Myyntilupahakemus Lääkkeen turvallisuuden arviointi ja seuranta Pekka Rauhala 2013 EU Kansallinen menettely Tunnustamismenettely Keskitetty menettely Laaja dokumentaatio Käsittely kestää 1-2 v Valmisteyhteenveto (SPC) perustuu dokumentaatioon Tie ideasta apteekin hyllylle IDEA: Uusi kohdeproteiini - Kehitys yli 12 vuotta - 100-1000 miljoonaa euroa 5-8 v Faasi 2 Faasi 1 6 v Eläinkokeet: teho turvallisuus In vitro testaus Johtoyhdiste Seulontakokeet Uuden kohdeproteiinin validointi 1.5 v Faasi 3 Markkinat Tarkastusvaihe Valmisteyhteenveto Viranomaisten hyväksymä Sisältää seuraavat kohdat Käyttöaiheet Annostus ja antotapa Vasta-aiheet Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yhteisvaikutukset Raskaus ja imetys Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Haittavaikutukset Yliannostus Farmakodynamiikka Farmakokinetiikka Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lääkkeen kehitys: turvallisuuden tutkiminen ja seuranta Idea - mitä haittoja kirjallisuuden mukaan Kohdeproteiinin validointi - mitä haittoja tulee esiin Johtoyhdiste - in vitro testaus Prekliininen tutkimus - turvallisuus tutkimukset ja toksikologiaa Kliiniset kokeet - haittojen monitorointi Myyntilupa kokonaisarvio, lääketurvallisuus suunnitelma Myyntiluvan jälkeen - jatkuva haittavaikutusten seuranta (myyntiluvan haltija sekä viranomaiset) Riski Probability Esimerkki Yleinen >1/100 Saada kaksoset Melko harvinainen 1/100-1/1000 Harvinainen 1/1000- Erittäin harvinainen 1/10 000 1/10 000-1/100 000 Minimal 1/100 000-1/miljoona Kuolemanriski syystä tai toisesta vuoden aikana Kuolla tieonnettomuuteen Kuolla murhaan Kuolla rautateillä Extremely rare < 1/miljoona Kuolla salaman iskuun 1
Miksi kaikki haitat eivät tule esille ennen myyntilupaa? Kliiniset tutkimukset ennen myyntilupaa Potilasmäärä vain tuhansia Ei edusta normaaliväestöä paljon erityisryhmiä poissuljettu käyttöaika lyhyt (esim. 6 kk) Myyntiluvan jälkeen Käyttäjien määrä moninkertaistuu Riskiryhmätkin saavat lääkettä Interaktiot ja geneettiset poikkeavuudet Lääketurvatoiminta Talidomidi- unilääke, aamupahoinvointiin 1961 lisääntynyt määrä epämuodostumia raajoissa 46 lapsen äidistä 41 oli käyttänyt lääkettä (Lenz 1961) pois markkinoilta Yhteensä ~10 000 tapausta Haittavaikutuksen havaitsemiseen tarvittava potilasmäärä, jos taustailmaantuvuus on vähäinen Haitan insidenssi 1 tapaus 2 tapausta 3 tapausta 1:100 300 480 650 1:1 000 3 000 4 800 6 500 1:10 000 30 000 48 000 65 000 Haittavaikutusten seuranta myyntiluvan jälkeen Turvallisuuskatsaus, perustuu ilmoitettuihin haittoihin sekä muuhun tietoon (hyöty/haitta) Alussa 6 kk välein turvallisuuskatsaus ad 2 v Vuosittain seuraavien 2 v ajan Sen jälkeen 3 v välein Seurauksia muutoksia valmisteyhteenvetoon kiireellisessä tapauksessa Dear Doctor letter myyntikielto tai ääritapauksessa myyntiluvan peruuttaminen Eräiden lääkehaittoinakin tunnettujen sairauksien ilmaantuvuus väestössä miljoonaa henkilö kohden vuodessa /milj/v SJS 2 aplastinen anemia 2 agranulosytoosi 4 ylemmän gi-kanavan vuoto 1000 syvä laskimotukos 1000 syvä laskimotukos (nuoret naiset) 100 Haittavaikutusilmoitus erityisesti, jos lääkkeen käytön epäillään/todetaan aiheuttaneen vakavan haittavaikutuksen kuolema, henkeä uhannut, sairaanhoitoon tai pysyvään/merkittävään toimintakyvyttömyyteen synnynnäiset epämuodostumat haitallisen yhteisvaikutuksen odottamattoman kun lääke ollut markkinoilla alle 2 v haitan esiintymistiheys näyttää lisääntyneen 2
Haittavaikutusilmoitus haittavaikutuksen kuvaus epäillyn lääkityksen tiedot potilastiedot tapauksen kulku ilmoittajan tunnistetiedot Mihin haittavaikutusrekisteriä käytetään signaalien etsimiseen uusista haittavaikutuksista erittäin harvinaisten haittavaikutusten karkeaan kvantitointiin ei yleisten haittojen vertailuun Haittavaikutusrekisteri Vuodesta 1965 Vuosittain yli 1200 ilmoitusta lääkäreiltä, hammaslääkäreiltä, proviisoreilta, farmaseuteilta, myyntiluvan haltijat Arvioidaan viikoittain - jatkotoimenpiteitä? Uusista lääkkeistä suhteellisesti enemmän (toivottuakin) Rekisteriä ei voi käyttää lääkkeiden turvallisuusvertailuun Riskin arvioinnin keinoja Perustutkimus Epidemiologia Satunnaistetut, kontrolloidut, prospektiiviset tutkimukset Haittavaikutusilmoitukset: tunnuslukuja ei voi laskea Vuosina 2008-9 TNF-alfa: tubi 16, syöpiä 34 Klotsapiini: verimuutoksia 20 Psykoosilääkkeet: EPS, QTc-aika Varenikliini: psyyke Simvastatiini: lihasvaikutukset 20 Levofloksasiini: akillesjänne 25 Ehkäisyvalmisteet: ei toivottu raskaus Pregabaliini:CNS, 4 väärinkäyttöepäilyä Metyylifenidaatti: psyyke 21, sydänoireita Lääketurvatoiminta Hard decision using soft data Tasapaino epävarmuuden ja oikein ajoitettujen toimenpiteiden välillä Being certain is often being late Turvallisuus aina suhteellista - verrataan muihin hoitovaihtoehtoihin ja hoitamatta jättämiseen SIC 2011 3
Tapaus klotsapiini Uuden lääkeaineen arviointi Lääkintöhallituksen ylilääkäri professori Idänpään-Heikkilä palaa 1975 kongressista töihin Pöydällä 5 ilmoitusta agranulosytoosista klotsapiinilla hoidetuilla potilailla Soitto tilastokeskukseen: Suomessa kuolee normaalisti 8-12 vuodessa Lääke pois markkinoilta Myöhemmin takaisin hyvän tehon vuoksi Verenkuvan seuranta edellytyksenä hoidolle Rofekoksibi ja kardiovaskulaarihaitat VIGOR-tutkimus (2000): 2 x enemmän verenkiertotapahtumia kuin naprokseenilla Naprokseenilla suojaava vaikutus? APPROVE-tutkimus (2004) Paksunsuolen polyyppien estotutkimus RR 1.92 vs. lumehoito Vedettiin pois markkinoilta 2004 Varoitukset NSAID-lääkkeiden käytöstä kardiovaskulaaripotilailla Hyöty-haittasuhde Ei ole täysin turvallista lääkettä! Aina lääkettä määrättäessä tulee punnita hoidosta odotettava hyöty haittoihin verrattuna Myös eri lääkkeiden/hoitomuotojen hyötyhaittasuhde Arvio potilaskohtaisesti Vaara (risk) Tapahtumien LKM Vaaralle alttiina olevien LKM 4
Suhteellinen vaara (RR, relative risk, risk ratio) Vaara altistuneilla Vaara altistumattomilla Riskin tulkitseminen Hyöty vs. haitta 2 1 kuolemaa per 100 2 1 kuolemaa per 1000 Riskin pienentyminen 50% - ovatko tapaukset samanarvoisia? 134 86 54 0 NNT-luku (Number Needed to Treat) Kuinka monta potilasta täytyy hoitaa, jotta vältettäisiin tapahtuma NNT=1/riskiero Esim. tapahtumien määrä vähenee 7 prosentista yhteen prosenttiin eli vähennys 6% NNT= 1/0.06 = 16.7 NNH-luku (Number Needed to Harm) Kiitos! 5