Toksikologia Toksikologian perusteita ja toksisuuden arviointi Pekka Rauhala 2012 Oppi vieraiden aineiden haitallisista vaikutuksista eläviin organismeihin Paracelsus (1493-1541): Ei ole myrkytöntä ainetta, vaan annos ratkaisee onko aine myrkky vai ei Toksikologia Myrkytykset Lääkeainetoksikologia Yleinentoksikologia ympäristötoksikologia työtoksikologia elintarviketoksikologia Ekotoksikologia keskittyy luontoon Toksisuuden ilmeneminen Akuutti toksisuus: myrkytykset allergiset reaktiot vakavat haittavaikutukset Krooninen toksisuus: elinjärjestelmien / elinten vauriot karsinogeenisuus teratogeenisuus Annos ja altistuksen kesto Toksisuuteen vaikuttavia tekijöitä Annos, aineen pääsy elimistöön Altistumistie Altistumisen kesto, tiheys Yksilöerot (ikä, sukupuoli, terveys, ravitsemus) Yhteisvaikutukset Tupakka ja asbesti potensoivat keuhkosyöpä riskiä Savolainen & Vähäkangas, 2003 1
Toksisuuden mekanismeista Reseptorivälitteinen Organofosfaatit Vaikutus solukalvon toimintaan Tetrodotoksiini, etanoli Vaikutus solun makromolekyyleihin Lipidi/proteiinioksidaatio, DNA- ja RNA vaurio Solun signaalitransduktioon/aineenvaihduntaan Immunologinen Mekanismin ymmärtäminen auttaa riskin arviointia! Elintoksikologiaa Neurotoksisuus sensorisia, motorisia, psyyke merkitys tautien patogeneesissä? Munuaistoksisuus suuri verenvirtaus virtsan väkevöityminen, aktiivinen kuljetus reabsorptio Luuydin uusien solujen muodostus Maksatoksisuus suuri altistus Maksatoksisuus - esimerkkejä Suora reaktio: Parasetamoli Sienimyrkyt (amatoksiinit, alfatoksiinit) Idiosynkrasia: ASA+virusinf. Kolestaattinen: klooripromatsiini, erytromysiini Maksan vierasainemetabolia Parasetamoli ASA:n käytön yhteydessä esiintynyt Reye n oireyhtymä Konjugaateja Virustauti + ASA Vain lapsilla (Huom ad 15 v) GSH inaktivoi Reaktiivinen metaboliitti Toksisuus Oireet: - akuutti enkefalopatia - maksavaurio - ensioireena pitkään kestävää oksentelua. Voi johtaa kuolemaan!! O.Pelkonen & H.Raunio, Duodecim 114, 971-977, 1998 2
Maksasolujen kuljetusproteiinit MRP2 mutaatio Dubin-Johnsonin syndrooma e-pillerit keltaisuus MDR3 (ja BSEP) mutaatio/esto raskaus, e-pillerit keltaisuus Pauli-Magnus and Meier 2003 Ho and Kim 2005 Toksisuuden tutkiminen ja arviointi Tietoa Kirjallisuudesta -vaikutusmekanismin tai rakenteen suhteen läheiset aineet In vitro kokeet Eläinkokeet Terveet vapaaehtoiset (lääkkeet) tai muuten altistuksen saaneet Arviointi Haitan yleisyys ja vakavuus Annos- riskin ekstrapolaatio pieniin annoksiin Altistuksen kesto Toksisuuden mekanismi Lajierot, erityisryhmät Riskin ekstrapolaatio pieniin annoksiin Turvamarginaali 10 x10-100= 100-1000 J.Tuomisto, Farmakologia ja Toksikologia Medicina, Kuopio, 2001 Komulainen&Tuomisto, 2001 Savolainen&Vähäkangas 2003 3
Riskinarviointi (tieteellinen) Päätöksenteko (hallinnollinen tai poliittinen) Paras toksikologi on se joka arvaa parhaiten Prof. Jouko Tuomisto Mikä on hyväksyttävä riski? Tupakka, alkoholi Torjunta-aineet vs. ekoviljely Syöpälääkkeet vs. nuhalääkkeet Ydinvoima vs. vesivoima vs. hiilivoima Lisäaine Toksisuus ei ole sama kuin riski! Lisäaineiden arviointi EFSA (European Food Safety Authority), JECFA (Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives), FDA, EVIRA ADI-arvo (Acceptable Daily Intake) Tarkoitetaan päivittäistä hyväksyttävää ylintä saantia (mg/kg/vrk) GRAS (Generally Recognized as Safe) FDA:n määrittämä ADI-arvon määritys Eläinkokeiden perusteella NOEL (No Observable Effect Level) NOEL jaetaan 100 ADI-arvo 4
Lisäaineiden E-Koodi E numeron edessä merkitsee, että Euroopan unioni on arvioinut ko. lisäaineen turvalliseksi elintarvikekäyttöön E100-väriaineet E200- säilöntäaineet E300- hapettumisenesto E600- makeutusaineet E700- antibiootit 5