VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 7 mg/24 tuntia depotlaastari 14 mg/24 tuntia depotlaastari 21 mg/24 tuntia depotlaastari 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi depotlaastari sisältää 17,5 mg nikotiinia laastarikoossa 10 cm 2, josta vapautuu 7 mg nikotiinia 24 tunnissa. Yksi depotlaastari sisältää 35,0 mg nikotiinia laastarikoossa 20 cm 2, josta vapautuu 14 mg nikotiinia 24 tunnissa. Yksi depotlaastari sisältää 52,5 mg nikotiinia laastarikoossa 30 cm 2, josta vapautuu 21 mg nikotiinia 24 tunnissa. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Depotlaastari Pyöreä, laastari, jossa on keltainen-okranvärinen suojakalvo. 7 mg/24 tuntia: tuotemerkintä on PF 10 14 mg/24 tuntia: tuotemerkintä on PF 20 21 mg/24 tuntia: tuotemerkintä on PF 30 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vieroitusoireiden helpottaminen nikotiiniriippuvuudessa, apuna tupakoinnin lopettamisessa. Neuvonta ja tuki auttavat tavallisesti onnistumista. Hoidon tarkoituksena on tupakoinnin lopettaminen. 4.2 Annostus ja antotapa Muita nikotiinia sisältäviä valmisteita (esim. purukumia tai tabletteja) ei tule käyttää samanaikaisesti depotlaastarin kanssa, paitsi lääkärin tarkassa valvonnassa. Annostus -depotlaastaria on saatavana kolmea vahvuutta: 7 mg/24 h, 14 mg/24 h ja, 21 mg/24 h. Aikuiset Vahvuus valitaan nikotiiniriippuvuuden vaikeusasteen perusteella, joka on arvioitava päivittäin poltettavan savukemäärän perustella tai nikotiiniriippuvuutta mittaavalla Fagerströmin testillä (testi on pakkausselosteessa). Alkuvaihe 3-4 viikkoa Jatkohoito 3-4 viikkoa Hoidon lopetus 3-4 viikkoa
Pistemäärä 5 tai sitä enemmän Fagerströmin testissä tai 20 savuketta tai enemmän vuorokaudessa Pistemäärä 5 tai sitä vähemmän Fagerströmin testissä tai vähemmän kuin 20 savuketta vuorokaudessa 21 mg/24 h 14 mg/24 h tai vahvempi tuote 21 mg/24 h* 14 mg/24 h tai 21 mg/24 h* 7 mg/24 h** tai 14 mg/24 h 7 mg/24 h tai 14 mg/24 h sitten 7 mg/24 h* hoidon lopetus** tai 7 mg/24 h *riippuen tuloksista vieroitusoireiden hoidossa **jos tulokset ovat tyydyttäviä Depotlaastarin vahvuus on valittava yksilökohtaisen vasteen perusteella: - käytä vahvempaa tai jatka vahvimman käyttöä, jos tupakointia ei ole lopetettu kokonaan tai jos vieroitusoireita havaitaan - käytä vähemmän vahvaa, jos epäillään yliannostusta tai jos hoidon tulokset tyydyttävät. Hoidon kesto on noin 3 kuukautta, mutta se voi vaihdella yksilöllisen vasteen mukaan. Tätä lääkevalmistetta saa käyttää korkeintaan 6 kuukauden ajan. 15-18-vuotiaat nuoret 15 18-vuotiaat eivät saa käyttää ia ilman terveydenhuollon ammattilaisen suositusta. in turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla. Antotapa Kun laastarin pussi on avattu, kiinnitä laastari ihon sellaiselle alueelle, jolla ei ole haavoja ja jossa on vain vähän karvoja (olkapää, lantio, käsivarsien kääntöpuoli jne.). Uusi laastari on lisättävä aina 24 tunnin välein uuteen paikkaan. Depotlaastari on taitettava keskeltä tartuntapuoli sisäänpäin ennen hävittämistä (ks. kohta 6.6). Vältä käsittelyn aikana kosketusta silmien ja nenän kanssa. Pese kätesi aina käytön jälkeen. 4.3 Vasta-aiheet - Tupakoimattomat tai hyvin harvoin tupakoivat henkilöt. - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (nikotiini) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Onnistumismahdollisuuksien parantamiseksi tupakointi on lopetettava hoidon aikana kokonaan. Jos riippuvuussuhteessa on hiljattain ollut sydäninfarkti, tai hänellä on epävakaa tai paheneva angina pectoris mukaan lukien Prinzmetalin angina, vakavia sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti tai hiljattain ollut aivoverenkierron häiriö, häntä on yritettävä saada lopettamaan tupakointi. ia voidaan harkita, mutta valmisteen turvallisuudesta näissä potilasryhmissä on niukasti tietoa, ja hoito saadaan aloittaa vain lääkärin tarkassa valvonnassa. ia on käytettävä varoen potilailla, joilla on: - vaikea verenpainetauti, vakaa angina pectoris, aivoverenkierron sairaus, ahtauttava
ääreisvaltimoiden sairaus, sydämen vajaatoiminta, - diabetes mellitus, hypertyreoidismi tai feokromosytooma, - heikentynyt maksan ja/tai munuaisten heikentynyt toiminta - aktiivinen peptinen haava. Nikotiini on myrkyllinen aine. Aikuisten hoidon aikana sietämät nikotiiniannokset voivat aiheuttaa vaikeita myrkytysoireita pikkulapsilla, jopa kuolemaan johtavia (ks. kohta 4.9). Käytetyissäkin nikotiinilaastareissa on niin paljon jäljellä nikotiinia, että ne voivat olla vahingollisia lapsille. on pidettävä poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä. Käyttöön liittyvät varotoimet on asetettava varoen sairaalle iholle. Jos saat vakavan tai pysyvän ihoreaktion, lopeta hoito ja käytä muuta lääkemuotoa (ks. kohta 4.8). sisältää alumiinia. Depotlaastari on sen vuoksi poistettava ennen magneettikuvausta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Nikotiiniin liittyvät yhteisvaikutukset Nikotiinia sisältävien laastareiden ja muiden lääkkeiden mahdollisista yhteisvaikutuksista ei ole tietoa. Tupakoinnin lopettamiseen liittyvät yhteisvaikutukset Tupakansavun aromaattiset hiilivedyt indusoivat sytokromin P450 (CYP) 1A2:n toimintaa. Kun tupakointi lopetetaan, CYP1A2-entsyymin aktiivisuus vähenee, mikä voi johtaa siihen, että CYP1A2:n välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden, kuten teofylliinin, klotsapiinin, metadonin ja ropinirolin, pitoisuus veressä kasvaa. Näitä lääkkeitä käytettäessä etenkin nopea tupakoinnin lopettaminen voi lisätä vaikuttavan aineen pitoisuutta, mikä liittyy entsyymiä indusoivan vaikutuksen palautuvuuteen. Annoksen säätäminen voi olla tarpeen, ja käytettäessä kapean terapeuttisen alueen lääkevalmisteita, kuten teofylliiniä, potilasta tulee tupakoinnin lopettamisen yhteydessä tarkkailla huolellisesti kliinisesti ja laboratoriokokeiden avulla, ja potilaalle on kerrottava yliannostuksen riskeistä. Insuliinin lisääntynyt subkutaaninen imeytyminen, jota esiintyy tupakoinnin lopettamisen yhteydessä, voi vaatia insuliiniannoksen pienentämistä. Erityisten kardiovaskulaaristen, neurologisten ja endokriinisten farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi nikotiini voi tupakan tavoin: aiheuttaa kortisoli- ja katekoliamiinipitoisuuksien lisääntymistä vaatia nifedipiini-, beetasalpaaja- ja insuliiniannosten tarkistamista vähentää diureettisten aineiden tehoa viivästyttää H2-antihistamiineilla hoidetun mahahaavan paranemista lisätä sekä estrogeenia että progesteronia sisältävien valmisteiden haittavaikutuksia. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Raskaana oleville naisille on aina suositeltava tupakoinnin lopettamista ilman nikotiinikorvaushoitoa. Tupakointi raskauden aikana saattaa hidastaa kohdunsisäistä kasvua sekä aiheuttaa sikiökuolleisuutta, ennenaikaista syntymää ja vastasyntyneen hypotrofiaa. Vaikutukset tuntuvat olevan riippuvaisia
tupakoinnin määrästä raskauden aikana, koska niitä on havaittu tupakoinnin jatkuttua 6. raskauskuukauden jälkeen. Jos tupakoinnin lopettaminen ei onnistu voimakkaasti nikotiiniriippuvaiselle raskaana olevalle tupakoitsijalle, on käännyttävä terveydenhoitohenkilön puoleen ennen minkäänlaisen nikotiinikorvaushoidon aloittamista. Tupakoinnin lopettamista mahdollisen korvaushoidon avulla ei voida tarkastella erillisenä ilmiönä, vaan sen on oltava osa kokonaisohjelmaa, jossa otetaan huomioon myös henkilön psykososiaalinen tilanne ja mahdollinen muu riippuvuus. Henkilö voidaan siksi ohjata erityiseen tupakoinnin vieroitushoitoon. Korvaushoidon sisältämällä nikotiinilla on haittavaikutuksia sikiöön, jotka ilmenevät hemodynaamisina muutoksina kolmannella raskauskolmanneksella (esim. sykkeen muutokset), jotka voi vaikuttaa sikiöön syntymän lähellä. Sikiöön kohdistuva riski on kuitenkin todennäköisesti pienempi kuin tupakoinnin jatkamisen aiheuttamat riskit, koska: - suurimmat pitoisuudet plasmassa ovat pienempiä kuin hengityksen mukana tulevan nikotiinin aiheuttamat, jolloin altistus nikotiinille on vähäisempää tai ei suurempaa kuin tupakoinnin aiheuttama. - ei tapahdu altistusta polysyklisille hiilivedyille eikä hiilimonoksidille. Siksi laastaria saa kuudennen raskauskuukauden jälkeen käyttää vain lääkärin tarkassa valvonnassa, kun kyseessä on raskaana oleva tupakoitsija, joka ei ole lopettanut tupakointia kolmanteen raskauskolmannekseen mennessä Imetys Nikotiinia erittyy rintamaitoon määrinä, jotka voivat vaikuttaa lapseen terapeuttisillakin annoksilla. Nikotiininkorvaushoitotuotteita niin kuin itse tupakointiakin on siksi vältettävä imetyksen aikana. Jos tupakoinnin lopettaminen ei onnistu, on käytettävä mieluummin suun kautta annettavaa valmistetta kuin laastareita. Imettävän tupakoitsijan tulisi aloittaa laastarin käyttö vain lääkärin neuvosta. Hedelmällisyys Eläinkokeissa on havaittu, että nikotiini heikentää hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3). Tupakointi heikentää ihmisillä miehen ja naisen hedelmällisyyttä, mutta nikotiinin osuutta tähän ei tunneta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kun ia käytetään suositusannoksin, ei sen ole osoitettu vaikuttavan ajo- tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Periaatteessa voi aiheuttaa haittavaikutuksia, jotka muistuttavat tupakoinnin vaikutuksia. Haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet ovat: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin luokassa vakavuuden mukaan laskevassa järjestyksessä. ELINJÄRJESTELMÄ (MedDRAn luokitus) HYVIN YLEINEN ( 1/10) YLEINEN ( 1/100, < 1/10) MELKO HARVINAINEN ( 1/1,000, < 1/100) HARVINAINEN ( 1/10 000, < 1/1 000) TUNTE- MATON (koska saatavissa
oleva tieto ei riitä arviointiin) Immuunijärjestelmä - - - Allergiset reaktiot, kuten nokkosihottuma, ihottuma ja kutina; angioedeema Psyykkiset häiriöt* - Kiihtymys, ahdistuneisuus, hermostuneisuus, unettomuus, epänormaalit unet huomiokyvyn häiriöt, uneliaisuus, mielialan vaihtelut, ärtyneisyys, masennus ja sekavuus Hermosto - heitehuimaus, päänsärky - - Parestesia** Sydän - - sydämentykytys - Ruoansulatuselimistö - pahoinvointi oksentelu - Luusto, lihakset ja - myalgia - - sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat annostuspaika n häiriöt - - *Oireet voivat liittyä myös tupakoinnin lopettamisen yhteydessä esiintyviin vieroitusoireisiin ja johtua riittämättömästä nikotiinin saannista. **Parestesiaa saattaa esiintyä laastarin kiinnityskohdassa ja sen ympärillä. Suurin osa näistä oireista on kohtalaisia, ja ne katoavat nopeasti itsestään laastarin irrottamisen jälkeen. Valittujen haittavaikutusten kuvaus: Kliinisistä tutkimuksista saatu kokemus osoittaa, että annostuspaikan ihoreaktiot ovat yleisin haittavaikutus. Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista henkilöistä noin 4 % lopetti niistä johtuen depotlaastarin käytön ennenaikaisesti. Annostelupaikan reaktioita ovat mm. kirvely, turvotus, punoitus, ärsytys, kutina, ihottuma, nokkosihottuma ja rakkulointi. Suurin osa ihoreaktioista meni ohi 48 tunnissa, mutta vaikeammissa tapauksissa punoitus ja infiltraatio kestivät 1 3 viikkoa. Merkittävät ihoreaktiot ilmenivät 3 8 viikkoa hoidon aloittamisesta. Haittavaikutuksiksi raportoidut ylähengitystieinfektiot ja yskä voivat liittyä krooniseen keuhkoputkentulehdukseen, jonka aikaisempi, pitkään jatkunut tupakointi on aiheuttanut. Aftojen määrä saattaa lisääntyä suussa tupakoinnin lopettamisen jälkeen. Ilmiön syy ei ole täysin tiedossa. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea -
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Oireet Yliannostus voi aiheuttaa samanlaisia oireita kuin kova tupakointi. Nikotiini on pieninäkin määrinä vaarallinen lapsille ja voi aiheuttaa vakavia myrkytysoireita, jotka voivat johtaa kuolemaan. Jos lapsen epäillään saaneen myrkytyksen, on välittömästi otettava yhteys lääkäriin. Nikopatchin yliannostus voi aiheutua siitä, että iholle asetetaan samanaikaisesti useita laastareita. Nikotiinimyrkytyksen yleisoireet ovat: heikkous, hikoilu, syljeneritys, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, kuulo- ja näköhäiriöt, päänsärky, takykardia ja sydämen rytmihäiriöt, hengenahdistus, uupumus, verenkierron kollapsi, kooma ja terminaaliset kouristukset. Yliannostuksen oireet voivat ilmetä nopeasti, etenkin lapsilla. Yliannostuksen hoito: Nikotiinin antaminen on keskeytettävä välittömästi ja samalla on aloitettava oireisiin kohdistuva hoito. Vitaalimerkkejä on seurattava. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Nikotiiniriippuvuuden hoitoon käytettävät lääkeaineet ATC-koodi: N07BA01 Nikotiini, tupakkatuotteiden ensisijainen alkaloidi ja luonnossa itsenäisesti esiintyvä aine, on ääreis- ja keskushermon nikotiinireseptorien agonisti. Tupakkatuotteiden sisältämä nikotiini on osoittautunut addiktiiviseksi. Pitkään jatkuneen päivittäisen tupakoinnin äkillinen lopettaminen aiheuttaa vieroitusoireyhtymän, johon sisältyy vähintään neljä seuraavista oireista: huonovointisuus tai masennus, unettomuus, ärtyneisyys, turhautuneisuus tai vihaisuus, ahdistus, keskittymisvaikeudet, levottomuus tai kärsimättömyys, sydämen hidastunut syke, lisääntynyt ruokahalu tai painonnousu. Nikotiininhimoa pidetään vieroitusoireyhtymässä erillisenä kliinisenä oireena. Kliinisissä tutkimuksissa on todettu, että vieroitusoireita vähentävät nikotiinikorvausvalmisteet voivat auttaa tupakoitsijoita lopettamaan tupakoinnin tai vähentämään sitä. Jatkuvaan tupakointiin liittyvät haittavaikutukset on kuvattu hyvin tutkittavilla, joilla on sepelvaltimoihin liittyviä ongelmia ja/tai joilla on ollut aivohalvaus. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että nikotiinikorvaushoidolla ei ole näissä potilasryhmissä haitallista vaikutusta sepelvaltimotauteihin. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Kun depotlaastari on kiinitetty, nikotiini imeytyy suoraan ihon läpi ja päätyy verenkiertoon. Kun terve tupakoitsija käyttää Nikopatch-laastaria kerran, absorptio tapahtuu vaiheittain. Ensimmäiset
havaittavat nikotiinitasot todetaan 1 tai 2 tunnin kuluttua laastarin asettamisesta. Plasmapitoisuus nousee sitten vaiheittain tasolle, joka saavutetaan noin 8-10 tunnin kuluttua laastarin asettamisesta. Laastarin irrottamisen jälkeen plasman nikotiinipitoisuus laskee hitaammin kuin on odotettavaa nikotiinin plasmapuoliintumisajan perusteella (laskimoon antamisen jälkeen: 2 tuntia). Ihoon todennäköisesti muodostuva kertymä selittää, miksi noin 10 % vereen päätyvästä nikotiinista on peräisin ihosta laastarin irrottamisen jälkeen. Laastarin absoluuttinen hyötyosuus verrattuna nikotiiniperfuusioon on noin 77 %. Käyrän alla oleva alue (0-24 h) suurenee suhteessa laastarista saatavaan nikotiiniannokseen: Nikopatch 7 mg, 14 mg ja 21 mg per 24 h. Laastareiden 14 mg/24 h ja 21 mg/24 h toistuvan käytön jälkeen keskimääräinen plasmapitoisuus vakaassa tilassa vaihtelee arvosta 7,1 arvoon 12,0 ng/ml ja arvosta 10,3 arvoon 17,7 ng/ml vahvuudesta riippuen. Jakautuminen Nikotiinin jakautumistilavuus suonensisäisen annostelun jälkeen on suuri, 2 3 l/kg, ja puoliintumisaika on noin 2 tuntia. Nikotiini ohittaa veriaivoesteen ja istukan sekä erittyy äidinmaitoon. Nikotiinin sitoutuminen plasman proteiiniin on alle 5 %. Tämän vuoksi muutokset nikotiinin sitoutumisessa plasman proteiineihin lääkeaineiden yhteisvaikutusten vuoksi tai plasman proteiineissa tapahtuvien muutosten seurauksena eivät välttämättä aiheuta muutoksia nikotiinin kineetiikassa. Biotransformaatio Aineenvaihdunta tapahtuu pääasiassa maksassa. Nikotiinilla on yli 20 nikotiinin tunnistettua metaboliittia, jotka kaikki ovat vähemmän aktiivisia kuin nikotiini. Nikotiinin päämetaboliitin, kotiniinin, puoliintumisaika on 15 20 tuntia ja se saavuttaa 10 kertaa suuremmat plasmapitoisuudet kuin nikotiini. Nikotiini metaboloituu myös munuaisissa ja keuhkoissa. Eliminaatio Plasmapuhdistuma on noin 70 litraa tunnissa. Virtsaan erittyvät päämetaboliitit ovat kotiniini (15 % annoksesta) ja trans-3-hydroksikotiniini (45 % annoksesta). Noin 10 % nikotiinista erittyy virtsaan sellaisenaan. Erittyminen voi lisääntyä noin 30 %:iin, jos virtsa happamoituu (ph < 5). Erityisryhmät Heikentynyt munuaisten toiminta Munuaistoiminnan heikkenemisen etenemisellä on yhteys nikotiinin kokonaispuhdistuman vähenemiseen. Nikotiinin puhdistuma väheni keskimäärin 50 % tutkittavilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta. Nikotiinipitoisuuden nousua on havaittu hemodialyysihoitoa saavilla tupakoivilla potilailla. Heikentynyt maksan toiminta Koska nikotiini metaboloituu laajalti maksassa, ja sen kokonaispuhdistuma riippuu maksan verenkierrosta, heikentyneellä maksan toiminnalla voi olla vaikutus nikotiinin farmakokineettiseen käyttäytymiseen (puhdistuman lasku). Iäkkäät Terveillä, iäkkäillä käyttäjillä nikotiinin kokonaispuhdistuman on havaittu olevan hieman pienempi. Annosta ei kuitenkaan tarvitse muuttaa.
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Nikotiinista saatiin positiivisia tuloksia joissakin in vitro -genotoksisuuskokeissa, mutta samoilla testijärjestelmillä on myös saatu negatiivisia tuloksia. In vivo -testeissä nikotiinilla saatiin negatiivisia tuloksia. Eläintutkimuksissa on todettu, että nikotiini aiheuttaa implantaation jälkeistä irtautumista ja hidastaa sikiöiden kasvua. Karsinogeenisuusmäärityksissä ei ole saatu selvää näyttöä nikotiinin tuumorigeenisuudesta. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Lääkeaineliuos: Metakryylihappo-metyylimetakrylaattikopolymeeri (Eudragit E100) Ulkokerros: Alumiini-polyesterikalvo Matriksikerros: Akrylaatti-vinyyliasetaattikopolymeeri (Duro-Tak 387-2516) Triglyseridit, keskipitkäketjuiset (Miglyol 812) Metakryylihappo-metyylimetakrylaattikopolymeeri (Eudragit E100) Kudokseton tausta: Paperi 26 g/m 2 Tartuntakerros: Akrylaatti-vinyyliasetaattikopolymeeri (Duro-Tak 387-2516) Triglyseridit, keskipitkäketjuiset (Miglyol 812) Irrotettava suojakalvo: Silikonisoitu, aluminisoitu polyesterikalvo Painomuste: Ruskea muste 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 o C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Kussakin pussissa yksi depotlaastari (paperi/alumiini/polyamidi/polyakrylonitriili). Pakkauskoot: 7, 14, 21 tai 28 depotlaastaria/kotelo. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Depotlaastari on taitettava keskeltä tartuntapuoli sisäänpäin ennen hävittämistä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pierre Fabre Médicament 45, Place Abel Gance F-92100 Boulogne Ranska 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 21714 21715 21716 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 5.5.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 22.5.2017