Muuntohuumeet Timo Seppälä LKT,dosentti THL MUUNTOHUUME -valmistettu synteettisesti, pieni muutos tunnetun huumeen, lääkkeen tai muun kemikaalin rakennekaavaan -huumeiden kaltaisia vaikutuksia -ei lääkinnällistä käyttöä -ei mainita kontrolloitujen aineiden luettelossa -ei esiinny luonnossa, esim kasveissa -potentiaalisia terveysvaaroja 1
MUUNTOHUUMEITA Amfetamiinijohdannaisia: MDMA MDA 4-MTA 2-CB MDEA MAX DOB DOI MDOH 2C-P 2C-T-4 MDHOET ABDF metyleenidioksimetamfetamiini (ekstaasi) metyleenidioksiamfetamiini 4-metyylitioamfetamiini 4-bromi-2,5-dimetoksifenyylietyyliamiini (Nexus) metyleenidioksietyyliamfetamiini metyyliaminoreksi 4-bromo-2,5-dimetoksiamfetamiini 2,5-dimetoksi-4-jodoamfetamiini Katinonijohdoksia: 3,4 -metyleenidioksihydroksiamfetamiini 2,5-dimetoksi-4-N-propyylifenetyyliamiini -PVP 2,5-dimetoksi-4-isopropyylitiofenetyyliamiini MDPV metyleenidioksipyrovaleroni 3,4-metyleenidioksi-N-(2-hydroksietyyli)amfetamiini 4-MMC 4-metyylimetkatinoni (mefedroni) bromo-bentsodifuranyyli-isopropyyliamiini (Bromo-Dragonfly) 3,4-metyleenidioksi-N-metyylikatinoni (metyloni) Piperatsiinijohdannaisia: BZP MeOPP TFMPP mcpp bentsyylipiperatsiini 1-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini 1-(3-trifluorometyylifenyyli)piperatsiini 1-(3-klorofenyyli)-piperatsiini Tryptamiinijohdannaisia: 5MeO-AMT 5-metoksi- -metyylitryptamiini 5MeO-DET 5-metoksi-N,N-dietyylitryptamiini MIPT N-metyyli-N-isopropyylitryptamiini Indaanijohdannaisia: 2-aminoindaani Piperidiinijohdokset: 2-DPMP Kannabinoidit: JWH-18 JWH-73 JWH-81 JWH-2 JWH-25 CP 47,497 HU-21 desoksipipradroli (Daisy) (Jehova) Opiaattijohdoksia: MPPP 4-propyylioksi-4-fefyyli-N-metyylipiperidiini desomorfiini (Krokodil) Tacke et al: Duodecim 211; 127: 227-36 2
MUUNTOHUUMEEN ELINKAARI SUOMESSA Huume Lääke Kemikaali Huumausainelain alainen Lääkelain alainen Vapaa MUUNTOHUUME ( Tutkimuskemikaali / Laillinen huume ) Vapaa myytäväksi ja käytettäväksi Huumevaikutus Huumevaikutus lisääntyy/pidentyy Ei näy seulonnoissa EWS TULLI POLIISI THL FIMEA Muuntohuume/Lääke Lääkelain alainen STM VALTIONEUVOSTO MUUNTOHUUMETYÖRYHMÄ: FIMEA TULLI POLIISI THL Huume Huumausainelain alainen 3
JHW-18 (Jehova), JWH-73, JWH-81 -synteettisiä kannabinoideja -luokiteltu huumeeksi 123212 -takavarikot: vuonna 211 vuonna 212 (ad 171) 45 g 115 g Estimation of the potential number of designer drugs Psychotomimetic phenethylamines 25 Psychotomimetic indolealkylamines 25 3 LSD analogues 1 Synthetic cannabinoids 1 Phencyclidines 5 Deliriants 5 CNS stimulants 1 Opiates 5 4 (14 fentanyls) 4
Lääkkeiden kehitys 3 tunnettua sairautta (vain neljäsosaan olemassa hoitoa) Yli 1 uutta molekyyliä keksitään vuosittain 2 uutta lääkettä markkinoille vuosittain Kehittäminen: 1-15 vuotta, 8-1 /lääke Prekliininen tutkinus Eläinkokeet Kliininen tutkimes Faasi I: Uutta lääkeainetta annetaan ensimmäisen kerran ihmisille, yleensä terveille vapaaehtoisille tutkittaville Lääkevalmisteen tulee olla perusteellisesti tutkittu mm eläimillä Tutkittavien lukumäärä on pieni, yleensä enintään muutama kymmenen Tutkimus aloitetaan hyvin pienellä annoksella, jota varovaisesti nostetaan Faasi I -tutkimus antaa alustavan arvion lääkevalmisteen turvallisuudesta ja farmako-kinetiikasta (lääkeaineen imeytyminen, jakautuminen ja metabolia ihmiselimistössä sekä poistuminen elimistöstä) Faasi II: Uudella lääkeaineella tehdään ensimmäiset tutkimukset potilailla, tai jo markkinoilla olevaa lääkettä tutkitaan uudella indikaatiolla, potilasryhmällä tai annoksella Potilaita on yleensä muutamia kymmeniä Tavoitteena on tutkia lääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta lyhytaikaisessa käytössä, annostuksen määrittäminen ja annos-vaikutus-suhteen kuvaaminen Faasi III: Tutkimukset tehdään suurilla potilasryhmillä, ja ovat usein (kansainvälisiä) monikeskustutkimuksia Uuden lääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta verrataan markkinoilla jo olevaan valmisteeseen tai lumelääkkeeseen pitkäaikaisemmassa käytössä Tavoitteena on myös saada selville uuden lääkevalmisteen yleisimmät haittavaikutukset Tutkimussuunnitelman tulee vastata mahdollisimman hyvin lääkkeen todellista käyttöä Faasi IV: Myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehtävät tutkimukset hyväksytyillä kohderyhmillä, hoitoindikaatioilla ja annostuksilla Tutkitaan mm lääkevalmisteen pitkäaikaiskäytön turvallisuutta, erityiskohderyhmiä, lääkeyhdistelmiä ja farmakoekonomiaa Potilaita on muutamista kymmenistä tuhansiin Muuntohuumeen kehitys OH CH3 NH CH3 6 OC KMnO4 acetic acid O CH3 NH CH3 EPHEDRINE EPHEDRONE Historiallisia katastrofeja 1979: fentanyyli 1981: petidiini 3-metyylifentanyyli MPPP (4-propyylioksi-4-fefyyli-N-metyylipiperidiini) MPTP (1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6,-tetrahydropyridiini) 5
Tietoa designhuumeista EU:n huumausaineseurantakeskus EMCDDA wwwemcddaorg wwwemcddaeuropeeu Early-warning system (EWS) -tiedonjako -riskin arviointi -valvonta Netti wwwerowidorg/library/books_online/pihkal/pihkalshtml Kirjat Schulgin: Pihkal/Tihkal Valter: Designer drugs directory 2C-B 4-Bromo-2,5-dimethoxy-PEA 21 3C-BZ 4-Benzyloxy-3,5-dimethoxy-A 22 2C-C 4-Chloro-2,5-dimethoxy-PEA 23 2C-D 4-Methyl-2,5-dimethoxy-PEA 24 2C-E 4-Ethyl-2,5-dimethoxy-PEA 25 3C-E 4-Ethoxy-3,5-dimethoxy-A 26 2C-F 4-Fluoro-2,5-dimethoxy-PEA 27 2C-G 3,4-Dimethyl-2,5-dimethoxy-PEA 28 2C-G-3 3,4-Trimethylene-2,5-dimethoxy-PEA 29 2C-G-4 3,4-Tetramethylene-2,5-dimethoxy-PEA 3 2C-G-5 3,4-Norbornyl-2,5-dimethoxy-PEA 31 2C-G-N 1,4-Dimethoxynaphthyl-2-ethylamine 32 2C-H 2,5-Dimethoxy-PEA 33 2C-I 4-Iodo-2,5-dimethoxy-PEA 34 2C-N 4-Nitro-2,5-dimethoxy-PEA 35 2C-O-4 4-Isopropoxy-2,5-dimethoxy-PEA 36 2C-P 4-Propyl-2,5-dimethoxy-PEA 6
#2 2C-B 4-BROMO-2,5-DIMETHOXYPHENETHYLAMINE SYNTHESIS: A solution of 1 g of 2,5-dimethoxybenzaldehyde in 22 g nitromethane was treated with 1 g anhydrous ammonium acetate, and heated on a steam bath for 25 h with occasional swirling The deep-red reaction mixture was stripped of the excess nitromethane under vacuum, and the residue crystallized spontaneously This crude nitrostyrene was purified by grinding under IPA, filtering, and air-drying, to yield 85 g of 2,5-dimethoxy-beta-nitrostyrene as a yelloworange product of adequate purity for the next step Further purification can be achieved by recrystallization from boiling IPA DOSAGE: 12-24 mg DURATION: 4-8 h QUALITATIVE COMMENTS: (with 16 mg) A day at the Stanford museum Things were visually rich, yet I felt that I was reasonably inconspicuous The Rodin sculptures were very personal and not terribly subtle I saw Escher things in the ceiling design, when I decided to sit in a foyer somewhere and simply pretend to rest Walking back, the displays seen in the bark of the eucalyptus trees, and the torment and fear (of others? of themselves?) in the faces of those who were walking towards us, were as dramatic as anything I had seen in the art galleries Our appetites were enormous, and we went to a smorgasbord that evening A rich experience in every possible way (with 2 mg) The drug effect first became known to me as a shift of colors toward golden and rose tones Pigments in the room became intensified Shapes became rounder, more organic A sensation of lightness and rivulets of warmth began seeping through my body Bright lights began pulsing and flashing behind my closed lids I began to perceive waves of energy flowing through all of us in unison I saw all of us as a gridwork of electrical Tietoa designhuumeista OSUMAT (142212) Methylendioxymethamphetamine 4 345 Methylendioxypyrovalerone 25 24 JWH-18 1 36 46 Bromodragonfly 2 3 5 Mephedrone 4 1 92 Methiopropamine 366 1 2-CB Nexus 1 53 1 Haloperidol (196-l antipsykootti) 3 43 19 48 Etanercept (2-l TNF- inhibiittori) 1 4 4 376 7
MUUNTOHUUMEITA Amfetamiinijohdannaisia: MDMA metyleenidioksimetamfetamiini (ekstaasi) MDA metyleenidioksiamfetamiini 4-MTA 4-metyylitioamfetamiini 2-CB 4-bromi-2,5-dimetoksifenyylietyyliamiini (Nexus) MDEA metyleenidioksietyyliamfetamiini MAX metyyliaminoreksi DOB 4-bromo-2,5-dimetoksiamfetamiini DOI 2,5-dimetoksi-4-jodoamfetamiini MDOH 3,4 -metyleenidioksihydroksiamfetamiini 2C-P 2,5-dimetoksi-4-N-propyylifenetyyliamiini 2C-T-4 2,5-dimetoksi-4-isopropyylitiofenetyyliamiini MDHOET 3,4-metyleenidioksi-N-(2-hydroksietyyli)amfetamiini ABDF bromo-bentsodifuranyyli-isopropyyliamiini (Bromo-Dragonfly) Piperatsiinijohdannaisia: BZP bentsyylipiperatsiini MeOPP 1-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini TFMPP 1-(3-trifluorometyylifenyyli)piperatsiini mcpp 1-(3-klorofenyyli)-piperatsiini Tryptamiinijohdannaisia: 5MeO-AMT 5-metoksi- -metyylitryptamiini 5MeO-DET 5-metoksi-N,N-dietyylitryptamiini MIPT N-metyyli-N-isopropyylitryptamiini Indaanijohdannaisia: 2-aminoindaani Katinonijohdoksia: -PVP MDPV 4-MMC Piperidiinijohdokset: 2-DPMP Kannabinoidit: JWH-18 JWH-73 JWH-81 JWH-2 JWH-25 CP 47,497 HU-21 Opiaattijohdoksia: metyleenidioksipyrovaleroni mefedroni metyloni desoksipipradroli (Daisy) (Jehova) MPPP 4-propyylioksi-4-fefyyli-N-metyylipiperidiini desomorfiini (Krokodil) Tacke et al: Duodecim 211; 127: 227-36 8
Kankaanpää et al: Pharmacol Biochem Behav (1998) 59: 13-9 DA: amfetamiinin kaltainen vaikutus: piristävä MDMA = metyleenidioksimetamfetamiini MDA = metyleenidioksiamfetamiini DOM = 2,5-dimetoksi-4-metyyliamfetamiini 5-HT: ekstaasin kaltainen vaikutus: hallusinogeeninen, empatogeeninen? Amfetamiininkaltaisten muuntohuumeiden yleisiä tai mahdollisia ominaisuuksia -tabletteina -kaupataan usein ekstaasina -DA -5-HT -NA -piristäviä -eräät hallusinogeenisia 2-DPMP, desoksipipradroli, Daisy -vähän tutkittua tietoa -hermotoksisia -rytmihäiriöitä -lämpöhalvauksia -kouristuksia -verisuonispasmeja -pakkoliikkeitä -voi aiheuttaa kuoleman 1-(3-klorofenyyli)-piperatsiini, mcpp 5-HT H 2 N CH 3 3,4-metyleenidioksi-N-metyylikatinoni, metyloni 9
% 14 12 DOPAMIINI DOPAMINE Control BZP 5 mg/kg BZP 1 mg BZP 2 mg 14 12 SEROTONIINI 5-HT (5-HT) Control BZP 5 mg/kg BZP 1 mg/kg BZP 2 mg/kg 1 1 8 8 6 6 BENTSYYLIPIPERATSIINI (BDZ) 4 4 2 2 METYLEENIDIOKSIETYYLI- AMFETAMIINI (MDEA) DOPAMIININ TAI SEROTONIININ PITOISUUS (%) % % -1-5 5 1 15 2 25 Time (min) AIKA (minuuttia) 1 9 Control MDEA 5 mg/kg 8 MDEA 1 mg/kg 7 6 5 4 3 2 1-1 -5 5 1 15 2 25 Time (min) AIKA (minuuttia) 2 Control 18 cis-max 2,5 mg/kg cis-max 5 mg/kg 16 cis-max 1 mg/kg 14-1 -5 5 1 15 2 25 Time (min) AIKA (minuuttia) 1 9 Control MDEA 5 mg/kg 8 MDEA 1 mg/kg 7 6 5 4 3 2 1-1 -5 5 1 15 2 25 Time (min) AIKA (minuuttia) 2 18 Control cis-max 2,5 mg/kg 16 cis-max 5 mg/kg cis-max 1 mg/kg 14 12 12 1 1 8 8 METYYLIAMINOREKSI (MAX) 6 4 6 4 2 2-1 -5 5 1 15 2 25-1 -5 5 1 15 2 25 Time (min) AIKA (minuuttia) Time (min) AIKA (minuuttia) BZP,TFMPP 3 tablettia BZP + TFMPP ja 2 tablettia 5-hydroksitryptofaania (5-HTP) 1
FATAL CASES OF MDMA TOXICITY Henry at al: Lancet 1992; 34 (8816): 384-7 Case Age and sex Circumstances and amount Clinical course Analytical amounts (mg/l plasma) Outcome 1 18 M 3 tablets ingested in club; collapsed, left unconscious on floor for 6 min then transferred to hospital Cyanosed; fixed dilated pupils; temp 41,8 C; pulse 16 bpm;bp 7/6; arrhytmias and asystole MDMA,36 Died 2,5 h after admission 2 17 M 2 tablets taken at party; found unconscious outside Comatose; hypertonic, seizures; Temp 41 C, tachycardia, hypertension, DIC MDMA detected Died 14 h after ingestion (11 h after admission) 3 18 M 5 tablets taken at party, became rigid and shaking; ejected, found collapsed Temp 42,1 C within 4-5 h of ingestion; normotensive on admission; gastrointestinal hemarrhage MDMA detected in Blood and urine Died 15,5 h after ingestion (11 h after admission) 4 16 F 1 tablet taken at club; seizure Hallucinating; temp 4 C; pulse 19 Bpm; BP 8/5, DIC; metabolic acidosis MDMA,424 Died 36 after admission 5 21 F Took tablets at party; hyperactivity, Progressing to convulsions Repeated seizures; temp 41 C; pulse 17 bpm; BP 17/1; DIC, rhabdomyolysis, ARF MDMA,11 Liver transplant after 4 days; death from graft rejection after 18 days 6 2 M Found collapsed in street after party; haemophiliac Seizures; increased muscle tone; Temp 4 C; pulse 125 bpm; BP 81/4; DIC; rhabdomyolysis, ARF MDMA 1,16 MDA,6 Amph,1 Died 6 h after admission 7 18 M Took 3 tablets at pop concert; collapsed Seizures; sweating; temp 43 C; pulse 18 bpm, hypotension, DIC, rhabdomyolysis, ARF MDMA 1,26 Died 6,5 h after admission Apart from a low concentration of amphetamine in case 5 ethanol or other drugs were not detected in any of the cases DIC disseminated intravascular coagulation, ARF acute renal failure Amfetamiinijohdannaisten neurotoksisuus Figure 2 5-HT 1 Day 8 Days 12 12 Neurons (% of control) Neurons (% of control) 1 8 6 * 4 2 MDMA cis-max MTA AMP control Pons & Medulla 12 1 8 6 4 2 1 8 6 ** * * 4 2 MDMA cis-max MTA AMP control Hippocampus 12 1 8 6 4 2 MDMA cis-max MTA AMP control Frontal cortex MDMA cis-max MTA AMP control Parietal cortex 11
Bromodragonfly -Usein imeytettynä LSD-lappuja muistuttaviin paperilappuihin tai sokeripalaan -Vaikutuksiltaan LSD:n kaltainen hallusinogeeni 5-HT 2 -agonisti 1 -agonisti -4 6 µg -pitkä vaikutus: 24 h 3 vrk -kuolemantapauksia -laajat pupillat -verenpaineen lasku -metabolinen ja respiratorinen asidoosi -maksakooma -munuaiset -kuolioita -sekavuus 12
13 Amfetamiinijohdannaisia: MDMA metyleenidioksimetamfetamiini (ekstaasi) MDA metyleenidioksiamfetamiini 4-MTA 4-metyylitioamfetamiini 2-CB 4-bromi-2,5-dimetoksifenyylietyyliamiini (Nexus) MDEA metyleenidioksietyyliamfetamiini MAX metyyliaminoreksi DOB 4-bromo-2,5-dimetoksiamfetamiini DOI 2,5-dimetoksi-4-jodoamfetamiini MDOH 3,4 -metyleenidioksihydroksiamfetamiini 2C-P 2,5-dimetoksi-4-N-propyylifenetyyliamiini 2C-T-4 2,5-dimetoksi-4-isopropyylitiofenetyyliamiini MDHOET 3,4-metyleenidioksi-N-(2-hydroksietyyli)amfetamiini ABDF bromo-bentsodifuranyyli-isopropyyliamiini (Bromo-Dragonfly) Piperatsiinijohdannaisia: BZP bentsyylipiperatsiini MeOPP 1-(4-metoksifenyyli)-piperatsiini TFMPP 1-(3-trifluorometyylifenyyli)piperatsiini mcpp 1-(3-klorofenyyli)-piperatsiini Tryptamiinijohdannaisia: 5MeO-AMT 5-metoksi- -metyylitryptamiini 5MeO-DET 5-metoksi-N,N-dietyylitryptamiini MIPT N-metyyli-N-isopropyylitryptamiini Indaanijohdannaisia: 2-aminoindaani MUUNTOHUUMEITA Katinonijohdoksia: MDPV metyleenidioksipyrovaleroni 4-MMC mefedroni metyloni Piperidiinijohdokset: 2-DPMP desoksipipradroli (Daisy) Kannabinoidit: JWH-18 (Jehova) JWH-73 JWH-81 JWH-2 JWH-25 CP 47,497 HU-21 Opiaattijohdoksia: desomorfiini (Krokodil) cannabicyclohexanol HU-21 THC
Kannabinoidien vaikutusmekanismi CB1-reseptori CB2-reseptori Kannabinoidien vaikutuspaikat aivoissa Ruokahalu Hormonivaikutukset Seksuaalisuus Kognitiiviset toiminnat Aisti-informaatio Motorinen Kontrolli Muisti Oppiminen Ahdistuneisuus Pelko Emootiot Pahoinvointi Kipu Motoriikka Koordinaatio 14
Kannabiksen vaikutuksia Euforia Puheliaisuus Uneliaisuus Ajan, paikan, etäisyyden arviointi heikkenee Lyhytaikaismuisti heikkenee Motorinen koordinaatio heikkenee Immuunijärjestelmän heikkeneminen? Konjunktiviitti (verestävät silmät) Bronkiitti (poltettaessa) Spastisiteetti vähenee Kipu saattaa vähetä Pahoinvointi vähenee Ruokahalu lisääntyy Glaukoma paranee Astma vähenee Apoptoosi lisääntyy hallusinaatiot paniikkireaktiot Toleranssi Psyykkinen riippuvuus amotivaatiosyndrooma Gammahydroksibutyraatti (natriumoksibaastti) GHB lyhytketjuinen rasvahappo ~ GABA (gamma-aminovoihappo) GABA:n aineenvaihduntatuote GABAn prekursori fysiologista merkitystä? transmitteri, kotransmitteri? gammabutyrolaktoni GBL ph ADH, laktonaasit GHB GHB VAIN AIVOISSA, ERIT HIPPOCAMPUKSESSA GHB-reseptori GABA B - reseptori GABA GABA DA 5-HT AK endorfiinit ph 12: 1 % muutamassa minuutissa (+NaOH, KOH) ph 7: 33 % muutamassa kuukaudessa (vesi) joissain viineissä aivoissa pitoisuudet 1 % GHB-pitoisuuksista vaikutuseroja GHB:iin?: ei sitoudu GHB-reseptoriin 1,4,-butaanidioli 1,4-BDL ADH,AldDH, laktonaasit GHB aivoissa pitoisuudet 1 % GHB-pitoisuuksista 15
GHB GBL 1,4-BDL natriumoksibaatti imeytyy hyvin ruuansulatuskanavasta (vaik alku ~2 min) läpäisee hyvin BBB:n (veriaivoesteen) nopea metabolia: lyhyt vaikutus (1-2 h) [saturoituva!] käyttöaiheita: -anestesia -unilääke -rauhoittava lääke -alkoholismin vieroitushoito -narkolepsia (Xyrem R ) -ravintolisä kehonrakentajilla -huumeena -date rape drug? imeytyy GHB:tä nopeammin ja täydellisemmin? käyttö: -teknokemia -GHB:n prekursorina imeytyy ruuansulatuskanavasta käyttö: -teknokemia -GHB:n prekursorina (nopea vaikutus, annostelu nesteenä, nopea metabolia, yhteisvaikutus alkoholin kanssa) GHB (1 ml on vähän yli 1 g) 1 litra ~4 annosta a 2,5 g) terapeuttiset annokset 1,5 2, 5 g 1 2 mg / kg -lihasrelaksaatio -lievä amnesia -RR GH 2 3 mg / kg -uneliaisuus (syvä lyhytaaltouni, III-IV ) -analgesiaa 5 7 mg / kg -euforia -bradykardia -pahoinvointi -oksentelu 8 1 mg / kg -sekavuus -tajuttomuus -kouristukset -hallusinaatiot 17 mg / kg -LD 5 ihmiselle toleranssi vierotusoireet (hikoilu, paha olo, ad delirium, hallusinaatiot) 1 g +,5 g/kg EtOH ei interaktiota 2 g + 1, g/kg EtOH interaktio annokset huumeena 1 2 teelusikallista (2,5-5 g) 16