LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BYDUREON 2 mg injektiokuiva-aine ja liuotin depotsuspensiota varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 2 milligrammaa eksenatidia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin depotsuspensiota varten. Injektiokuiva-aine: valkoinen tai melkein valkoinen jauhe. Liuotin: kirkas, väritön, kellertävä tai ruskehtava liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet BYDUREON on tarkoitettu tyypin 2 diabetes mellituksen hoitoon yhdessä metformiinin, sulfonyyliurean, tiatsolidiinidionin, metformiinin ja sulfonyyliurean, metformiinin ja tiatsolidiinidionin kanssa aikuispotilaille, joille ei ole saavutettu riittävää diabetestasapainoa näiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden suurimmalla siedetyllä annoksella. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu annos on 2 mg eksenatidia kerran viikossa. Potilaiden, jotka siirtyvät kaksi kertaa vuorokaudessa annettavasta eksenatidista (BYETTA) BYDUREON-valmisteeseen, veren glukoositaso voi ohimenevästi kohota, mikä yleensä tasaantuu kahden ensimmäisen viikon aikana hoidon aloittamisesta. Kun BYDUREON lisätään käynnissä olevaan metformiini- ja/tai tiatsolidiinidionihoitoon, metformiini- ja/tai tiatsolidiinidioniannosta ei tarvitse muuttaa. Kun BYDUREON lisätään sulfonyyliureahoitoon, sulfonyyliurea-annoksen pienentämistä tulee harkita hypoglykemiavaaran vähentämiseksi (ks. kohta 4.4). BYDUREON pistetään kerran viikossa samana viikonpäivänä. Jos tarpeen, viikottainen pistospäivä voidaan muuttaa edellyttäen, että seuraava lääkeannos pistetään vähintään vuorokautta myöhemmin (24 t.) kuin edellisellä viikolla. BYDUREON voidaan pistää mihin tahansa vuorokauden aikaan riippumatta ruokailusta. Jos lääkeannos jää ottamatta, se tulee ottaa niin pian kuin mahdollista. Sen jälkeen potilas voi palata normaaliin viikottaiseen pistosaikatauluun. Kahta pistosta ei saa ottaa samana päivänä. BYDUREON ei vaadi lisää omaseurantaa. Verensokerin omaseuranta voi olla tarpeen sulfonyyliureaannoksen säätämiseksi. 2

Jos toinen diabeteslääke aloitetaan BYDUREON-valmisteen lopettamisen jälkeen, on otettava huomioon, että BYDUREON on pitkävaikutteinen valmiste (ks. kohta 5.2). Erityisryhmät Iäkkäät potilaat BYDUREON ei vaadi annoksen säätämistä iän perusteella. Koska munuaistoiminta yleensä heikkenee iän myötä, tämä on otettava huomioon iäkkäiden potilaiden lääkityksessä (ks. kohta Munuaisten vajaatoimintapotilaat). Kliininen kokemus yli 75-vuotiaiden potilaiden hoidosta on hyvin vähäistä (ks. kohta 5.2). Munuaisten vajaatoimintapotilaat Annoksen säätäminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50 80 ml/min). Kliininen kokemus keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta (kreatiniinipuhdistuma 30 50 ml/min) on hyvin vähäistä (ks. kohta 5.2). BYDUREON-valmistetta ei suositella tälle potilasryhmälle. BYDUREON-valmistetta ei suositella, jos potilaalla on loppuvaiheen munuaissairaus tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.4). Maksan vajaatoimintapotilaat Annoksen säätäminen ei ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. Kohta 5.2). Pediatriset potilaat Eksenatidin tehoa ja turvallisuutta lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille ei ole vielä osoitettu (ks. kohta 5.2). Tutkimuksia ei ole saatavissa. Antotapa Potilas pistää itse BYDUREON-lääkkeen. Kukin lääkkeen kertakäyttöinen pakkaus on tarkoitettu vain yhden henkilön käyttöön. Jos lääkkeen antaa muu kuin terveydenhuollon ammattilainen, hänelle tulee neuvoa valmisteen oikea käyttö. Lääkepakkauksessa on pakkausseloste, jota potilaan pitää seurata tarkoin. Lääkeannos pistetään ihon alle vatsan, reiden tai olkavarren takaosaan välittömästi lääkesuspension sekoittamisen jälkeen. Ohjeet suspension käyttöönvalmistuksesta ovat kohdassa 6.6. sekä käyttöoppaassa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys eksenatidille tai jollekin apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet BYDUREON-valmistetta ei pidä käyttää tyypin 1 diabeteksen eikä diabeettisen ketoasidoosin hoitoon. BYDUREON-valmistetta ei saa pistää laskimoon tai lihakseen. Tässä lääkkeessä on vähemmän kuin 1 mmol natriumia (23 mg) annoksessa, siis se on käytännössä natriumiton. Munuaisten vajaatoiminta Kaksi kertaa vuorokaudessa annettu eksenatidi lisäsi ruoansulatuskanavan haittavaikutusten yleisyyttä ja vakavuutta potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja dialyysihoito.näin ollen BYDUREON-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). Kliininen kokemus keskivaikeaa 3

munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hoidosta on hyvin vähäistä, eikä BYDUREON-valmisteen käyttöä suositella tässä potilasryhmässä. Eksenatidin spontaaniraportoinnin yhteydessä on ilmoitettu harvakseen munuaistoiminnan muutoksista, kuten suurentunut seerumin kreatiniiniarvo, munuaistoiminnan heikentyminen, kroonisen munuaisten vajaatoiminnan paheneminen ja akuutti munuaisten vajaatoiminta, joskus hemodialyysia vaativa. Jotkut näistä haittavaikutuksista ilmenivät potilailla, joilla samanaikaisesti oli mahdollisesti nestetasapainoon vaikuttavia haittoja. Näitä olivat pahoinvointi, oksentelu ja/tai ripuli ja/tai potilas sai lääkettä, jonka tiedetään vaikuttavan munuaisten toimintaan/ nestetasapainoon. Potilaiden samanaikaiseen lääkitykseen sisältyi ACE:n estäjiä, angiotensiini II -salpaajia, tulehduskipulääkkeitä ja diureetteja. Munuaistoiminnan muutosten on havaittu palautuneen, kun potilas sai oireenmukaista hoitoa ja kun munuaistoimintaan vaikuttava lääkitys lopetettiin, mukaan lukien eksenatidi. Vakava ruoansulatuskanavan sairaus BYDUREON-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea ruoansulatuskanavan sairaus, kuten gastropareesi. Valmisteen käyttö aiheuttaa usein ruoansulatuskanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Siksi BYDUREON-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikea ruoansulatuskanavan sairaus. Akuutti haimatulehdus Spontaanisti on ilmoitettu harvakseen äkillistä haimatulehdusta. Potilaille tulee selvittää äkillisen haimatulehduksen tyypillinen oire, hellittämätön kova vatsakipu. Haimatulehdusten on havaittu paranevan oireenmukaisella hoidolla, mutta hyvin harvoin on ilmoitettu nekrotisoivaa tai hemorragista haimatulehdusta ja/tai kuolema. Jos epäillään haimatulehdusta, BYDUREON ja muu haimatulehduksen syyksi arveltu lääkitys on lopetettava. BYDUREON-lääkettä ei pidä aloittaa uudelleen haimatulehdusdiagnoosin jälkeen. Muut samanaikaisesti käytetyt lääkevalmisteet BYDUREON-valmisteen samanaikaista käyttöä insuliinin, D-fenyylialaniinijohdosten (meglitinidien), alfa-glukosidaasinestäjien, dipeptidyylipeptidaasi-4 estäjien tai muiden GLP-1 -reseptoriagonistien kanssa ei ole tutkittu. BYDUREON-valmisteen käyttöä 2:sti vuorokaudessa pistetyn eksenatidin (BYETTA) kanssa ei ole tutkittu eikä suositella. Hypoglykemia Kliinisissä tutkimuksissa hypoglykemian vaara suureni, kun BYDUREON-valmistetta käytettiin yhdessä sulfonyyliurean kanssa. Lisäksi kliinisissä tutkimuksissa todettiin sulfonyyliureayhdistelmähoidossa enemmän hypoglykemioita lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin potilailla, joiden munuaisfunktio oli normaali. Sulfonyyliurea-annoksen pienentämistä tulee harkita sen käyttöön liittyvän hypoglykemiavaaran pienentämiseksi. Nopea painon lasku Eksenatidin käytön yhteydessä on ilmoitettu nopeaa painon laskua, yli 1,5 kg viikossa. Näin nopealla painon laskulla voi olla haitallisia seurauksia. Yhteisvaikutukset varfariinin kanssa On ilmoitettu joitakin tapauksia INR-arvon suurenemisia (International Normalized Ratio), joihin on liittynyt vuotoja varfariinin ja eksenatidin yhteiskäytön aikana (ks. kohta 4.5). Hoidon lopettaminen BYDUREON-lääkkeen lopettamisen jälkeen sen vaikutus voi jatkua 10 viikkoa plasman eksenatidipitoisuuksien pienentyessä. Tämä tulee ottaa huomioon harkittaessa muita lääkkeitä ja niiden annoksia, sillä haittavaikutukset ja lääkkeen teho voivat ainakin osittain jatkua, kunnes eksenatidipitoisuudet pienenevät. 4

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Eksenatidin vaikutusta mahalaukun tyhjentymiseen tutkittiin käyttämällä parasetamolia mallilääkkeenä. Tutkimustulosten mukaan BYDUREON-valmisteen mahalaukun tyhjentymistä hidastava vaikutus on vähäinen. Näin ollen sen ei odoteta aiheuttavan kliinisesti merkitseviä muutoksia samanaikaisesti suun kautta annettujen lääkkeiden imeytymisnopeuteen tai -määrään. Mahalaukun hidastuneelle tyhjentymiselle herkkien lääkevalmisteiden annosta ei tarvitse säätää. Kun yhden gramman parasetamolitabletteja annettiin joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa 14 viikon BYDUREON-hoidon jälkeen, parasetamolin pitoisuuskäyrän (AUC) alle jäävässä alassa ei havaittu merkitseviä muutoksia kontrollijaksoon verrattuna. Parasetamolin maksimipitoisuus (C max ) pieneni paastotilanteessa 16 % ja aterian jälkeen 5 %. Aika huippupitoisuuteen (t max ) oli kontrollijakson aikana noin 1 tunti, kun BYDUREON-hoidon jälkeen t max oli paastotilanteessa 1,4 tuntia ja aterian jälkeen 1,3 tuntia. Sulfonyyliurea Sulfonyyliurean annos voi vaatia säätämistä siihen liittyvän lisääntyneen hypoglykemiavaaran vuoksi (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Seuraavat yhteisvaikutustutkimukset on tehty annoksella 10 mikrogrammaa eksenatidia 2:sti vuorokaudessa, ei kerran viikossa -antotiheydellä. Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisille. HMG CoA -reduktaasin estäjät (statiinit) Kun eksenatidin (annos 2 x vrk) kanssa annettiin samanaikaisesti kerta-annos lovastatiinia (40 mg), lovastatiinin AUC pieneni noin 40 %, C max noin 28 %, ja t max pidentyi noin 4 t verrattuna pelkän lovastatiinin vastaaviin arvoihin. Eksenatidin (annos 2 x vrk) 30 viikkoa kestäneissä lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa eksenatidin ja HMG CoA -reduktaasin estäjien yhteiskäytön ei havaittu aiheuttavan lipidiprofiileissa johdonmukaisia muutoksia (katso kohta 5.1). Vaikka statiinien annosmuutos ei ole tarpeen, lipidiarvoja tulee seurata säännöllisesti. Varfariini Kun varfariini annettiin 35 minuuttia eksenatidin (annos 2 x vrk) jälkeen, varfariinin t max -arvoissa havaittiin noin kahden tunnin viive. Kliinisesti merkitseviä muutoksia ei havaittu C max -arvossa eikä plasman lääkeainepitoisuuskäyrän alle jäävän alassa (AUC). INR-arvon (International Normalized Ratio) suurenemisia on ilmoitettu varfariinin ja 2:sti vuorokaudessa otetun eksenatidin samanaikaisen käytön yhteydessä. INR-seurantaa tulee tehostaa BYDUREON-hoidon alussa potilailta, jotka käyttävät joko varfariinia ja/tai kumaroliyhdisteitä (katso kohta 4.8). Digoksiini ja lisinopriili Eksenatidin (annos 2 x vrk), digoksiinin ja lisinopriilin samanaikaisessa käytössä kliinisesti merkitseviä muutoksia ei havaittu C max -arvossa eikä plasman lääkeainepitoisuuskäyrän alle jäävän alassa (AUC), t max -arvossa havaittiin kuitenkin 2 tunnin viive. Etinyyliestradioli ja levonorgestreeli Kun raskauden ehkäisyvalmistetta (30 mikrog etinyyliestradiolia + 150 mikrog levonorgestreelia) otettiin suun kautta tuntia ennen eksenatidia (annos 2 x vrk), etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin pitoisuuskäyrä (AUC), huippupitoisuudet (C max ) ja minimipitoisuudet (C min ) eivät muuttuneet. Kun raskauden ehkäisyvalmistetta otettiin suun kautta 35 minuuttia eksenatidin jälkeen, etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin pitoisuuspinta-alat eivät muuttuneet, mutta etinyyliestradiolin huippupitoisuus (C max ) pieneni 45 % ja levonorgestreelin 27-41 %. T max viivästyi 2 4 tuntia, koska mahan tyhjeneminen hidastui. Huippupitoisuuksien (C max ) pienenemällä ei ole sanottavaa kliinistä merkitystä, eikä suun kautta otetun ehkäisyvalmisteen annosta tarvitse muuttaa. 5

4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset Koska BYDUREON-valmisteella on pitkä puhdistuma-aika, fertiilissä iässä olevien naisten pitää käyttää ehkäisyä BYDUREON-lääkityksen aikana. BYDUREON on lopetettava ainakin 3 kuukautta ennen suunniteltua raskaaksi tuloa. Raskaus BYDUREON-valmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole riittävää tutkimustietoa. Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymiseen liittyvää toksisuutta (katso kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmiselle ei tiedetä. BYDUREON-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, jolloin suositellaan insuliinia. Imetys Ei tiedetä, erittyykö eksenatidi ihmisen rintamaitoon. BYDUREON-valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana. Hedelmällisyys Vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. 4.6 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia vaikutuksista autolla ajoon tai kykyyn käyttää koneita ei ole tehty. Kun BYDUREONvalmistetta käytetään yhdessä sulfonyyliurean kanssa, potilaita tulee neuvoa noudattamaan varotoimia hypoglykemian välttämiseksi ajaessaan autoa ja käyttäessään koneita. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiili BYDUREON-hoidon aikana ilmenneet yleisimmät haittavaikutukset (esiintyvyys 5 %) olivat pääasiassa ruoansulatuskanavan oireita (pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja ummetus). Yleisin ilmoitettu haittavaikutus oli pahoinvointi, jota ilmeni hoidon alussa ja joka väheni hoidon jatkuessa. Lisäksi yleisiä haittavaikutuksia ovat injektiokohdan reaktiot (kutina, pahkurat, eryteema), hypoglykemia (sulfonyyliureaan yhdistettynä) ja päänsärky. Useimmat BYDUREON-valmisteelle ilmoitetut haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia. Eksenatidin (2 x vrk) kauppaantulon jälkeen on ilmoitettu harvoin äkillistä haimatulehdusta sekä äkillistä munuaisen vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4). Haittavaikutustaulukko Taulukossa 1 esitetään BYDUREON-valmisteelle ilmoitetut eksenatidin haittavaikutukset, joiden esiintyvyys oli 1 %. Tiedot on kerätty kahdesta lumekontrolloidusta tutkimuksesta (10 ja 15 viikkoa) ja kolmesta tutkimuksesta, joissa BYDUREONin vertailuvalmisteena oli joko eksenatidi (2:sti vuorokaudessa, 30 viikkoa), sitagliptiini ja pioglitatsoni (26 viikkoa) tai glargiini-insuliini (26 viikkoa). Muuhun hoitoon kuului ruokavalio ja liikunta, metformiini, sulfonyyliurea, tiatsolidiinidioni tai suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden yhdistelmä. Taulukossa 2 esitetään eksenatidin (annos 2 x vrk) spontaanit ja kliinisistä tutkimuksista ilmoitetut haittavaikutukset, joita ei ilmoitettu BYDUREON-valmisteelle ja joiden esiintyvyys oli 1 % Haittavaikutukset luetellaan seuraavassa taulukossa MedDRA-terminologian mukaisesti elinjärjestelmän ja absoluuttisen esiintymistiheyden perusteella. Potilaskohtaisen esiintymistiheyden määritelmät ovat: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000). Jokaisessa ryhmässä haittavaikutukset luetellaan vakavuusjärjestuksen mukaan. 6

Taulukko 1: BYDUREON-valmisteeelle ilmoitetut haittavaikutukset, joiden esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa oli 1 %.Potilaiden kokonaismäärä n= 592, (sulfonyyliureapotilaat n= 135) Hyvin yleinen Yleinen Aineenvaihdunta ja ravitsemus hypoglykemia (sulfonyyliurean kanssa) 1 pienentynyt ruokahalu 1 Hermosto heitehuimaus 1 päänsärky 1 Ruoansulatuselimistö ummetus vatsan turvotus ripuli 1 vatsakipu 1 pahoinvointi 1 dyspepsia 1 oksentelu 1 röyhtäily ilmavaivat 1 gastroesofageaalinen refluksi 1 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat pistoskohdan kutina uupumus 1 Tutkimukset pistoskohdan punotus pistoskohdan ihottuma uneliaisuus 1 Haittavaikutuksen esiintyvyys oli sama, kun eksenatidin annos oli kaksi kertaa vuorokaudessa. 7

Taulukko 2: Eksenatidin (annos 2 x vrk) spontaanit ja kliinisistä tutkimuksista ilmoitetut haittavaikutukset, joita ei ilmoitettu BYDUREON-valmisteelle ja joiden esiintyvyys oli 1 % Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Immuunijärjestelmä anafylaksia 2 Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hermosto Ruoansulatuselimistö Iho ja ihonalainen kudos liikahikoilu 1 makuhäiriö 2 äkillinen haimatulehdus(ks. kohta 4.4) 1,3 dehydraatio, johon yleensä liittyy pahoinvointi, oksentelu ja/tai ripuli 2 makulaari tai papulaari ihottuma 2 pruriitti ja/ tai urtikaria 2 angioneuroottinen edeema 2 hiustenlähtö 2 Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat pistoskohdan reaktiot 1, astenia 1, hermostuneisuuden tunne 1 Tutkimukset muuttunut munuaisfunktio, johon kuuluu akuutti munuaisten vajaatoiminta, pahentunut krooninen munuaisten vajaatoiminta, munuaistominnan heikentyminen, suurentunut seerumin kreatiniiniarvo 2 (ks. kohta 4.4) INR-arvon suureneminen (International Normalized Ratio) samanaikaisen varfariinin käytön yhteydessä, joihinkin tapauksiin liittyi verenvuoto (ks. kohta 4.4) 2 1 Esiintyvyys perustuu kliinisten tutkimusten tuloksiin (annos 2 x vrk). 2 Esiintyvyys perustuu BYETTA-valmisteen (eksenatidi 2 x vrk) spontaani-ilmoituksiin. 3 Tapahtumat olivat melko harvinaisia kaikissa hoitoryhmissä. 8

Tarkempia tietoja haittavaikutuksista Hypoglykemia Käytettäessä BYDUREON-valmistetta yhdessä sulfonyyliurean kanssa hypoglykemioiden esiintyvyys suureni (15,9 % vs. 2,2 %) (ks. kohta 4.4). Yhteiskäyttöön liittyvän hypoglykemian vaaran pienentämiseksi voidaan harkita sulfonyyliurean annoksen pienentämistä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Verrattuna glargiini-insuliiniin BYDUREON-hoidon aikana esiintyi merkitsevästi vähemmän hypoglykemioita, kun taustalla oli metformiinilääkitys (3 % vs. 19 %). Sama todettiin, kun taustalla oli sekä metformiini että sulfonyyliurea (20 % vs. 42 %). Kaikissa tutkimuksissa suurin osa (96,8 %) hypoglykemiatapauksista (n = 32) oli lieviä ja ne korjaantuivat suun kautta otetulla hiilihydraatilla. Yhdellä potilaalla ilmoitettiin olleen vaikea hypoglykemia, jossa veren glukoositaso oli 2,2 mmol/l, ja potilas tarvitsi ulkopuolista apua tilanteen korjaamiseksi suun kautta otetulla hiilihydraatilla. Pahoinvointi Yleisimmin ilmoitettu haittavaikutus oli pahoinvointi. BYDUREONia käyttäneistä potilaista yleensä 20 % ilmoitti ainakin yhden pahoinvointiepisodin, kun eksenatidia 2:sti vuorokaudessa saaneilla vastaava luku oli 34 %. Pahoinvointi oli useimmiten lievää tai kohtalaista. Useimmilla potilailla hoidon alussa esiintynyt pahoinvointi väheni hoidon jatkuessa. BYDUREON-valmistetta saaneista potilaista 6 % ja eksenatidia 2:sti vuorokaudessa saaneista potilaista 5 % vetäytyi haittatapahtumien vuoksi kontrolloidusta 30 viikkoa kestäneestä tutkimuksesta. Yleisimmät tutkimuksesta vetäytymiseen johtaneet haittatapahtumat molemmissa ryhmissä olivat pahoinvointi ja oksentelu. BYDUREON-valmistetta saaneista potilaista < 1 % vetäytyi tutkimuksesta pahoinvoinnin tai oksentelun takia, vastaava luku eksenatidia 2:sti vuorokaudessa saaneilla oli 1 %. Pistoskohdan reaktio Pistoskohdan reaktioita havaittiin useammin BYDUREON (16 %) kuin vertailulääkkeitä (2-7 %) saaneilla potilailla 6 kuukautta kestäneissä kontrolloiduissa tutkimuksissa. Nämä reaktiot olivat yleensä lieviä, eivätkä ne yleensä johtaneet tutkimuksista vetäytymiseen. Potilaiden oireita voidaan lievittää lääkityksen jatkuessa. Myöhemmät injektiot pitää antaa eri kohtiin joka viikko. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin hyvin usein pieniä ihonalaisia injektiokohdan nystyröitä yhdenmukaisesti poly(d,l-laktidi-ko-glykolidi)kopolymeerimikropartikkelien tunnettujen ominaisuuksien kanssa. Useimmat yksittäiset nystyrät olivat oireettomia, eivät vaikuttaneet tutkimukseen osallistumiseen ja hävisivät 4 8 viikon kuluessa. Immunogeenisyys Proteiini- ja peptidilääkkeillä saattaa olla immunogeenisia vaikutuksia, joten potilaille voi kehittyä eksenatidivasta-aineita BYDUREON-hoidon aikana. Useimmilla potilailla, joille kehittyy vastaaineita, vasta-aineiden titterit pienenevät ajan mittaan. Vasta-ainepitoisuudet (korkeat tai matalat titterit) eivät yksittäisellä potilaalla ennusta diabetestasapainoa. Kliinisissä BYDUREON-tutkimuksissa noin 45 %:lla potilaista oli matala eksenatidivasta-ainetitteri tutkimuksen lopussa. Vasta-ainepositiivisten potilaiden prosentuaalinen määrä oli suunnilleen sama kaikissa kliinisissä tutkimuksissa. Diabetestasapaino (HbA 1c ) oli yleensä samaa luokkaa kuin niillä potilailla, joilla ei havaittu vasta-aineita. Faasin 3 tutkimuksissa keskimäärin 12 %:lla potilaista oli korkea vasta-ainetitteri. Osalla näistä potilaista BYDUREONin hoidollinen teho puuttui tutkimusten kontrolloidun osan lopussa. 2,6 %:lla potilaista, joilla oli korkeat vasta-ainetitterit, diabetestasapaino ei korjaantunut. Vasta-ainenegatiivisista potilaista 1,6 %:lla diabetestasapaino ei korjaantunut. Eksenatidivasta-aineita kehittäneillä potilailla näyttää olevan enemmän pistospaikkareaktioita (esim. ihon punoitus ja kutina), mutta muutoin saman verran ja samoja haittatapahtumia kuin potilailla, joille ei kehittynyt eksenatidivasta-aineita. 9

BYDUREON-valmistetta saaneilla potilailla mahdollisesti immunogeenisten pistospaikkareaktioiden (useimmiten kutina, johon saattoi liittyä ihon punoitus) esiintyvyys oli 9 % tutkimuksissa, joista yksi kesti 30 viikkoa ja kaksi 26 viikkoa. Näitä reaktioita havaittiin harvemmin vasta-ainenegatiivisilla potilailla (4 %) kuin vasta-ainepositiivisilla potilailla (13 %). Esiintyvyys oli suurempi niillä, joilla oli korkeat vasta-ainetitterit. Vasta-ainepositiivisissa näytteissä ei havaittu merkitseviä ristireaktioita samankaltaisten endogeenisten peptidien (glukagoni tai GLP-1) kanssa. Nopea painonlasku 30 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa BYDUREON- potilaista noin 3 %:lla (n = 4/148) paino laski nopeasti (kahden tutkimuskäynnin välissä kirjattu painon lasku oli yli 1,5 kg viikossa). 4.9 Yliannostus Yliannostuksen merkkejä ja oireita (eksenatidi annettuna 2 x vrk) voivat olla vaikea pahoinvointi, voimakas oksentelu ja verenglukoosin nopea lasku. Yliannostustapauksissa tulee aloittaa asianmukainen tukihoito potilaan kliinisten merkkien ja oireiden perusteella. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, muut oraaliset veren glukoosipitoisuutta alentavat lääkkeet. ATC-koodi: A10BX04. Vaikutusmekanismi Eksenatidi on glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonisti, jonka useat vaikutukset ovat glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) verensokeria alentavien vaikutusten kaltaisia. Eksenatidin ja ihmisen GLP-1:n aminohappojärjestykset ovat osittain päällekkäiset. Eksenatidin on osoitettu sitoutuvan tunnettuun ihmisen GLP-1-reseptoriin ja aktivoivan sen in vitro. Syklinen AMP ja/tai muut solunsisäiset viestintäreitit toimivat sen vaikutusmekanismin välittäjinä. Eksenatidi lisää haiman beetasoluissa tapahtuvaa insuliinin eritystä glukoosista riippuvasti. Kun verenglukoosi laskee, insuliinin eritys vähenee. Kun eksenatidia käytettiin metformiinin ja/tai tiatsolidiinidionin kanssa, hypoglykemian esiintyvyys ei poikennut lumelääke-metformiini-/ tiatsolidiinidioniyhdistelmästä, mikä voi johtua tästä glukoosista riippuvaisesta insulinotrooppisesta mekanismista (katso kohta 4.4). Eksenatidi estää glukagonin eritystä, minkä tiedetään olevan tyypin 2 diabeteksessa liian runsasta. Kun glukagonipitoisuudet pienenevät, maksa tuottaa vähemmän glukoosia. Eksenatidi ei kuitenkaan heikennä normaalia glukagonivastetta eikä muitakaan hypoglykemian aiheuttamia hormonivasteita. Eksenatidi hidastaa mahan tyhjenemistä ja siten aterioista peräisin olevan glukoosin pääsyä verenkiertoon. Pahoinvoinnista riippumatta eksenatidin on osoitettu vähentävän syömistä johtuen pienentyneestä ruokahalusta sekä voimistuneesta kylläisyyden tunteesta. Farmakodynaamiset vaikutukset Eksenatidi parantaa diabetestasapainoa alentamalla pitkäkestoisesti tyypin 2 diabetespotilaiden sekä aterianjälkeistä että paastoverenglukoosia. Farmakodynaamisten ja farmakokineettisten ominaisuuksiensa vuoksi BYDUREON soveltuu annettavaksi kerran viikossa toisin kuin luontainen GLP-1. Eksenatidin farmakodynaamisessa tutkimuksessa todettiin tyypin 2 diabetespotilailla (n = 13) ensivaiheen insuliinierityksen palautuminen ja toisen vaiheen insuliinierityksen paraneminen vasteena laskimonsisäiseen glukoosibolukseen. Kliininen teho 10

Alla esitetään BYDUREON-valmisteella tehtyjen kliinisten pitkäaikaistutkimusten tulokset. Näihin tutkimuksiin osallistui 1628 henkilöä (BYDUREONia sai 804 henkilöä), joista 54 % oli miehiä ja 46 % naisia. Yli 65-vuotiaita oli 281 (141 sai BYDUREON-valmistetta). Diabetestasapaino Kahdessa tutkimuksessa verratattiin BYDUREON-valmistetta annos 2 mg kerran viikossa eksenatidiin 5 mikrogrammaa 2:sti vuorokaudessa 4 viikon ajan, minkä jälkeen eksenatidin annos suurennettiin 10 mikrogrammaan 2:sti vuorokaudessa. Toinen tutkimus kesti 24 viikkoa (n = 252). Toinen tutkimus kesti 30 viikkoa (n = 295), minkä jälkeisessä avoimessa jatkovaiheessa kaikki potilaat saivat BYDUREON-valmistetta 2 mg kerran viikossa seuraavat 22 viikkoa (n = 243). Molemmissa tutkimuksissa HbA 1c -arvon lasku oli ilmeistä kummassakin tutkimusryhmässä jo ensimmäisessä HbA 1c -mittauksessa (4 tai 6 viikon kohdalla). BYDUREON laski HbA 1c -arvoa tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin eksenatidi 2:sti vuorokaudessa (taulukko 3). Molemmissa tutkimuksessa havaittiin kliinisesti merkitsevä teho ja HbA 1c -arvoa pienentävä vaikutus riippumatta taustalla olevasta diabeteslääkityksestä. BYDUREON-valmistetta saaneista potilasta kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi suuremmalla osalla HbA 1c -arvo pieneni näissä kahdessa tutkimuksessa alle tason 7 % tai < 7 % kuin eksenatidia 2:sti vuorokaudessa saaneista (p < 0,05 ja p=< 0,0001). Sekä BYDUREON että eksenatidi 2:sti vuorokaudessa laskivat potilaan painoa lähtötasoon nähden, vaikka ero näiden kahden tutkimushaaran välillä ei ollut merkitsevä. HbA 1c -arvo pieneni edelleen ja painon lasku säilyi ainakin 52 viikkoon saakka potilailla, jotka pysyivät tutkimuksessa sekä kontrolloidun 30 viikon jakson että kontrolloimattoman jatkotutkimuksen loppuun saakka. Arviointikelpoisilla potilailla (n = 121), jotka saivat eksenatidia 2:sti vuorokaudessa ja siirtyivät avoimen tutkimuksen alkaessa BYDUREON-valmisteeseen, HbA 1c -arvo korjaantui jatkotutkimuksen viikkoon 22 mennessä samalle tasolle (pienenemä -2 % yksikköä) kuin alun perin (yhteensä 52 viikkoa) BYDUREON-valmistetta saaneilla potilailla. 11

Taulukko 3: Tulokset 2 tutkimuksesta, BYDUREON vs. 2:sti vuorokaudessa otettu eksenatidi yhdistettynä pelkkään ruokavalioon ja liikuntaan, yhdistettynä metformiiniin ja/tai sulfonyyliureaan, yhdistettynä metformiiniin ja/tai tiatsolidiinidioniin (lähtöryhmien mukainen analyysi, intent to treat) 24 viikkoa kestänyt tutkimus BYDUREON 2mg BYETTA 10 mikrog 2:sti vuorokaudessa N 129 123 HbA 1c (keskiarvo, %) Lähtötaso 8,5 8,4 Muutos lähtötasosta (± SE) -1,6 (±0,1)** -0,9 (±0,1) Keskimääräinen ero hoitojen välisessä -0,67 (-0,94, -0,39)** muutoksessa lähtötilanteesta (95 % CI) HbA 1c -arvon < 7,0 % saavuttaneiden potilaiden 58 30 prosenttiosuus Plasman paastoglukoosin muutos (mmol/l) (± SE) -1,4(±0,2) -0,3(±0,2) Keskimääräinen paino (kg) Lähtötaso 97 94 Muutos lähtötasosta (± SE) -2,3 (±0,4) -1,4 ( ± 0,4) Keskimääräinen ero hoitojen välisessä -0,95 (-1,91, 0,01) muutoksessa lähtötilanteesta (95 % CI) 30 viikkoa kestänyt tutkimus N 148 147 HbA 1c (keskiarvo, %) Lähtötaso 8,3 8,3 Muutos lähtötasosta (± SE) -1,9 (±0.1)* -1,5 (±0.1) Keskimääräinen ero hoitojen välisessä -0,33 (-0.54, -0,12)* muutoksessa lähtötilanteesta (95 % CI) HbA 1c -arvon < 7,0 % saavuttaneiden potilaiden 73 57 prosenttiosuus Plasman paastoglukoosin muutos (mmol/l) (± SE) -2,3 (±0,2) -1,4( ±0,2) Keskimääräinen paino (kg) Lähtötaso 102 102 Muutos lähtötasosta (± SE) -3,7 (±0,5) -3,6 (±0,5) Keskimääräinen ero hoitojen välisessä -0,08 (-1,29, 1,12) muutoksessa lähtötilanteesta (95 % CI) SE = standardipoikkeama, CI= luottamusväli, *p< 0,05, **p< 0,0001 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa BYDUREON-valmistetta 2 mg kerran viikossa verrattiin glargiini-insuliiniin kerran päivässä. BYDUREON-valmisteella saatiin parempi HbA 1c -arvon muutos kuin glargiinilla. BYDUREON laski painoa merkitsevästi enemmän ja sillä havaittiin vähemmän hypoglykemioita kuin glargiini-insuliinilla (Taulukko 4). 12

Taulukko 4. Tulokset 26 viikkoa kestäneestä tutkimuksesta BYDUREON vs. glargiini yhdistettynä metformiiniin ja/tai sulfonyyliureaan (lähtöryhmien mukainen analyysi, intent to treat). BYDUREON 2mg Glargiiniinsuliini N 233 223 HbA 1c (keskiarvo, %) Lähtötaso 8,3 8,3 Muutos lähtötasosta (± SE) -1,5 ( ± 0,1)* -1,3( ± 0,1)* Keskimääräinen ero hoitojen välisessä muutoksessa -0,16 (-0,29, -0,03)* lähtötilanteesta (95 % CI) HbA 1c -arvon < 7,0 % saavuttaneiden potilaiden 62 54 prosenttiosuus Plasman paastoglukoosin muutos (mmol/l) (± SE) -2,1( ± 0,2) -2,8( ± 0,2) Keskimääräinen paino (kg) Lähtötaso 91 91 Muutos lähtötasosta (± SE) -2,6( ± 0,2) +1,4 ( ±0.,2) Keskimääräinen ero hoitojen välisessä muutoksessa -4,05 (-4,57, -3,52) * lähtötilanteesta (95 % CI) SE = standardipoikkeama, CI= luottamusväli, *p< 0,05, **p< 0,0001 1 Glargiini-insuliinin annoksella pyrittiin glukoositasoon 4,0 5,5 mmol/l (72 100 mg/dl). Keskimääräinen glargiiniannos oli tutkimuksen alussa 10,1 IU/vrk ja nousi tasolle 31,1 IU/vrk. 26 viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa BYDUREON-valmistetta verrattiin sitagliptiinin ja pioglitatsonin maksimivuorokausiannoksiin hoidettaessa potilaita, jotka saivat myös metformiinia. Kaikissa tutkimusryhmissä HbA 1c -arvo pieneni merkitsevästi lähtötasoon nähden. BYDUREONvalmiste oli tehokkaampi kuin sitagliptiini tai pioglitatsoni mitattuna HbA 1c arvon pienenemällä lähtötasosta. BYDUREON laski painoa merkitsevästi enemmän kuin sitagliptiini. Pioglitatsonia saaneiden potilaiden paino nousi (taulukko 5). 13

Taulukko 5. Tulokset 26 viikkoa kestäneestä tutkimuksesta BYDUREON vs. sitagliptiini vs. pioglitatsoni. Kaikissa tutkimusryhmissä potilaat saivat myös metformiinia (lähtöryhmien mukainen analyysi, intent to treat). BYDUREON 2mg Sitagliptiini 100mg Pioglitatsoni 45mg N 160 166 165 HbA 1c (keskiarvo, %) Lähtötaso 8,6 8,5 8,5 Muutos lähtötasosta (± SE) -1,4( ± 0,1)* -0,8( ± 0,1)* -1,1( ± 0,1)* Keskimääräinen ero hoitojen välisessä -0,63 (, -0,89, -0,37)** muutoksessa lähtötilanteesta (95 % CI) vs. sitagliptiini Keskimääräinen ero hoitojen välisessä -0,32 (-0,57, -0,06,)* muutoksessa lähtötilanteesta (95 % CI) vs. pioglitatsoni HbA 1c -arvon < 7,0 % saavuttaneiden 62 36 49 potilaiden prosenttiosuus Plasman paastoglukoosin muutos -1,8( ± 0,2) -0,9( ± 0.,2) -1,5( ± 0,2) (mmol/l) (± SE) Mean body weight (kg) Lähtötaso 89 87 88 Muutos lähtötasosta (± SE) -2,3( ± 0,3) -0,8( ± 0,3) +2,8( ± 0,3) Keskimääräinen ero hoitojen välisessä -1,54 (-2,35, -0,72)* muutoksessa lähtötilanteesta (95 % CI) vs. sitagliptiini Keskimääräinen ero hoitojen välisessä -5,10 (-5,91, -4,28)** muutoksessa lähtötilanteesta (95 % CI) vs. pioglitatsoni SE = standardi poikkeama, CI= luottamusväli, *p< 0,05, **p< 0,0001 Potilaan paino Potilaan paino laski kaikissa BYDUREON-tutkimuksissa lähtötasoon nähden. Tämä painon lasku todettiin BYDUREON-valmistetta saaneilla, riippumatta pahoinvonnin esiintymisestä, joskin painon lasku oli suurempi pahoinvointia kokeneiden ryhmässä (keskimääräinen painon lasku pahoinvointia kokeneilla oli -2,9-5,2 kg vs. -2,2-2,9 kg ilman pahoinvointia). Potilaista 70 79 %:lla sekä paino että HbA 1c laskivat (HbA 1c laski 88 96 %:lla potilaista). Plasman/seerumin glukoosi BYDUREON pienensi merkitsevästi plasman/seerumin paastoglukoositasoa. Pienenemä havaittiin jo 4 viikon jälkeen. Lisäksi havaittiin aterianjälkeisen glukoositason pieneneminen. Paastoveren plasman glukoositason korjaantuminen säilyi 52 viikkoon saakka. Beetasolujen toiminta BYDUREON-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu beetasolujen toiminnan paranevan, kun mittareina on käytetty esim. beetasolujen toiminnan homeostaasimallimääritystä (HOMA-B). Beetasoluvaikutuksen kesto säilyi 52 viikkoon saakka. Verenpaine BYDUREON-tutkimuksissa havaittiin systolisen verenpaineen laskua (-2,9 mmhg -4,7 mmhg). Vertailevassa 30 viikon tutkimuksessa sekä BYDUREON sekä eksenatidi 2:sti vuorokaudessa, laskivat merkitsevästi systolista verenpainetta lähtötasoon verrattuna (BYDUREON -4,7±1.1 mmhg ja eksenatidi 2:sti vrk -3,4 ± 1,1 mmhg). Lääkitysten välinen ero ei ollut merkitsevä. Verenpaineen lasku säilyi 52 viikkoa. 14

Paastolipidit BYDUREON-valmisteella ei ole todettu lipidiparametreihin kohdistuvia haittavaikutuksia. Pediatriset potilaat Euroopan Lääkevirasto on velvoittanut toimittamaan tuloksia yhdestä tai useammasta BYDUREONvalmisteella tehdystä tyypin 2 diabetestutkimuksesta, jossa on mukana lapsipotilaiden alaryhmä (ks. kohta 4.2 Lapset ja nuoret). 5.2 Farmakokinetiikka Eksenatidin hidas vapautuminen BYDUREON-valmisteesta heijastuu imeytymisessä. Kun eksenatidi on verenkierossa, sen jakautuminen ja eliminaatio noudattaa eksenatidin farmakokineettisia ominaisuuksia (kuvattu tässä kappaleessa). Imeytyminen Kun BYDUREON 2 mg annettiin kerran viikossa, eksenatidin plasman keskiarvo ylitti tehokkaan annoksen minimipitoisuuden (~ 50 pg/ml) 2 viikossa. Keskimääräiset pitoisuudet plasmassa nousivat asteittain 6-7 viikon aikana, minkä jälkeen eksenatidipitoisuus pysyi tasolla noin 300 pg/ml osoituksena vakaasta tilasta. Eksenatidin pitoisuuden vakaa tila säilyy viikon välein antotavassa, ja muutos keskimääräisestä terapeuttisesta pitoisuudesta huippu- ja minimipitoisuuteen on hyvin vähäistä. Jakautuminen Kun ihon alle annetaan kerta-annos eksenatidia, keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 28 l. Metabolia ja eliminaatio Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että eksenatidi eliminoituu pääasiallisesti glomerulusfiltraation ja tämän jälkeen proteolyyttisen hajoamisen kautta. Eksenatidin keskimääräinen näennäispuhdistuma on ihmisen elimistössä 9 l/t. Nämä eksenatidin farmakokineettiset ominaisuudet eivät riipu annoksesta. Noin 10 viikkoa BYDUREON-lääkityksen lopettamisen jälkeen plasman keskimääräiset eksenatidipitoisuudet olivat alle pienimmän mitattavissa olevan pitoisuuden. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoimintapotilaat Munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista (BYDUREON-annos 2 mg) tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoittaa, että systeeminen altistus voi suurentua (mediaanin ennuste kussakin ryhmässä) noin 74 % keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (N=10) ja noin 23 % lievässä munuaisten vajaatoiminnassa (N=56) verrattuna henkilöihin, joiden munuaiset toimivat normaalisti (N=84). Maksan vajaatoimintapotilaat Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Eksenatidi eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta, joten maksan toimintahäiriön ei odoteta vaikuttavan veren eksenatidipitoisuuksiin. Sukupuoli, rotu ja paino Sukupuolella, rodulla tai painolla ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta eksenatidin farmakokinetiikkaan. Iäkkäät henkilöt Iäkkäistä henkilöistä on saatavilla niukasti tietoa, mutta näyttää siltä, ettei ikä aina noin 75 vuoteen asti muuta sanottavasti eksenatidialtistusta. Farmakokineettisessä tutkimuksessa eksenatidin annoksella 10 mikrog iäkkäiden, 75 85-vuotiaiden tyypin 2 diabeetikkojen (N=15), saama altistus (AUC) suureni keskimäärin 36 % verrattuna 45 65 vuotiaiden (N = 15) altistukseen. Altistuksen suureneminen iäkkäissä johtui todennäköisesti hidastuneesta munuaisfunktiosta (ks. kohta 4.2). 15

Pediatriset potilaat Kolmelletoista tyypin 2 diabetesta sairastavalle potilaalle, jotka olivat 12 16 -vuotiaita, tehtiin farmakokineettinen tutkimus 5 mikrogramman kerta-annoksella eksenatidia. Aikuisiin verrattuna havaittiin keskimäärin hieman pienempi altistus (AUC, 16 % pienempi) ja C max (25 % pienempi). BYDUREON-valmisteella ei ole tehty farmakokineettisia tutkimuksia pediatrisilla potilailla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien tavanomaisten prekliinisten tutkimusten tulokset eksenatidin 2:sti vuorokaudessa annoksella tai BYDUREON-valmisteella eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. BYDUREON-valmisteella tehdyssä 104 viikkoa kestäneessä karsinogeenisyystutkimuksessa havaittiin rotilla tilastollisesti merkitsevä suureneminen kilpirauhasen C-solukasvaimien (adenooma ja/tai karsinooma) ilmaantuvuudessa kaikilla käytetyillä annoksilla (1,4 26 -kertainen BYDUREON-altistus ihmiseen nähden). Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei toistaiseksi tiedetä. Eläinkokeet eivät osoittaneet suoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen. Isot annokset aiheuttivat luustovaikutuksia sekä hidastivat sikiön ja vastasyntyneen kasvua. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektiokuiva-aine poly(d,l-laktidi-ko-glykolidi) sakkaroosi Liuotin karmelloosinatrium natriumkloridi polysorbaatti 20 mononatriumfosfaatti, monohydraatti dinatriumfosfaatti, heptahydraatti injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Yhteensopivuustutkimuksien puuttuessa tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Käyttövalmis suspensio Käyttövalmis suspensio on käytettävä välittömästi. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Avaamaton annospakkaus voidaan pitää 4 viikkoa alle 30 C:n lämpötilassa. Säilytä alkuperäispakkauksessa valmisteen suojaamiseksi valolta. 16

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Injektio-kuiva-aine on pakattu 3 ml:n tyypin I lasista valmistettuun injektiopulloon, jossa on kumitulppa (klooributyyli), alumiinisinetti ja muovisuojus. Liuotin on pakattu 1,5 ml:n tyypin I lasista valmistettuun injektioruiskuun, jossa on kumista (bromobutyyli) valmistettu tulppa ja mäntä. Yksi annospakkaus sisältää yhden injektiopullon eksenatidi-injektiokuiva-ainetta (2mg), yhden esitäytetyn ruiskun, jossa on 0,65 ml liuotinta, yhden sekoitukseen tarvittavan injektiopullon liittimen ja 2 neulaa (1 varaneula). Myyntipakkauksessa on 4 annospakkausta tai 3 x 4 annospakkausta. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Potilasta tulee neuvoa turvallisesti hävittämään jokaisen injektion jälkeen ruisku, jossa on neula kiinni. Potilaan tulee laittaa neulansuojus takaisin paikoilleen. Potilaan ei tarvitse säästää mitään annospakkauksen välineitä. Liuotin pitää tarkastaa silmämääräisesti ennen käyttöä. Liuottimen saa käyttää vain, jos se on kirkasta eikä siinä näy mitään hiukkasia. Käyttövalmiin BYDUREON-suspension saa käyttää vain, jos se on valkoista tai melkein valkoista ja sameaa. Käyttöönvalmistettu suspensio on käytettävä välittömästi. Jäätynyttä BYDUREON-valmistetta ei saa käyttää. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Alankomaat. 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/X/XX/XXX/XXX 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ PV kuukausi YYYY 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/. 17

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTUSLUVAN HALTIJA(T) B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 18

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTUSLUVAN HALTIJA(T) Erän vapauttamisesta vastaavan (vastaavien) valmistajan (valmistajien) nimi (nimet) ja osoite (osoitteet) Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG Teichweg 3 D- 35396 Giessen Saksa. B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT KYSEISEN LÄÄKKEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Ei oleellinen. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Lääketurvatoiminta Myyntiluvan haltijan on varmistettava, että lääketurvatoiminnan järjestelmä on toteutettu myyntilupahakemuksen modulin 1.8.1. mukaan ja että se on käytössä ennen tuotteen markkinoinnin ja myynnin aloittamista ja tuotteen markkinoilla olon aikana. Riskienhallintasuunnitelma Myyntiluvan haltija sitoutuu suorittamaan lääketurvasuunnitelmassa kuvatut tutkimukset ja muut lääketurvatoimintaan liittyvät toimenpiteet, jotka on esitetty riskienhallintasuunnitelman (RMP) versiossa Revision 15 myyntilupahakemuksen moduli 1.8.2 ja jonka päivittämisestä on sovittu CHMP:n kanssa. Päivitetty riskienhallintasuunnitelma tulee toimittaa CHMP:n ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden riskinhallintajärjestelmiä koskevan ohjeiston mukaisesti seuraavan jaksoittaisen turvallisuuskatsauksen kanssa samaan aikaan. Lisäksi päivitetty riskienhallintasuunnitelma tulee toimittaa Kun tulee sellaista uutta tietoa, joka voi vaikuttaa tuotteen turvallisuusprofiiliin, -katsaukseen tai riskien minimointitoimintaan 60 päivän sisällä, jos saavutetaan tärkeä paalu lääketurvatoiminnassa tai riskien hallinassa EMAn pyynnöstä 19

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 20

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 21

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT 4 ANNOSPAKKAUSTA 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BYDUREON 2 mg injektiokuiva-aine ja liuotin depotsuspensiota varten eksenatidi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi annos sisältää 2 milligrammaa eksenatidia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: Injektiokuiva-aine poly(d,l-laktidi-ko-glykolidi) sakkaroosi Liuotin karmelloosinatrium natriumkloridi polysorbaatti 20 mononatriumfosfaatti, monohydraatti dinatriumfosfaatti, heptahydraatti injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektiokuiva-aine ja liuotin depotsuspensiota varten Kotelo sisältää 4 annospakkausta: 1 annospakkaus sisältää: 1 injektiopullo eksenatidi-kuiva-ainetta(2mg) 1 injektio-kuiva-aine liuosta varten 1 esitäytetty liuotinruisku 0,65 ml 1 injektiopullon liitin 2 neulaa 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lue pakkausseloste ja käyttäjän opas ennen käyttöä. Ihon alle. BYDUREON pistetään välittömästi käyttöönvalmistuksen jälkeen. Kerran viikossa. 22

6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Jos sinetti on murtunut ennen ensimmäistä käyttökertaa, ota yhteys apteekkiin. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt.viim. (KK/VVVV) 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytetään jääkaapissa. Suojeltava jäätymiseltä. Paketin voi säilyttää ennen käyttöä 4 viikkoa alle 30C lämpötilassa Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa valolta suojattuna. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Alankomaat 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/X/XX/XXX/XXX 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 23

16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA BYDUREON 24

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT 3 x 4 annospakkausta, ei blue boxia 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BYDUREON 2 mg injektiokuiva-aine ja liuotin depotsuspensiota varten eksenatidi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi annos sisältää 2 milligrammaa eksenatidia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: Injektiokuiva-aine poly(d,l-laktidi-ko-glykolidi), sakkaroosi Liuotin Karmelloosinatriumnatriumkloridi polysorbaatti 20 mononatriumfosfaatti, monohydraatti dinatriumfosfaatti, heptahydraatti injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektiokuiva-aine ja liuotin depotsuspensiota varten 3 x 4 annospakkausta, ei saa myydä yksittäin. Kukin kotelo sisältää 4 annospakkausta. 1 annospakkaus sisältää: 1 injektio-kuiva-aine liuosta varten 1 esitäytetty liuotinruisku 0,65 ml 1 injektiopullon liitin 2 neulaa 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lue pakkausseloste ja käyttäjän opas ennen käyttöä. Ihon alle. BYDUREON pitää pistää välittömästi sen jälkeen, kun kuiva-aine on sekoitettu liuokseen. Kerran viikossa. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 25

7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Jos sinetti on murtunut ennen ensimmäistä käyttökertaa, ota yhteys apteekkiin. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt.viim. (KK/VVVV) 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytetään jääkaapissa. Suojeltava jäätymiseltä. Paketin voi säilyttää ennen käyttöä 4 viikkoa alle 30C lämpötilassa Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa valolta suojattuna. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Alankomaat 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/X/XX/XXX/XXX 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA BYDUREON 26

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT 3 x 4 annospakkausta, blue box -pakkaus 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BYDUREON 2 mg injektiokuiva-aine ja liuotin depotsuspensiota varten eksenatidi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi annos sisältää 2 milligrammaa eksenatidia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: Injektiokuiva-aine poly(d,l-laktidi-ko-glykolidi) sakkaroosi Liuotin karmelloosinatrium, natriumkloridi, polysorbaatti 20, mononatriumfosfaatti, monohydraatti, dinatriumfosfaatti, heptahydraatti, injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Injektiokuiva-aine ja liuotin depotsuspensiota varten 3 x 4 annospakkausta. Ei saa myydä yksittäin. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lue pakkausseloste ja käyttäjän opas ennen käyttöä. Ihon alle. BYDUREON pitää pistää välittömästi käyttöönvalmistuksen jälkeen. Kerran viikossa. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Jos sinetti on murtunut ennen ensimmäistä käyttökertaa, ota yhteys apteekkiin. 27

8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt.viim. (KK/VVVV) 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytetään jääkaapissa. Suojeltava jäätymiseltä. Paketin voi säilyttää ennen käyttöä 4 viikkoa alle 30C lämpötilassa Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa valolta suojattuna. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Alankomaat 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/X/XX/XXX/XXX 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA BYDUREON 28

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT INJEKTIOPULLON ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) BYDUREON 2 milligrammaa injektiokuiva-aine eksenatidi 2. ANTOTAPA Ihon alle (s.c.) 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP (KK/VVVV) 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 2 mg 6. MUUTA 29

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT LIUOTTIMEN ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) BYDUREON liuotin suspensiota varten 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP (KK/VVVV) 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 0,65 ml 6. MUUTA 30

B. PAKKAUSSELOSTE 31

PAKKAUSSELOSTE BYDUREON 2 mg injektiokuiva-aine ja liuotin depotsuspensiota varten eksenatidi Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. - Tämä lääke on määrätty vain sinulle, eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun. - Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tässä pakkausselosteessa esitetään: 1. Mitä BYDUREON on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät BYDUREON-valmistetta 3. Miten BYDUREON-valmistetta käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. BYDUREON-valmisteen säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ BYDUREON ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN BYDUREON on pistoksena annettava lääke, jota käytetään tyypin 2 diabetesta sairastavien aikuisten veren sokeritasapainon parantamiseen. BYDUREON-valmistetta käytetään yhdessä muiden diabeteslääkkeiden, metformiinin ja/tai sulfonyyliureoiden ja/tai tiatsolidiinidionien kanssa. Lääkärisi määrää nyt sinulle BYDUREONvalmistetta lisälääkkeeksi, jotta verensokerisi pysyisi paremmin hallinnassa. Noudata edelleen ruokavaliotasi ja liikuntaohjelmaasi. Sinulla on diabetes, koska elimistösi ei tuota riittävästi insuliinia veren sokeripitoisuuden pitämiseksi hallinnassa tai jos elimistösi ei pysty hyödyntämään insuliinia kunnolla. BYDUREON auttaa elimistöäsi lisäämään insuliinin tuotantoa, kun verensokerisi on koholla. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT BYDUREON-VALMISTETTA Älä käytä BYDUREON-valmistetta: - jos olet allerginen (yliherkkä) eksenatidille tai BYDUREON-valmisteen jollekin muulle aineelle, jotka on lueteltu tämän selosteen lopussa. Ole erityisen varovainen BYDUREON-valmisteen suhteen: - Sulfonyyliurean samanaikaisen käytön yhteydessä voi esiintyä verensokerin laskua (hypoglykemiaa). Tarkista verensokerisi säännöllisesti. Kysy lääkäriltäsi tai apteekista, jos et ole varma, sisältääkö jokin käyttämäsi lääke sulfonyyliureaa. - BYDUREON ei sovi käytettäväksi, jos sinulla on tyypin 1 diabetes tai diabeettinen ketoasidoosi. - BYDUREON pistetään ihon alle, ei siis laskimoon eikä lihakseen. 32

- Jos sinulla on mahan tyhjenemiseen tai ruoansulatukseen liittyviä vaikeita vaivoja (esim. gastropareesi), BYDUREON-lääkettä ei suositella. BYDUREON hidastaa mahan tyhjenemistä, joten ruoan kulku mahalaukusta hidastuu. - Kerro lääkärillesi, jos sinulla on joskus ollut haimatulehdus (ks. kohta 4). - Jos painosi laskee liian nopeasti (yli 1,5 kg viikossa), puhu asiasta lääkärillesi, koska liian nopea painon lasku ei välttämättä ole hyväksi. - BYDUREON-valmisteesta munuaissairaiden potilaiden hoidossa on niukasti kokemusta. BYDUREON-valmisteen käyttöä ei suositella, jos sinulla on vaikea munuaissairaus tai saat keinomunuaishoitoa (dialyysihoitoa). - BYDUREON-valmisteesta lasten ja alle 18-vuotiaiden hoidossa ei ole kokemuksia, joten sitä ei suositella näissä ikäryhmissä. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö: Kerro lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä kuten varfariinia, tai lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. BYDUREON-valmisteen käyttöä insuliinin kanssa sekä muiden tyypin 2 diabeteksen hoitoon käytettyjen BYDUREONin tavoin vaikuttavien valmisteiden (esim. liraglutidi ja Byetta [eksenatidi 2:sti vrk]) kanssa ei suositella. BYDUREON-valmisteen käyttö ruuan ja juoman kanssa BYDUREON voidaan pistää minä tahansa ajankohtana, ruokailun yhteydessä tai ilman ruokaa. Raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevien naisten pitää käyttää ehkäisyä BYDUREON-hoidon aikana. Ei tiedetä, voiko BYDUREON vahingoittaa syntymätöntä lasta. Kerro lääkärillesi, jos olet tai arvelet olevasi raskaana tai suunnittelet raskautta, sillä BYDUREON-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana eikä vähintään 3 kuukauteen ennen raskaaksi tuloa. Ei tiedetä, erittyykö BYDUREON rintamaitoon. Jos imetät, BYDUREON-valmistetta ei tule käyttää. Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Ajaminen ja koneiden käyttö BYDUREON-valmisteen ja sulfonyyliurean samanaikaisen käytön yhteydessä voi esiintyä liian matalia verensokeriarvoja (hypoglykemiaa). Hypoglykemia voi heikentää keskittymiskykyäsi. Tämän ongelman mahdollisuus on syytä pitää mielessä kaikissa tilanteissa, joissa sinä itse tai joku muu voi olla vaarassa (esim. autolla ajaminen tai koneiden käyttö). Tärkeää tietoa BYDUREON-valmisteen sisältämistä aineista Tämän lääkevalmisteen yksi annos sisältää vähemmän kuin yhden millimoolin natriumia ts. se on käytännössä natriumiton. 3. MITEN BYDUREON-VALMISTETTA KÄYTETÄÄN Ota BYDUREON-valmistetta tarkalleen lääkärisi tai diabeteshoitajasi ohjeiden mukaan. Jos olet epävarma, tarkista lääkäriltäsi, diabeteshoitajaltasi tai apteekista. BYDUREON 2 mg lääkeannos otetaan pistoksena kerran viikossa, minä tahansa ajankohtana, ruokailun yhteydessä tai ilman ruokaa. 33