Farmakokinetiikan perusteita Pekka Rauhala, LKT, Medicum, Farmakologian osasto 16.8.2017
Farmakologia Kuinka lääkeaineet vaikuttavat elimistössä ja mitä seikkoja on otettava huomioon lääkkeitä käytettäessä Farmakodynamiikka (miten lääkeaine vaikuttaa ihmiseen) Farmakokinetiikka (lääkeaineen vaiheet elimistössä, elimistön vaikutusta lääkeaineeseen)
A drug will not work unless it is bound Paul Ehrlich (Distinguished German physician 1854-1915)
Mikä merkitys on farmakokinetiikalla?
Lääkeaineen vaikutus riippuu pitoisuudesta kohdekudoksessa Lääkkeen pitää päästä kohdekudokseen pitoisuus täytyy olla riittävä tulee pysyä kohdekudoksessa riittävän kauan
ADME Absorption Distribution Metabolism Excretion
Farmakokinetiikan perusteita Antotavat Imeytyminen Alkureitin metabolia Hyötyosuus Jakautuminen Kuljetusproteiinit (Vaikutus kohdekudoksessa, FARMAKO- DYNAMIIKKAA!) Eliminaatio T1/2, Cmax, tmax, AUC Ensimmäisen asteen kinetiikka Puhdistuma Metabolia, erittyminen?
Antotavat Enteraaliset Peroraalinen (p.o.) Intraoraalinen Rektaalinen Parenteraaliset Injektiona systeemisesti i.v. s.c. i.m. Paikalliset iholle, niveleen, inhalaationa
Miksi käytetään erilaisia antotapoja? Vaikutus plasmapitoisuuksiin? Imeytymis/infuusionopeuden vaikutus huippupitoisuuksiin?
Miksi käytetään erilaisia antotapoja? Vaikutus plasmapitoisuuksiin? Imeytymis/infuusionopeuden vaikutus huippupitoisuuksiin?
Farmakokinetiikan perusteita Antotavat Imeytyminen Alkureitin metabolia Hyötyosuus Jakautuminen Kuljetusproteiinit (Vaikutus kohdekudoksessa, FARMAKO- DYNAMIIKKAA!) Eliminaatio T1/2, Cmax, tmax, AUC Ensimmäisen asteen kinetiikka Puhdistuma Metabolia, erittyminen
Solukalvon läpäisy Lipofiilinen Hydrofiilinen Kuljetusproteiini läpäisy läpäisy siirtää
Imeytyminen Solukalvon läpäisy oleellinen imeytymisessä: suun limkalvo vs. ohutsuoli vs. iho Imeytymiseen vaikuttavat Lääkkeen ominaisuudet Henkilön sairaudet esim. ripuli Olosuhteet esim. ruokailu, muut lääkkeet, lämpötila (iholta)
Imeytyminen suun kautta annostelussa Suurin osa lääkkeestä imeytyy ohutsuolessa Formulaatio vaikuttaa imeytymisnopeuteen Imeytyminen à porttiverenkierto à maksa à sydän à systeeminen verenkierto
Imeytymis/infuusionopeuden vaikutus plasmapitoisuuteen Liuos Päällystetty tabletti Depottabletti T max Koulu & Mervaala C max AUC
Alkureitin metabolia
Alkureitin metabolia Alkureitin metabolia
Hyötyosuus
Hyötyosuus Se osuus, joka pääsee muuttumattomana verenkiertoon Annos - imeytymätön - ensikierron metabolia/ annos Yleensä termi viittaa p.o. hyötyosuuteen mutta voidaan soveltaa myös muihin antotapoihin
Hyötyosuus % = 100 x Y/X
Hyötyosuuden mittaaminen
Enterohepaattinen kierto
Farmakokinetiikan perusteita Antotavat Imeytyminen Alkureitin metabolia Hyötyosuus Jakautuminen Kuljetusproteiinit (Vaikutus kohdekudoksessa, FARMAKO- DYNAMIIKKAA!) Eliminaatio T1/2, Cmax, tmax, AUC Ensimmäisen asteen kinetiikka Puhdistuma Metabolia, erittyminen
Jakautuminen Mikä merkitys? Mistä erot johtuvat? Mikä on jakautumistilavuus?
Jakautuminen Koulu & Mervaala
Jakautumiseen vaikuttavat Lääkkeen ominaisuudet Lipidiliukoisuus ym. Sitoutuminen plasman proteiineihin Kudosten ominaisuudet Verenkierto ja verisuonten läpäisevyys Solukalvon kuljetusproteiinit Muut tekijät Sairaudet Muut lääkkeet (interaktiot)?
Jakautumistila V d Teoreettinen tilavuus johon lääkeaine jakautuu, jos pitoisuus olisi kaikkialla sama kuin plasmassa Vd = annos/plasmapitoisuudella Vd pieni à lääkeaine plasmassa Vd suuri à lääkeaine kudoksissa
Vd tytöt Vd on imaginaarinen tila! 100% 7% 1% lääkeaineesta plasmatilassa Varfariini V d = 0.07 l/kg Karbamatsepiini V d = 1.0 l/kg Dekstropropoxifeeni V d = 16.0 l/kg I. Paakkari
Plasman proteiiniin sitoutuminen
Plasman proteiiniin sitoutuminen 300 Varfariinin pitoisuus (%) 250 200 150 100 50 Fenyylibutatsoni in vit ro in vi vo 0 Ai ka (mi n) Koulu & Mervaala I. Paakkari
Solukalvon kuljetusproteiinit Vaikuttavat lääkeaineiden imeytymiseen, jakautumiseen ja eritykseen Eroja kudoksien/solujen välillä Merkitys lääkehoidossa lääkeaineiden konsentroituminen kudoksiin (hyöty tai haitta) lääkeaineiden poistuminen à interaktioita Mutaatiot, polymorfismià yksilöeroja
Solukalvon kuljetusproteinit ABC-perhe(ATP-binding casette) mm. P-glykoproteini (MDR1, ABCB1) SLC-perhe (solute carrier) mm. OAT, OCT, Zamek-Gliszczynski et al. 2012
Farmakokinetiikan perusteita Antotavat Imeytyminen Alkureitin metabolia Hyötyosuus Jakautuminen Kuljetusproteiinit (Vaikutus kohdekudoksessa, FARMAKO- DYNAMIIKKAA!) Eliminaatio T1/2, Cmax, tmax, AUC Ensimmäisen asteen kinetiikka Puhdistuma Metabolia, erittyminen
Eliminaatio Metabolia DRUG Eritys DRUG Metabolite to circulation DRUG to urine
Aineiden eritys munuaisten kautta Glomerulusfiltraatio (1) Tubuluksissa reabsorptio (2) Tubulussekreetio (3) Eritys/Poistuma (4) 1+3-2
Puhdistuma (Clearance) - Teoreettinen plasmatilavuus joka puhdistuu täysin lääkeaineesta aikayksikössä - Kokonaispuhdistuma - Munuaispuhdistuma Puhdistuma (ml/min) = poistuma (mg/min) pitoisuus plasmassa (mg/ml)
Eliminaatio munuaisten kautta- Munuaispuhdistuma Filtraatio Kreatiniinipuhdistuma GFR Munuaispuhdistuma Eritys (akt/pass) Takaisin imeytyminen
Kreatiniinipuhdistuma 24-tunnin virtsankeräys- hankala Plasman kreatiniinipitoisuuteen perustuva arvio laskentakaavalla mm. Cockcroft-Gault Nainen: 1,04 x (140-ikä) x paino/p-krea Miehet: 1,23 x (140-ikä) x paino/p-krea terveitten viitealue: yli 90 ml/min lievä munuaisten vajaatoiminta: 60-89 ml/min kohtalainen munuaisten vajaatoiminta: 30-59 ml/min vaikea munuaisten vajaatoiminta: 15-29 ml/min loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta: alle 15 ml/min
Lääkkeiden käyttö munuaisten vajaatoiminnassa Jos merkittävä osuus lääkeaineesta erittyy munuaisten kautta ja potilaalla on munuaisten vajaatoiminta se tulee huomioida annostuksessa Annosvälin pidentäminen tai annoksen pienentäminen tai molemmat Pharmaca Fennica Renbase/terveysportti
Digoksiinin puhdistuma riippuu kreatiniinipuhdistumasta
Metabolia Miksi?
Lipofiiliset lääkkeet erittyvät huonosti munuaisten kautta
Metabolian seuraukset Rasvaliukoinen aine vesiliukoiseksi à erittyy munuaisten kautta Metabolia tuotteet usein (ei aina!) inaktiivisia Weinshilboum,2003
Vierasainemetabolian vaiheet Koulu & Mervaala
Maksan mikrosomaaliset entsyymit - CYP Sytokromi P450 (CYP) CYP1, CYP2, ja CYP3 CYP1A2 - n.10% lääkeaineista tupakka CYP2C9/19 - n.20% lääkeaineista varfariini CYP3A4 - n.50% lääkeaineista itrakonatsoli, makroliditi
Puoliintumisaika - jakautumisvaiheen - eliminoitumisvaiheen
Puoliintumisaika T 1/2 Pitoisuus plasmassa C 100% 50% Jakautuminen a Eliminaatio b { T 1/2 b Aika I. Paakkari
Nolla-asteen kinetiikka= lääkeainetta poistuu aikayksikössä sama määrä Ensimmäisen asteen kinetiikka = Lääkeaineesta poistuu aikayksikössä sama prosenttiosuus
Kumulaatio ja Vakaatila (Steady-state)
Kumulaatio
Vakaatila, Steady-state 4-5 puoliintumisaikaa!
Vakaa tila 40 mg Pitoisuus Vakaa tila saavutetaan 5 x puoliintumisajan kuluttua Mutta Annos vaikuttaa plasmakonsentraatioon 10 mg Aika, puoliintumisaikoina
Kumuloituminen ja eliminaatio Koulu & Tuomisto
Lineaarinen ja saturoituva kinetiikka Konsentraatio Lineaarinen Saturoituva Aika Aika
Saturoituva metabolia à ensimmäisen asteen kinetiikka muuttuu nolla-asteen kinetiikaksi 5 potilaan annos-pitoisuus - kuvaajat terapeuttinen alue
2 x 200 mg vai 4 x 100 mg annostelu?
2 x 200 mg vai 4 x 100 mg annostelu? Side-effects Loss of effect
Solukalvon kuljetusproteiinit ja eliminaatio
P-glykoproteiini Merkitys lääkehoidossa lääkeaineiden poistuminen à interaktioita Mutaatiot, polymorfismi à yksilöeroja
Lääkeainemetabolian vaihtelun syitä Perinnölliset- polymorfiat Isäntätekijät Ikä Sukupuoli Sairaudet Ympäristötekijät Lääkkeet Alkoholi, tupakka Ravinto
Hankinnaiset tekijät maksan metabolia maksasairaus CYP450 epilepsian lääkehoito terve vapaaehtoinen Aika
CYP2D6 polymorfia Hitaita metaboloijia 6% Supernopeita 1-10% Substraatteja - Amitriptyliini - Fluoksetiini, Venlafaksiini, Paroksetiin - Mirtatsapiini - Perfenatsiini, Risperidoni Inhibiittoreita - Fluoksetiini, Paroksetiini, - Buprobioni
Biologisten lääkkeiden kinetiikka poikkeaa perinteisistä Eivät imeydy per osà parenteraalinen anto Kudosnesteesssä, Vd alle 10 l à Vaikutuskohde solukalvon ulkopuollella tai kudosnesteissä Metabolia vähäistä Ei erity virtsaan kokonaisena Vasta-aineita hajotetaan lysosomeisssa
Bioekvivalenssi Different formulations of digoxin
Lääkeaineiden yhteisvaikutukset
Lääkeaineiden yhteisvaikutukset Farmakodynaamiset Hyödylliset Haitalliset Farmakokineettiset Hyödylliset Haitalliset
Farmakodynaamiset interaktiot Reseptoritason Beetasalpaaja ja astmalääke Välittäjäainetason Serotoniinioireyhtymä Toisiolähettitason Nitrot ja sildenafiili Fysiologiset interaktiot NSAID ja verenohennuslääke
Farmakokineettiset interaktiot Imeytyminen Rauta/kalsium ja doksisykliini Jakautuminen Kuljetusproteiinit (mm. P-glykoproteiini) Metabolia CYP-interaktiot Munuaiseritys Kilpaileva saman kuljetusproteiinin kautta
P-glykoproteiini Merkitys lääkehoidossa lääkeaineiden poistuminen à interaktioita Mutaatiot, polymorfismi à yksilöeroja
Interaktiot ja kuljetusproteinit OATP1B1: statiinit ja siklospor P-gp: Verapamiili ja digoksiini P-gp: Loperamidi ja kinidiini
Interaktiot maksametaboliassa Kliinisesti merkittävimmät interaktiot! Maksametabolian induktio lääkevaikutus heikkenee à lääkehoito epäonnistuu Maksametabolian inhibitio lääkevaikutus voimistuu à haitat lisääntyvät
CYP-toiminta Normaali tilanne Lääkeaine metaboliitti Metabolian induktio Lääkeaine metaboliitti Metabolian inhibitio Lääkeaine metaboliitti
CYP-entsyymi metaboloi lääke X:ää Lääke X yksin CYP Lääke X Metaboliitti Lääke X + Lääke Y (CYP-estäjä) CYP3A4 X CYP Lääke X (Pitoisuus voi moninkertaistua!) Metaboliitti
CYP-entsyymi metaboloi lääke X:ää Lääke X yksin CYP Lääke X Metaboliitti Lääke X + Lääke Z (CYP-induktori) CYP3A4 CYP Lääke X (Pitoisuus pienenee) Metaboliitti
Metabolian induktiohoito tehotonta Metabolian inhibitiohaitat lisääntyvät Neuvonen & Kivistö, Duodecim 1998
CYP-isoentsyymit - interaktiot O.Pelkonen & H.Raunio, Duodecim 114, 971-977, 1998
CYP-induktion/-inhibition seuraus Metabolian induktio Lääkeaine Metaboliitti Lääkevaikutus heikkeneeà hoito ei tehoa Mahdollisten toksisten metaboliittien vaikutus voimistuu Metabolian inhibitio Lääkeaine Metaboliitti Lääkevaikutus voimistuu ja haittavaikutukset lisääntyvät
Interaktioiden kliininen merkitys korostuu, kun yhdisteellä Kapea terapeuttinen leveys Voimakas farmakologinen vaikutus Suuri ensikierron metabolia
Terveysportin SFINXtietokanta Luokitus A A: Interaktio on vähäpätöinen, eikä sillä ole kliinistä merkitystä. Näytönaste 0:Yhteiskäytön seuraukset on päätelty samankaltaisilla lääkeaineilla tehtyjen tutkimusten perusteella. B B: Interaktion kliiniset seuraukset ovat epäselvät ja/tai ne voivat vaihdella. 1 1 1: Interaktio on kuvattu tulkinnanvaraisissa tapausselostuksissa ja/tai in vitro -kokeissa. C D C: Kliinisesti merkittävä interaktio, joka voidaan selvittää esimerkiksi annosmuutoksilla. D: Kliinisesti merkittävä interaktio, jota on parasta välttää. 2 2 3 3 4 4 2: Interaktio on kuvattu hyvin dokumentoiduissa tapausselostuksissa. 3: Interaktio on kuvattu terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ja/tai potilailla tehdyissä pilottitutkimuksissa. 4: Interaktio on kuvattu kontrolloiduissa, relevanteilla potilasaineistoilla tehdyissä tutkimuksissa.
KIITOS Sidonnaisuudet: Asiantuntijalääkärinä Orion Pharma