1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Advantan Lotion 0,1 % emulsio iholle 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 g Advantan Lotion -emulsiota sisältää 1 mg metyyliprednisoloniaseponaattia (0,1 %) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1 3. LÄÄKEMUOTO Emulsio iholle Valmisteen kuvaus: Valkoinen, läpikuultamaton öljy/vesi-emulsio 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Lievä tai kohtalainen akuutti eksogeeninen ekseema (allerginen tai ärsytyskosketusekseema, läiskäekseema, dyshidroottinen ekseema, eczema vulgaris) ja endogeeninen ekseema (atooppinen ekseema, neurodermatiitti), vaikeasti tulehtunut seborrooinen ekseema. 4.2 Annostus ja antotapa Advantan Lotion -emulsiota käytetään paikallisesti ja levitetään hoidettavalle ihoalueelle ohuelti kerran päivässä. Emulsio hierotaan kevyesti ihoon. Aikuisilla hoitoa ei tulisi yleensä jatkaa kahta viikkoa kauempaa. Vaikeasti tulehtunutta seborrooista ekseemaa kasvojen alueella tulisi hoitaa enintään yhden viikon ajan. Jos iho kuivuu liikaa Advantan Lotion -hoidon aikana, ihon kosteuttamiseksi suositellaan ihotyypin mukaisen perusvoiteen käyttöä (vesi/öljy-emulsio tai yksifaasinen rasvavoide). Pediatriset potilaat Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen käytettäessä Advantan Lotion -emulsiota yli 4 kuukauden ikäisille lapsille tai nuorille. Lapsilla hoitojakson tulee olla mahdollisimman lyhyt. Advantan Lotion -emulsion turvallisuutta alle 4 kuukauden ikäisille lapsille ei ole tutkittu. Tietoja ei ole saatavilla.
2 4.3 Vasta-aiheet Advantan Lotion -emulsiota ei pidä käyttää, jos potilas on yliherkkä valmisteen vaikuttavalle aineelle tai jollekin sen apuaineelle (lueteltu kohdassa 6.1), jos hänellä on hoidettavan kohdan tuberkuloosi tai kuppa, virusinfektio (esim. herpes tai vesirokko), ruusufinni, perioraalinen dermatiitti, haavaumia, acne vulgaris, atrofinen ihosairaus tai rokotuksen aiheuttama ihoreaktio. Bakteerin tai sienen aiheuttama ihosairaus, ks. kohta 4.4. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Glukokortikoideja on käytettävä mahdollisimman pieninä annoksina, varsinkin lapsilla, ja vain niin kauan kuin on välttämätöntä halutun terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi ja säilyttämiseksi. Ihon bakteeri- ja/tai sieni-infektioissa tarvitaan lisäksi spesifistä lääkitystä. Paikallinen glukokortikoidihoito voi pahentaa paikallisia ihoinfektioita. Kaikkien glukokortikoidien taitamaton käyttö voi peittää kliinisiä oireita. Advantan Lotion -emulsiota käytettäessä on varottava sen joutumista silmiin, syviin avohaavoihin ja limakalvolle. Advantan Lotion-valmistetta ei pidä käyttää laajoille alueille (yli 40 % ihon pinta-alasta). Terveillä vapaaehtoisilla aikuisilla havaittiin plasman kortisolipitoisuuden pienenemistä ja vaikutusta vuorokausirytmiin, kun metyyliprednisoloniaseponaattivoidetta (Advantan 0,1 %) käytettiin okkluusiosidoksen alla 60-prosentilla ihon pinta-alasta 22 tunnin ajan. Ulkoisesti käytettävien glukokortikoidien laaja-alainen tai pitkäaikainen käyttö, erityisesti käytettäessä okkluusiosidoksia, lisää merkittävästi haittavaikutusriskiä. Okklusiivista hoitoa on vältettävä, ellei se ole aiheellista. On huomioitava, että vaippa sekä hautuvat (intertrigo) ihoalueet voivat vastata okklusiivista olosuhdetta/tilaa. Kuten systeemisen kortikoidihoidon yhteydessä, glaukooma voi kehittyä myös paikallisen kortikoidihoidon seurauksena (esimerkiksi suuriannoksinen tai laaja-alainen pitkäaikainen käyttö, okkluusioside tai käyttö silmänympärysiholle). Hoidettaessa laajoja ihoalueita hoitoaika on pidettävä mahdollisimman lyhyenä, koska imeytymisen tai systeemisten vaikutusten mahdollisuutta ei voida kokonaan sulkea pois. Pediatriset potilaat Advantan Lotion -emulsiota ei saa käyttää okkluusiosidoksen alla. On huomioitava, että vaippa voi toimia okkluusiosidoksena. Tämä on erityisesti otettava huomioon, koska Advantan Lotion -emulsion käyttöä ei suositella alle 4 kuukauden ikäisille lapsille. Huolellinen riskien ja hyötyjen arviointi on tarpeen 4 kuukauden - 3 vuoden ikäisillä lapsilla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Interaktioita ei toistaiseksi ole tiedossa.
3 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmällisyys Ei ole olemassa tietoja metyyliprednisoloniaseponaatin vaikutuksesta hedelmällisyyteen. Raskaus Ei ole olemassa riittävästi tietoja metyyliprednisoloniaseponaatin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa metyyliprednisoloniaseponaatilla todettiin olevan alkiotoksisia ja/tai teratogeenisia vaikutuksia, kun eläimille annettu annos ylitti terapeuttisen annoksen (ks. kohta 5.3). Useiden epidemiologisten tutkimusten mukaan vastasyntyneillä saattaa olla suurempi suuhalkion riski, kun äitiä hoidettiin systeemisillä glukokortikosteroideilla raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Advantan Lotion -hoidon kliininen käyttöaihe on arvioitava huolellisesti sekä punnittava hoidon hyödyt ja riskit raskaana olevalle naiselle. Yleisesti ottaen paikallisesti käytettäviä kortikoidivalmisteita tulisi välttää raskauden kolmen ensimmäisen kuukauden aikana. Varsinkin laajojen ihoalueiden hoitoa, pitkäaikaiskäyttöä ja okklusiivisten sidosten käyttöä on vältettävä raskauden ja imetyksen aikana. Imetys Rotilla tehdyissä tutkimuksissa ei käytännössä havaittu metyyliprednisoloniaseponaatin kulkeutumista maidosta vastasyntyneisiin. Ei kuitenkaan tiedetä erittyykö metyyliprednisoloniaseponaatti rintamaitoon. Systeemisesti käytettävien kortikosteroiden erittymistä rintamaitoon on raportoitu. Ei ole tiedossa aiheuttaako Advantan Lotion -valmisteen paikallinen käyttö metyyliprednisoloniaseponaatin erittymistä siinä määrin rintamaitoon, että se on havaittavissa. Tämän vuoksi on noudettava varovaisuutta hoidettaessa imettäviä naisia Advantan Lotion -valmisteella. Imettävien äitien ei pidä käyttää valmistetta rintojen alueella. Käyttöä laajoille ihoalueille, pitkäaikaista hoitoa tai okklusiivisten sidosten käyttöä tulee välttää imetyksen aikana (ks. kohta 4.4). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Advantan Lotion -emulsiolla ei ole vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin havaittu haittavaikutus oli hoidettavan alueen kuumotus. Alla olevasta taulukossa olevat kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset on määritelty MedDRA:n luokiteltujen esiintymistiheyksien mukaan; hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Soveliainta MedDRA:n termiä käytettiin kuvaamaan tiettyjä reaktioita, sen synonyymejä tai siihen liittyviä tiloja. Elinluokka Yleinen Melko harvinainen Iho ja ihonalainen kudos ekseema, ihon hilseily, haavaumat
4 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat annostelukohdan kuumotus annostelukohdan kipu, annostelukohdan rakkulat, annostelukohdan kutina, annostelukohdan märkärakkulat, annostelukohdan eroosio Kuten muidenkin paikallisesti käytettävien kortikoidien käytön yhteydessä, seuraavia paikallisia haittavaikutuksia voi esiintyä (esiintymistiheyttä ei tiedetä): ihoatrofia, annostelupaikan kuivuminen ja eryteema, striat, annostelupaikan follikuliitti, hypertrikoosi, teleangiektasia, perioraalinen dermatiitti, ihon värimuutokset, akne ja/tai valmisteen jonkin aineosan aiheuttama allerginen ihoreaktio. Imeytymisestä johtuvia systeemisiä vaikutuksia voi esiintyä, kun käytetään paikallisesti käytettäviä kortikoideja sisältäviä valmisteitä. 4.9 Yliannostus Metyyliprednisoloniaseponaatin akuuttia toksisuutta koskevien tutkimusten tulokset osoittavat, ettei yksittäiseen yliannostukseen iholle (käyttö laajalle alueelle olosuhteissa, jotka edesauttavat imeytymistä) tai valmisteen tahattomaan nielemiseen liity akuuttia myrkytysriskiä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Vahvat kortikosteroidit (ryhmä III), ATC-koodi D07AC14 Vaikutusmekanismi Paikallisesti käytettynä Advantan Lotion lievittää allergisia reaktioita ja tulehdusreaktioita iholla sekä hyperproliferaatioon liittyviä reaktioita, jolloin sekä objektiiviset (punoitus, turvotus, eksudaatio) että subjektiiviset (kutina, kirvely, kipu) oireet vähenevät. Farmakodynaamiset vaikutukset Metyyliprednisoloniaseponaatin tiedetään sitoutuvan solunsisäiseen glukokortikoidireseptoriin. Tämä pätee erityisesti sen pääasiallisen hajoamistuotteeseen 6 -metyyliprednisoloni-17-propionaattiin, jota muodostuu ihossa esterin pilkkoutumisen seurauksena. Steroidireseptorikompleksi sitoutuu tiettyihin DNA-alueisiin, mikä saa aikaan joukon biologisia vaikutuksia. Steroidireseptorikompleksin sitoutuminen saa aikaan makrokortiinisynteesin. Makrokortiini estää arakidonihapon vapautumista ja siten myös tulehduksen välittäjäaineiden, kuten prostaglandiinien ja leukotrieenien, muodostumista. Glukokortikoidien immunosuppressiivinen vaikutus selittyy sytokiinisynteesin estolla ja antimitoottisella vaikutuksella, jota tosin ei vielä tunneta hyvin. Vasodilatoivien prostaglandiinien synteesin estyminen tai adrenaliinin vasokonstriktiivisen vaikutuksen voimistuminen johtaa lopulta glukokortikoidien vasokonstriktiiviseen vaikutukseen.
5 Kliininen teho ja turvallisuus Advantan Lotion -valmisteen käyttöä tutkittiin viidessä kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 716 potilasta (iältään 4 kuukautta - 95 vuotta). Kliinisten tutkimusten tärkein tehon tunnusluku oli valittujen objektiivisten oireiden (eryteema, edeema, vesikkelit, näppylät, eksudaatio ja kutina) kokonaismäärän väheneminen tutkimuksen aikana. Kliinisissä tutkimuksissa käytettäessä Advantan Lotion -valmistetta kerran päivässä erityyppisten ekseemojen hoitoon, hoidon kokonaisonnistuminen (täydellinen toipuminen ja selvä paraneminen) vaihteli välillä 82,5-88,9 % (keskiarvo 85 %). 5 %:lla kerran päivässä metyyliprednisoloniaseponaatilla hoidetuista potilaista esiintyi haittavaikutuksia, jotka olivat yleensä vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Pediatriset potilaat Advantan Lotion -valmisteen käyttöä tutkittiin 73 lapsella (iältään 4 kuukautta - 14 vuotta) 2 viikon ajan kerran päivässä annosteltuna. Terapeuttinen kokonaisvaikutus oli 88,9 %. Haittavaikutusten laadun sekä yleisyyden osalta valmisteen turvallisuus lapsilla oli sama kuin aikuispotilailla, vaikkakin tutkittujen lasten määrä oli pienempi. 5.2 Farmakokinetiikka Metyyliprednisoloniaseponaatti vapautuu emulsiopohjasta. Sen pitoisuus sarveiskerroksessa ja elävällä iholla pienenee ulkoa sisäänpäin. Metyyliprednisoloniaseponaatti hydrolysoituu epidermiksessä ja dermiksessä päämetaboliitikseen 6 metyyliprednisoloni-17-propionaatiksi, joka sitoutuu kortikosteroidireseptoriin kanta-ainetta voimakkaammin merkiten ihossa tapahtuvaa bioaktivaatiota. Paikallisesti annosteltavan kortikoidin perkutaanisen imeytymisen nopeus ja määrä riippuu useista tekijöistä: yhdisteen kemiallisesta rakenteesta, vehikkelin koostumuksesta, yhdisteen pitoisuudesta vehikkelissä, käyttötavasta (hoidettava alue, hoidon kesto, avoin/okkluusio) sekä ihon kunnosta (ihosairauden laatu ja vaikeusaste, anatominen sijainti jne.). Metyyliprednisoloniaseponaatin perkutaanista imeytymistä ö/v-emulsiosta tutkittiin muuttamalla ihon kuntoa keinotekoisesti. Tervettä ihoa verrattiin ihoon, johon oli aiheutettu keinotekoisesti tulehdus (UV- B-eryteema), ja keinotekoisesti vaurioitettuun ihoon (sarveiskerros poistettu). Imeytyminen ihoon, johon oli aiheutettu keinotekoisesti tulehdus, oli hyvin vähäistä (0,24 % annoksesta) ja vain hieman suurempaa kuin imeytyminen terveen ihon läpi (0,15 % annoksesta). Kuorimalla vaurioitetun ihon läpi metyyliprednisoloniaseponaattia imeytyi huomattavasti enemmän (15 % annoksesta). Systeemisessä verenkierrossa metyyliprednisoloniaseponaatin pääasiallinen hydrolyysituote 6 -metyyliprednisoloni-17- propionaatti konjugoituu nopeasti glukuronihapon kanssa ja inaktivoituu. Advantan Lotion -valmisteen päivittäinen 2 x 20 g annostelu koko kehon alueelle tulehtuneelle iholle voi johtaa imeytymiseen, joka vastaa keskimäärin 2 mikrogrammaa metyyliprednisoloniaseponaattia elopainokiloa kohden päivässä. Metyyliprednisoloniaseponaatin metaboliitit (joista tärkein on 6 -metyyliprednisoloni-17-propionaatti-21- glukuronidi) eliminoituvat pääasiassa munuaisten kautta ja niiden puoliintumisaika on n. 16 tuntia. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen metaboliitit erittyivät täydellisesti virtsaan ja ulosteisiin 7 päivässä. Lääkeaine tai sen metaboliitit eivät kerry elimistöön.
6 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Systeeminen siedettävyys: Systeemistä toleranssia selvittävissä tutkimuksissa metyyliprednisoloniaseponaatin vaikutusprofiili toistuvan subkutaanisen ja dermaalisen annostelun jälkeen oli glukokortikoidille tyypillinen. Tuloksista voidaan päätellä, että Advantan Lotion -valmisteen terapeuttinen käyttö ei aiheuta muita kuin glukokortikoideille tyypillisiä haittavaikutuksia äärimmäisissäkään olosuhteissa, kuten esimerkiksi käytettäessä sitä laajoilla ihoalueilla ja/tai okkluusiosidoksen kanssa. Advantan Lotion -valmisteella tehtyjen lisääntymistoksikologisten tutkimusten tulokset olivat samanlaisia kuin glukokortikoideilla yleensä, eli asianmukaisella koejärjestelyllä aiheutetaan alkiolle letaali ja/tai teratogeeninen vaikutus. Nämä tulokset huomioon ottaen, Advantan Lotion -valmistetta on määrättävä varoen raskaana oleville naisille. Genotoksisuus: Bakteereilla ja nisäkässoluilla geenimutaatioiden toteamiseksi tehdyissä in vitro -tutkimuksissa ja kromosomi- ja geenimutaatioiden toteamiseksi tehdyissä in vitro ja in vivo -tutkimuksissa ei todettu merkkejä metyyliprednisoloniaseponaatin genotoksisista vaikutuksista. Tuumorigenisuus: Metyyliprednisoloniaseponaatin kasvaimia aiheuttavaa vaikutusta ei ole erikseen tutkittu. Sen rakennetta ja farmakologista vaikutusmekanismia koskevat tiedot sekä pitkäaikaishoidon systeemistä toleranssia koskevista tutkimuksista saadut tulokset eivät ole osoittaneet tuumorien esiintymisriskin lisääntyvän. Koska systeeminen pitoisuus ei nouse immunosuppressiiviselle tasolle käytettäessä Advantan Lotion -valmistetta iholla suositusten mukaisesti, vaikutuksia kasvainten esiintymiseen ei ole odotettavissa. Paikallinen siedettävyys: Tutkittaessa metyyliprednisoloniaseponaatin ja Advantan formulaatioiden paikallista siedettävyyttä iholla ja limakalvoilla, ei todettu muita kuin glukokortikoidien tunnettuja paikallisia haittavaikutuksia. Herkistyminen: Marsuilla tehdyissä herkistävyystutkimuksissa metyyliprednisoloniaseponaatilla ei todettu olevan ihoa herkistäviä ominaisuuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Keskipitkäketjuiset tyydyttyneet triglyseridit Kapryyli-/kapriini-/myristiini-/steariinihapon triglyseridit Macrogol-2-stearyylieetteri Macrogol-21-stearyylieetteri Bentsyylialkoholi Dinatriumedetaatti Glyseroli (85 %) Puhdistettu vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta.
7 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Laminoitu alumiiniputkilo, ulkopuoli lakattu, sisäkerros polyeteeniä, valkoinen polypropyleenikierrekorkki. Pakkauskoot: 20 g, 50g ja 100g putkilo. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bayer Oy Pansiontie 47 20210 Turku Suomi 8. MYYNTILUVAN NUMERO 13292 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 12.10.1998/4.1.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.9.2013