatio -lievä amnesia -RR GH 20 30 mg / kg -uneliaisuus (syvä lyhytaaltouni, III-IV ) -analgesiaa 50 70 mg / kg -euforia -bradykardia -pahoinvointi -oksentelu 80 100 mg / kg -sekavuus -tajuttomuus -kouristukset -hallusinaatiot 1700 mg / kg -LD 50 ihmiselle toleranssi vierotusoireet (hikoilu, paha olo, ad. delirium, hallusinaatiot) 1 g + 0,5 g/kg EtOH ei interaktiota 2 g + 1,0 g/kg EtOH interaktio