1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Meta-Iodobenzylguanidine 131 I diagnostiseen käyttöön 9,25 18,5 MBq/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT [ 131 I]jobenguani: 9,25 18,5 MBq/ml (0,05 0,5 mg/ml) Yhteenveto vaikuttavan aineen radioaktiivisen isotoopin fysikaalisista ominaisuuksista: 131 I. Fysikaalinen puoliintumisaika 8,08 päivää. Tärkeimmät säteilyenergiat: Energiataso Määrä (%) -247 kev 1,8-334 kev 7,2-606 kev 89,7-806 kev 0,7-364 kev 82,0 Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Bentsyylialkoholi: 10 mg/ml Natrium: 3,54 mg/ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos Kirkas, väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain diagnostiseen käyttöön. Terapeuttisen [ 131 I]jobenguaniannoksen määrittäminen aikaisemmin annetusta merkkiannoksesta. Diagnostisen visualisaation herkkyys ja siten terapeuttisen tehon herkkyys on erilainen seuraavissa patologisissa tiloissa: 90 % feokromosytooma- ja neuroblastoomatapauksista, 70 % karsinoideista ja vain noin 35 % kilpirauhasen medullaarisista karsinoomista (MCT) ovat herkkiä. 1
4.2 Annostus ja antotapa Annostus Merkkiaineen annos dosimetrisen tiedon saamiseksi (20 40 MBq). Jakautuminen suositellaan mittaamaan ennen terapeuttisen annoksen antamista, jotta radioaktiivisen lääkeaineen retentioaika elimissä, kasvainkudoksessa ja normaaleissa kudoksissa voidaan määrittää. Pediatriset potilaat Lapsille ja aikuisille suositeltu annos on sama. Meta-Iodobenzylguanidine 131 I diagnostiseen käyttöön on vastaaiheista keskosille ja vastasyntyneille. Antotapa Annos annetaan laskimoon 30 300 sekuntia kestävänä injektiona. 4.3 Vasta-aiheet Raskaus on ehdoton vasta-aihe. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Valmistetta ei saa antaa keskosille tai vastasyntyneille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktioiden tai anafylaktisten reaktioiden mahdollisuus. Jos potilaalle ilmaantuu yliherkkyys- tai anafylaktinen reaktio, lääkevalmisteen anto pitää keskeyttää heti ja aloittaa tarvittaessa laskimoon annettava hoito. Jotta hätätilanteessa voidaan ryhtyä välittömästi toimenpiteisiin, tarvittavat lääkevalmisteet ja välineet, kuten intubaatioputki ja ventilaattori, on oltava heti saatavilla. Yksilöllinen hyöty-riskiarvio Altistuksen ionisoivalle säteilylle on perustuttava aina kunkin potilaan kohdalla odotettavissa oleviin hyötyihin. Annettavan aktiivisuuden on oltava aina pienin mahdollinen, jolla saadaan tarvittava diagnostinen tieto tai hoitotulos. Tämä lääke sisältää bentsyylialkoholia. Bentsyylialkoholi voi aiheuttaa toksisia reaktioita ja anafylaktoideja reaktioita imeväisille ja alle 3-vuotiaille lapsille. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta Tämän potilasryhmän hyöty-riskisuhde pitää arvioida tarkoin, koska säteilyaltistus voi olla tavanomaista suurempi. Potilaan valmistelu [ 131 I]jobenguanin kudokseen ottoa ja kudoksessa säilymistä haittaavien lääkkeiden käyttö on lopetettava ennen hoitoa (ks. kohta 4.5). Jobenguanin imeytyminen kromaffiinijyväsiin voi harvoissa tapauksissa aiheuttaa nopeaa noradrenaliinin erittymistä, joka taas voi johtaa ohimenevään hypertensiiviseen kriisiin. Tämän vuoksi potilasta on seurattava jatkuvasti lääkkeen annon aikana. Sekä EKG:n että verenpaineen seuranta lääkkeen annon aikana voi olla aiheenmukaista joillakin potilailla. Ennen lääkkeen antoa on varmistettava, että hätätapauksissa käytettävät sydän- ja verenpainelääkkeet ovat nopeasti saatavilla. [ 131 I]jobenguaania on annettava hitaasti. Kun valmisteen käyttöä suunnitellaan feokromosytooman diagnosointiin, on syytä ottaa huomioon, että verenpainelääkitys vaikuttaa [ 131 I]jobenguanin kudokseen ottoon (ks. kohta 4.5). Yhteensopimaton lääkitys tulee lopettaa vähintään 2 viikkoa ennen suunniteltua diagnostista käyttöä. Tarvittaessa voidaan käyttää propranololia. 2
Potilaan on oltava hyvin nesteytetty ennen tutkimuksen aloittamista, ja häntä on kehotettava virtsaamaan tiheään ensimmäisinä tunteina tutkimuksen jälkeen säteilyaltistuksen vähentämiseksi. Kuten aina [ 131 ]jodia sisältäviä valmisteita käytettäessä huomattava osa imeytyvästä säteilyannoksesta imeytyy kilpirauhaseen, koska jodi kertyy kilpirauhaskudokseen. [ 131 ]jodin kilpirauhaseen kertyminen suositellaan siksi estämään, jotta säteilyannos on pienempi. Kertyminen voidaan estää jodilla, joka ei ole radioaktiivista, joten potilaalle pitää antaa noin 100 mg:n vuorokausiannos jodia. Jodin antaminen aloitetaan 24 48 tuntia ennen [ 131 I]jobenguanin antoa ja sitä pitää jatkaa vähintään 5 päivän ajan [ 131 I]jobenguanin annon jälkeen, kunnes elimistössä olevan [ 131 ]jodin aktiivisuuden arvioidaan pienentyneen hyväksyttävälle tasolle. Jodi voidaan antaa joko kaliumjodidina, kaliumjodaattina tai jodia sisältävänä vesiliuoksena (Lugolin jodi). Ks. lisätietoja käytettävän kertymistä estävän valmisteen valmistetiedoista. Jos potilaan diagnostisessa tutkimuksessa todetaan [ 131 I]jobenguanin diffuusia kertymistä luuytimeen, terapeuttisen annoksen antamisen jälkeen saattaa esiintyä luuydinlamaa. Erityisvaroitukset Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per suositeltu enimmäisannos eli se on olennaisesti natriumiton. Tietoa ympäristövaaroihin liittyvistä varotoimista on kohdassa 6.6. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Seuraavien lääkkeiden tiedetään tai niiden voidaan olettaa pidentävän tai vähentävän jobenguanin kudoksiin ottoa hermostopienan kasvaimiin. Myös muilla lääkevalmisteilla saattaa olla yhteisvaikutuksia, mutta varmaa näyttöä vaikutuksista ei ole. Nifedipiinin (kalsiuminestäjä) on raportoitu pidentävän jobenguanin säilymistä kudoksissa. Lääkeaineen kudoksiin otto väheni terapeuttisessa käytössä, kun potilaille annettiin seuraavia lääkeaineita: verenpainelääkkeet, kuten reserpiini, labetaloli, kalsiumkanavan estäjät (diltiatseemi, nifedipiini, verapamiili) sympatomimeettiset lääkeaineet (käytetään nenän tukkoisuutta vähentävissä lääkkeissä, esim. fenyyliefriini, efedriini ja fenyylipropanoliamiini) kokaiini trisykliset masennuslääkkeet, kuten amitriptyliini ja sen johdannaiset, imipramiini ja sen johdannaiset, doksepiini, amoksepiini ja loksapiini. Seuraavien lääkeaineiden oletetaan estävän jobenguanin kudoksiin ottoa, mutta asiasta ei toistaiseksi ole näyttöä: verenpainelääkkeet, jotka vaikuttavat adrenergisia neuroneja salpaamalla (betanidiini, debrisokiini, bretylium ja guanetidiini) masennuslääkkeet, kuten maprotiliini ja tratsoloni. Näiden lääkkeiden käyttö tulee lopettaa ennen hoitoa (yleensä neljän biologisen puoliintumisajan ajaksi). 3
4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus [ 131 I]jobenguanin käyttö on vasta-aiheista raskauden tai mahdollisen raskauden aikana tai kun raskauden mahdollisuutta ei ole pystytty sulkemaan pois (ks. kohta 4.3). Kun radioaktiivisia lääkeaineita on tarpeen antaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on aina selvitettävä raskauden mahdollisuus. Jos kuukautiset ovat jääneet tulematta, on aina syytä olettaa naisen olevan raskaana, kunnes toisin osoitetaan. Imetys Ennen kuin imettävälle äidille annetaan radiofarmaseuttista valmistetta, on harkittava, voidaanko tutkimusta siirtää myöhemmäksi, kunnes äiti on lopettanut imettämisen. Imetys on keskeytettävä valmisteen annon jälkeen, ja erittynyt maito pitää hävittää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Ionisoivalle säteilylle altistuminen on yhteydessä syövän kehittymisen käynnistymiseen ja perinnöllisten vikojen mahdolliseen kehittymiseen. Suositellun annetun annoksen kohdassa 11 kuvailtu efektiivinen annos tarkoittaa, että tällaisten haittavaikutusten ilmenemisen todennäköisyys on odotettavasti pieni. Aina on varmistettava, että säteilystä aiheutuvat riskit ovat potilaan sairauteen liittyviä riskejä pienemmät. Haittavaikutusten esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100 < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000 < 1/100), harvinainen ( 1/10 000 < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Verisuonisto Yleinen: hypertensio ja akuutit hypertensiivisen kriisin kohtaukset (havaittu [ 131 I]jobenguanin hoitokäytön yhteydessä). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4
4.9 Yliannostus Jobenguanin yliannostuksen vaikutus johtuu adrenaliinin vapautumisesta. Vaikutus on lyhytkestoinen ja sen aikana tarvitaan verenpainetta alentavia tukitoimia. Välitön nopeavaikutteisen alfa-adrenergisia reseptoreja salpaavan lääkeaineen (fentolamiini) injisointi, minkä jälkeen annetaan beetasalpaajaa (propranololia). Koska eliminaatio tapahtuu munuaisten kautta, säteilyn vaikutusten vähentämisen kannalta oleellista on pitää virtsan erittyminen mahdollisimman suurena, jotta potilaan saama absorboitunut annos pienenee. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: diagnostiset radioaktiiviset lääkevalmisteet, kasvainten diagnosointi, jodi[ 131I ]- jobenguani, ATC-koodi: V09IX02 Vaikutusmekanismi [ 131 I]jobenguani on radiojodilla käsitelty aralkyyliguanidiini. Se koostuu bentsyyliryhmään sitoutuneesta guanetidiinin guanidiiniryhmästä, johon jodi on liitetty. Aralkyyliguanidiinit, kuten guanetidiini, ovat adrenergisten neuronien salpaajia. Jobenguani kykenee hakeutumaan ensisijaisesti lisämunuaisytimeen, koska adrenergisten neuronien ja lisämunuaisytimen kromaffiinisolujen toiminta on samankaltaista. Tämän lisäksi se hakeutuu myös sydänlihakseen. Farmakodynaamiset vaikutukset Jobenguani on lukuisista aralkyyliguanidiineista ensisijaisesti käytetty aine, koska sen kertyminen maksaan on vähäistä ja sen stabiliteetti in vivo on paras, jolloin vapautuneen jodidin kertyminen kilpirauhaseen on mahdollisimman vähäistä. Jobenguanin siirtyminen hermostopienasta peräisin olevien solujen solukalvojen läpi on aktiivinen tapahtuma silloin, kun lääkeainepitoisuus on pieni (kuten diagnostiikassa käytettyjen annosten yhteydessä). Kudokseen ottoa estävät aineet, esim. kokaiini tai desmetyyli-imipramiini, saattavat estää kudokseenottomekanismia. Kun annetun lääkkeen pitoisuus on suurempi (kuten terapeuttisesti käytetyillä annoksilla), myös passiiviset diffuusioprosessit muuttuvat merkitseviksi. Tämän kliininen merkitys dosimetrian kannalta on epäselvä, jos merkitystä on. Aktiivinen mekanismi siirtää tämän jälkeen ainakin osan solusisäisestä jobenguanista solujen varastojyväsiin. 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen Jobenguanin jakautumistapaan kuuluu alussa nopea kudokseen otto maksaan (33 % annoksesta) ja huomattavasti vähemmän keuhkoihin (3 %), sydänlihakseen (0,8 %), pernaan (0,6 %) ja sylkirauhasiin (0,4 %). Kertyminen normaalisti toimiviin lisämunuaisiin (lisämunuaisytimeen) on niin vähäistä, että niitä ei voida kuvantaa [ 131 I]jobenguanilla. Varastoituminen hyperplastisiin lisämunuaisiin on suurempaa. Eliminaatio Jobenguani erittyy suurelta osin muuttumattomana aineena munuaisten kautta. 70 90 % annetusta annoksesta on havaittavissa virtsassa 4 vuorokauden aikana. Virtsassa havaittiin seuraavia metabolian hajoamistuotteita: [ 131 I]jodidi, [ 131 I]metajodohippurihappo, [ 131 I]hydroksijodobentsyyliguanidiini ja [ 131 I]metajodobentsoehappo. Nämä aineet vastaavat noin 5 15 %:a annetusta annoksesta. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta Farmakokineettisiä ominaisuuksia munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavissa potilaissa ei ole tutkittu. 5
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 20 mg/kg on letaaliannos koirille. Pienemmät annokset (14 mg/kg) aiheuttavat ohimeneviä kliinisiä myrkytysoireita. Toistuvat injektiot 20 40 mg/kg rottien laskimoon aiheuttivat vakavia kliinisiä myrkytysoireita. Toistuvat injektiot 5 20 mg/kg laskimoon aiheuttivat toksisia vaikutuksia, kuten hengitysvaikeuksia, mutta pitkäaikaisvaikutuksia olivat ainoastaan vähäinen maksan ja sydämen painon lisääntyminen. Toistuvat annokset 2,5 10 mg/kg aiheuttivat koirille kliinisiä vaikutuksia, kuten kohonnutta verenpainetta ja poikkeavuuksia pulssissa ja sydämen rytmin etenemisessä, mutta kaikki oireet olivat ohimeneviä. Ero käytettyjen jobenguaniannosten (lähinnä terapeuttisten annosten) turvallisuusmarginaalin ja niiden annosten välillä, joilla hoidosta aiheutuvia haittavaikutuksia saattaa esiintyä, ei ole kovin suuri. Tämän vuoksi potilaita on seurattava tarkkaan lääkeaineinfuusion tai -injektion aikana sekä vähintään joitakin tunteja sen jälkeen. Käytetyillä koemenetelmillä ei voitu osoittaa mutageenisia vaikutuksia. Jobenguanin karsinogeenisuustutkimuksia ei ole julkaistu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Bentsyylialkoholi Natriumkloridi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuorokautta etikettiin merkitystä aktiivisuuden viitepäivämäärästä. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäisessä tai vastaavassa lyijykuorellisessa suojassa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Valmiste on saatavana kirkkaasta neutraalilasista valmistetussa 10 ml:n injektiopullossa, jossa on PTFEpäällysteinen butyylikumisuljin. Pakkauskoot: yksittäiset injektiopullot, joissa 18,5 MBq 185 MBq (18,5 MBq:n välein). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6
6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Yleiset varoitukset Radiofarmaseuttisia valmisteita saa vastaanottaa, käsitellä ja antaa potilaille vain laillistettu henkilöstö tähän tarkoitukseen varatuissa tiloissa. Radiofarmaseuttisten valmisteiden vastaanotosta, säilytyksestä, käytöstä, kuljetuksesta ja hävittämisestä on määräykset paikallisten viranomaisten säädöksissä ja käyttöluvissa. Radiofarmaseuttiset valmisteet pitää valmistaa sekä säteilyturvallisuuden että farmaseuttisten laatuvaatimusten edellyttämällä tavalla. Asianmukaisia aseptisia varotoimia on noudatettava. Radiofarmaseuttisten valmisteiden käyttö aiheuttaa riskejä muille henkilöille ulkoisena säteilynä tai kontaminaationa virtsaroiskeista, oksennuksesta jne. Siksi kansallisten säännösten mukaisia säteilyturvallisuusvarotoimenpiteitä on noudatettava. Jos injektiopullon epäillään vioittuneen valmisteen käyttökuntoon saattamisen aikana, valmistetta ei saa käyttää. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA GE Healthcare Ltd. Amersham Place Little Chalfont Buckinghamshire HP7 9NA Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 11205 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29.11.1993 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 19.10.2009 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 2.8.2016 11. DOSIMETRIA Jäljempänä olevassa taulukossa ilmoitetaan säteilyannos, joka on laskettu julkaisun ICRP 53 (Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals, Radiolääkkeiden potilaille aiheuttama säteilyannos, Pergamon Press 1987) perusteella. 7
Sairauden aiheuttamat patofysiologiset muutokset voivat vaikuttaa merkittävästi säteilyannokseen, joka kohdistuu tiettyihin elimiin, jotka eivät välttämättä ole säteilytettäviä kohde-elimiä. Tämä tulee ottaa huomioon seuraavaa tietoa käytettäessä. Luettelo sisältää kohtua lukuun ottamatta vain ne elimet, joita käytetään efektiivisen (koko kehon) annosekvivalentin määrittämisessä. Kyseessä ovat seitsemän standardielintä ja lisäksi viisi elintä, joiden absorboima annos oli suurin (merkintä *). Elin Absorboitunut annos annettua aktiivisuusyksikköä kohden (mgy/mbq) Aikuinen 15 v 10 v 5 v 1 v Luun pinta 6,1E-02 7,2E-02 1,1E-01 1,8E-01 3,6E-01 Rintarauhanen 6,9E-02 6,9E-02 1,1E-01 1,8E-01 3,5E-01 Munuaiset 1,2E-01 1,4E-01 2,1E-01 3,0E-01 5,1E-01 Keuhkot 1,9E-01 2,8E-01 3,9E-01 6,0E-01 1,2E+00 Sukurauhaset: Munasarjat Kivekset 6,6E-02 8,8E-02 1,4E-01 2,3E-01 4,2E-01 5,9E-02 7,0E-02 1,1E-02 1,9E-01 3,6E-01 Punainen luuydin 6,7E-02 8,3E-02 1,3E-01 1,9E-01 3,5E-01 Kilpirauhanen 5,0E-02 6,5E-02 1,1E-01 1,8E-01 3,5E-01 *Lisämunuaiset 1,7E-01 2,3E-01 3,3E-01 4,5E-01 6,9E-01 *Virtsarakon seinämä 5,9E-01 7,3E-01 1,1E+00 1,7E+00 3,3E+00 *Maksa 8,3E-01 1,1E+00 1,6E+00 2,4E+00 4,6E+00 *Sylkirauhaset 2,3E-01 2,8E-01 3,8E-01 5,1E-01 7,5E-01 *Perna 4,9E-01 6,9E-01 1,1E+00 1,7E+00 3,2E+00 Kohtu 8,0E-01 1,0E-01 1,6E-01 2,6E-01 4,8E-01 Efektiivinen annosekvivalentti (msv/mbq) 2,0E-01 2,6E-01 4,0E-01 6,1E-01 1,1E+00 Edellä esitetyt tiedot pätevät normaalissa farmakokineettisessä käyttäytymisessä. Efektiivinen annosekvivalentti ja elimien (erityisesti luuston, punaisen luuytimen ja keuhkojen) saama säteilyannos saattaa olla huomattavasti suurempi erityisesti silloin, kun munuaisten toiminta on heikentynyt joko sairauden tai aikaisemman hoidon takia. 12. RADIOFARMASEUTTISTEN VALMISTEIDEN VALMISTUSOHJEET Radiokemiallisen puhtauden määrittäminen [ 131 I]jobenguanin radiokemiallinen puhtaus voidaan määrittää korkean erotuskyvyn nestekromatografian avulla käyttäen silikakolonnia (partikkelikoko 5 µm, mitat: 0,25 m x 4 mm). Analyysiolosuhteet: isokraattinen eluointi seoksella, joka sisältää 8 % ammoniumnitraattia, laimennettua ammoniakkia/metanolia (1:2:27). Yhdisteiden havaitsemiseksi käytetään sopivaa radioaktiivisuutta mittaavaa detektoria ja UV-spektrometriä mittausaallonpituudella 254 nm. Yhdisteet tunnistetaan käyttämällä referenssiliuoksina natriumjodidia (1 mg/ml) ja jobenguanisulfaattia (0,2 mg/ml). 8