Neurofarmakologia Farmakologian perusteiden kertausta Pekka Rauhala Syksy 2012 Koulu, Mervaala & Tuomisto, 8. painos, 2012 Kappaleet 11-30 (pois kappale 18) tai vastaavat asiat muista oppikirjoista n. 300 sivua (Pelkonen & Ruskoaho 3. painos, 2003) Kappaleet 4 ja 9 sekä kappaleesta 6 tulehduskipulääkkeet n. 300 sivua Lääkkeiden jaottelu Elinkohtainen sairauden mukaan Vaikutusmekanismin (kohdemolekyyli?) mukaan sydän, keuhkot, aivot hyödylliset-haitalliset muut vaikutukset- spesifisyys Tyyppiaine(et) onko merkittäviä eroja? kuinka yleinen Vaikutusmekanismi ryhmä vaikutukset 1) hyödylliset indikaatiot (viranomaisten hyväksymät) off-label use 2) haitalliset haittavaikutukset kontraindikaatiot Kinetiikka imeytyminen, jakautuminen, puoliintumisaika, eliminaatio interaktiot Basic resarch Validated target Screening Preclinical Efficacy Safety/toxicology Clinical Ph I- First in human Ph II- First in patients Ph III Multi site trial Drug development en vaikutus riippuu pitoisuudesta kohdekudoksessa 1
ANNOS ja sen merkitys lääkehoidossa? Kinetiikka Yksilöllinen vaihtelu Dynamiikka Farmakokinetiikan perusteita Antotavat Imeytyminen Alkureitin metabolia Hyötyosuus Jakautuminen (Vaikutus kohdekudoksessa, FARMAKODYNAMIIKKAA!) Eliminaatio T1/2, Cmax, tmax, AUC Ensimmäisen asteen kinetiikka Puhdistuma Metabolia, erittyminen Kuljetusproteiinit Solukalvon läpäisy Lipofiilinen Hydrofiilinen Kuljetusproteiini läpäisy läpäisy siirtää Alkureitin metabolia Hyötyosuus Se osuus, joka pääsee muuttumattomana verenkiertoon Annos - imeytymätön - ensikierron metabolia/ annos Yleensä termi viittaa p.o. hyötyosuuteen mutta voidaan soveltaa myös muihin antotapoihin 2
X mg Hyötyosuus % = 100 x Y/X 100 mg Jakautuminen 40mg Y mg Koulu & Tuomisto Puoliintumisaika T 1/2 Lineaarinen ja saturoituva kinetiikka Pitoisuus plasmassa C max 100% 50% Jakautuminen Eliminaatio { T 1/2 Aika I. Paakkari Imeytymisnopeuden vaikutus plasmapitoisuuteen Vierasainemetabolian vaiheet Tmax Cmax Liuos Päällystetty table Depottabletti Koulu & Tuomisto 3
Normaali tilanne -toiminta -entsyymi metaboloi lääke X:ää yksin Metabolian induktio Metabolian inhibitio + Lääke Y (-estäjä) 3A4 X (Pitoisuus voi moninkertaistu -entsyymi metaboloi lääke X:ää yksin -isoentsyymit - interaktiot + Lääke Z (-induktori 3A4 (Pitoisuus pienenee) O.Pelkonen & H.Raunio, Duodecim 114, 971-977, 1998 Hankinnaiset tekijät maksan metabolia Solukalvon kuljetusproteiinit 450 maksasairaus epilepsia terve vapaaehtoinen Aika 4
P-glykoproteiini ja lääkeaineiden eliminaatio? Terveysportin SFINX-tietokanta Suoli Maksa Luokitus A A: Interaktio on vähäpätöinen, eikä sillä ole kliinistä merkitystä. Näytönaste 0:Yhteiskäytön seuraukset on päätelty samankaltaisilla lääkeaineilla tehtyjen tutkimusten perusteella. Munuainen Veriaivoeste B C D B: Interaktion kliiniset seuraukset ovat epäselvät ja/tai ne voivat vaihdella. C: Kliinisesti merkittävä interaktio, joka voidaan selvittää esimerkiksi annosmuutoksilla. D: Kliinisesti merkittävä interaktio, jota on parasta välttää. 1 1: Interaktio on kuvattu tulkinnanvaraisissa 1 tapausselostuksissa ja/tai in vitro -kokeissa. 2 2: Interaktio on kuvattu hyvin 2 dokumentoiduissa tapausselostuksissa. 3 3: Interaktio on kuvattu terveillä 3 vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ja/tai potilailla tehdyissä pilottitutkimuksissa. 4 4: Interaktio on kuvattu kontrolloiduissa, 4 relevanteilla potilasaineistoilla tehdyissä tutkimuksissa. Teho ja Turvallisuus! KIITOS! Hyöty haitta -arvio! 5