Farmakokinetiikan perusteita Pekka Rauhala Lokakuu 2013 Farmakologian perusteet Koulu, Mervaala & Tuomisto, 8/9 painos, 2012/2013 Kappaleet 1-6 ja 11 Luennoilla esille tulevat asiat PBL-tapauksissa käsiteltävät asiat Farmakologia Kuinka lääkeaineet vaikuttavat elimistössä ja mitä seikkoja on otettava huomioon lääkkeitä käytettäessä Farmakodynamiikka (miten lääkeaine vaikuttaa ihmiseen) Farmakokinetiikka (lääkeaineen vaiheet elimistössä, elimistön vaikutusta lääkeaineeseen) A drug will not work unless it is bound Paul Ehrlich (Distinguished German physician 1854-1915) Lääkeaineen vaikutus riippuu pitoisuudesta kohdekudoksessa ADME Lääkkeen pitää päästä kohdekudokseen pitoisuus täytyy olla riittävä tulee pysyä kohdekudoksessa riittävän kauan Absorption Distribution Metabolism Excretion 1
Farmakokinetiikan perusteita Antotavat Imeytyminen Alkureitin metabolia Hyötyosuus Jakautuminen Kuljetusproteiinit (Vaikutus kohdekudoksessa, FARMAKO- DYNAMIIKKAA!) Eliminaatio T1/2, Cmax, tmax, AUC Ensimmäisen asteen kinetiikka Puhdistuma Metabolia, erittyminen? Antotavat Enteraaliset Peroraalinen (p.o.) Intraoraalinen Rektaalinen Parenteraaliset Injektiona systeemisesti i.v. s.c. i.m. Paikalliset iholle, niveleen, inhalaationa Miksi käytetään erilaisia antotapoja? Vaikutus plasmapitoisuuksiin? Solukalvon läpäisy Lipofiilinen Hydrofiilinen Kuljetusproteiini läpäisy läpäisy siirtää Koulu & Mervaala Imeytyminen Solukalvon läpäisy oleellinen imeytymisessä: suun limkalvo vs. ohutsuoli vs. iho Imeytymiseen vaikuttavat Lääkkeen ominaisuudet Henkilön sairaudet esim. ripuli Olosuhteet esim. ruokailu, muut lääkkeet, lämpötila (iholta) Imeytyminen suun kautta annostelussa Suurin osa lääkkeestä imeytyy ohutsuolessa Formulaatio vaikuttaa imeytymisnopeuteen Imeytyminen porttiverenkierto maksa sydän systeeminen verenkierto 2
Imeytymisnopeuden vaikutus plasmapitoisuuteen Alkureitin metabolia Liuos Päällystetty tabletti Depottabletti Koulu & Mervaala tmax Cmax AUC Alkureitin metabolia Hyötyosuus Hyötyosuus % = 100 x Y/X Se osuus, joka pääsee muuttumattomana verenkiertoon Annos - imeytymätön - ensikierron metabolia/ annos Yleensä termi viittaa p.o. hyötyosuuteen mutta voidaan soveltaa myös muihin antotapoihin Hyötyosuuden mittaaminen Enterohepaattinen kierto 3
Farmakokinetiikan perusteita Antotavat Imeytyminen Alkureitin metabolia Hyötyosuus Jakautuminen Kuljetusproteiinit (Vaikutus kohdekudoksessa, FARMAKO- DYNAMIIKKAA!) Eliminaatio T1/2, Cmax, tmax, AUC Ensimmäisen asteen kinetiikka Puhdistuma Metabolia, erittyminen Jakautuminen Mikä merkitys? Mistä erot johtuvat? Mikä on jakautumistilavuus? Jakautuminen Koulu & Mervaala Jakautumiseen vaikuttavat Lääkkeen ominaisuudet Lipidiliukoisuus ym. Sitoutuminen plasman proteiineihin Kudosten ominaisuudet Verenkierto ja verisuonten läpäisevyys Solukalvon kuljetusproteiinit Muut tekijät Sairaudet Muut lääkkeet (interaktiot)? Jakautumistila V d Teoreettinen tilavuus johon lääkeaine jakautuu, jos pitoisuus olisi kaikkialla sama kuin plasmassa Vd = annos/plasmapitoisuudella Vd pieni lääkeaine plasmassa Vd suuri lääkeaine kudoksissa Plasman proteiiniin sitoutuminen 300 Fenyylibutatsoni 250 in vitro 200 150 in vivo 100 50 0 Aika (min) Koulu & Mervaala I. Paakkari Varfariinin pitoisuus (%) 4
Plasman proteiiniin sitoutuminen Sitoutunut Inaktiivista Ei jakaannu muualle (vasta irrottuaan) Varasto Tasapainoreaktio Dissosioitumisvakio Uusi tasapaino nopeasti Solukalvon kuljetusproteiinit Vaikuttavat lääkeaineiden imeytymiseen, jakautumiseen ja eritykseen Eroja kudoksien/solujen välillä Merkitys lääkehoidossa lääkeaineiden konsentroitumine kudoksiin (hyöty tai haitta) lääkeaineiden poistuminen CYP kaltaisia interaktioita Mutaatiot, polymorfismi yksilöeroja Eliminaatio Metabolia Eritys DRUG DRUG Aineiden eritys munuaisten kautta Glomerulusfiltraatio (1) Tubuluksissa reabsorptio (2) Tubulussekreetio (3) Poistuma (1+3-2) mg/min Metabolite to circulation DRUG to urine Puhdistuma (Clearance) - Teoreettinen plasmatilavuus joka puhdistuu täysin lääkeaineesta aikayksikössä - Kokonaispuhdistuma - Munuaispuhdistuma Eliminaatio munuaisten kautta- Munuaispuhdistuma Filtraatio Kreatiniinipoistuma GFR Munuaispuhdistuma Eritys (akt/pass) Takaisin imeytyminen Puhdistuma (ml/min) = poistuma (mg/min) pitoisuus plasmassa (mg/ml) 5
Digoksiinin puhdistuma riippuu kreatiniinipuhdistuma Metabolia Miksi? Metabolian seuraukset Vierasainemetabolian vaiheet Rasvaliukoinen aine vesiliukoiseksi erittyy munuaisten kautta Metabolia tuotteet usein (ei aina!) inaktiivisia Weinshilboum,2003 Koulu & Mervaala Maksan mikrosomaaliset entsyymit - CYP Sytokromi P450 (CYP) CYP1, CYP2, ja CYP3 CYP1A2 - n.10% lääkeaineista tupakka CYP2C9/19 - n.20% lääkeaineista varfariini CYP3A4 - n.50% lääkeaineista itrakonatsoli, makroliditi Puoliintumisaika - jakautumisvaiheen - eliminoitumisvaiheen 6
Pitoisuus plasmassa C 100% 50% Puoliintumisaika T 1/2 Jakautuminen Eliminaatio Nolla-asteen kinetiikka= lääkeainetta poistuu aikayksikössä sama määrä Ensimmäisen asteen kinetiikka = Lääkeaineesta poistuu aikayksikössä sama prosenttiosuus { T 1/2 Aika I. Paakkari Kumulaatio Vakaatila, Steady-state 4-5 puoliintumisaikaa! Vakaa tila Kumuloituminen ja eliminaatio 40 mg Concentration Vakaa tila saavutetaan 5 x puoliintumisajan kuluttua Mutta Annos vaikuttaa plasmakonsentraatioon 10 mg Time Koulu & Tuomisto 7
Konsentraatio Lineaarinen ja saturoituva kinetiikka Lineaarinen Saturoituva Solukalvon kuljetusproteiinit ja eliminaatio Aika Aika Solukalvon kuljetusproteiinit Suoli P-glykoproteiini Maksa Munuainen Veriaivoeste Lääkeainemetabolian vaihtelun syitä Perinnölliset- polymorfiat Isäntätekijät Ikä Sukupuoli Sairaudet Ympäristötekijät Lääkkeet Alkoholi, tupakka Ravinto Hankinnaiset tekijät maksan metabolia epilepsian lääkehoito maksasairaus CYP450 terve vapaaehtoinen Aika 8
CYP2D6 polymorfia Hitaita metaboloijia 6% Supernopeita 1-10% Substraatteja - Amitriptyliini - Fluoksetiini, Venlafaksiini, Paroksetiin - Mirtatsapiini - Perfenatsiini, Risperidoni Inhibiittoreita - Fluoksetiini, Paroksetiini, - Buprobioni Lääkeaineiden yhteisvaikutukset Farmakodynaamiset Hyödylliset Haitalliset Farmakokineettiset Hyödylliset Haitalliset Interaktiot maksametaboliassa CYP-toiminta Kliinisesti merkittävimmät interaktiot! Maksametabolian induktio lääkevaikutus heikkenee lääkehoito epäonnistuu Maksametabolian inhibitio lääkevaikutus voimistuu haitat lisääntyvät Normaali tilanne Lääkeaine Metabolian induktio Lääkeaine Metabolian inhibitio Lääkeaine metaboliitti metaboliitti metaboliitti CYP-entsyymi metaboloi lääke X:ää Lääke X yksin CYP-entsyymi metaboloi lääke X:ää Lääke X yksin CYP Lääke X CYP Lääke X Lääke X + Lääke Y (CYP-estäjä) CYP3A4 CYP X Lääke X (Pitoisuus voi moninkertaistua!) Lääke X + Lääke Z (CYP-induktori) CYP3A4 CYP Lääke X (Pitoisuus pienenee) 9
CYP-isoentsyymit - interaktiot CYP-induktion/-inhibition seuraus Metabolian induktio Lääkeaine Lääkevaikutus heikkenee hoito ei tehoa Mahdollisten toksisten metaboliittien vaikutus voimistuu Metabolian inhibitio Lääkeaine O.Pelkonen & H.Raunio, Duodecim 114, 971-977, 1998 Lääkevaikutus voimistuu ja haittavaikutukset lisääntyvät Interaktiot ja kuljetusproteinit OATP1B1: statiinit ja siklosporiin Interaktioiden kliininen merkitys korostuu, kun yhdisteellä Kapea terapeuttinen leveys Voimakas farmakologinen vaikutus Suuri ensikierron metabolia P-gp: Verapamiili ja digoksiini P-gp: Loperamidi ja kinidiini Terveysportin SFINX-tietokanta Bioekvivalenssi Luokitus A A: Interaktio on vähäpätöinen, eikä sillä ole kliinistä merkitystä. B B: Interaktion kliiniset seuraukset ovat epäselvät ja/tai ne voivat vaihdella. Näytönaste 0:Yhteiskäytön seuraukset on päätelty samankaltaisilla lääkeaineilla tehtyjen tutkimusten perusteella. 1 1: Interaktio on kuvattu tulkinnanvaraisissa 1 tapausselostuksissa ja/tai in vitro -kokeissa. C D C: Kliinisesti merkittävä interaktio, joka voidaan selvittää esimerkiksi annosmuutoksilla. D: Kliinisesti merkittävä interaktio, jota on parasta välttää. 2 2: Interaktio on kuvattu hyvin 2 dokumentoiduissa tapausselostuksissa. 3 3: Interaktio on kuvattu terveillä 3 vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ja/tai potilailla tehdyissä pilottitutkimuksissa. 4 4: Interaktio on kuvattu kontrolloiduissa, 4 relevanteilla potilasaineistoilla tehdyissä tutkimuksissa. Different formulations of digoxin 10
Drug development Basic resarch Validated target Screening Preclinical Efficacy Safety/toxicology Clinical Ph I- First in human Ph II- First in patients Ph III Multisite trial 11