VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fludarabin Actavis 50 mg injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Injektiopullo sisältää 50 mg fludarabiinifosfaattia. 1 ml käyttövalmiiksi saatettua liuosta sisältää 25 mg fludarabiinifosfaattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen tai lähes valkoinen kylmäkuivattu jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Kroonisen lymfaattisen B-soluleukemian (KLL) hoito potilailla, joilla on riittävät varannot luuydintä. Ensivaiheen hoito Fludarabin Actaviksella tulee aloittaa ainoastaan joko potilaille, joilla sairaus on edennyt Rain asteelle III / IV (Binet aste C) tai potilaille, joilla sairaus on edennyt Rain asteelle I / II (Binet aste A / B) ja joilla on sairauteen liittyviä oireita tai näyttöä progressiivisesta sairaudesta. 4.2 Annostus ja antotapa Fludarabin Actavis tulee antaa antineoplastisesta hoidosta kokemusta omaavan lääkärin valvonnassa. Fludarabin Actavista tulee antaa ainoastaan laskimonsisäisesti. Tapauksia ei ole raportoitu, joissa laskimonviereisesti annettu fludarabiini olisi aiheuttanut vaikeita paikallisia haittavaikutuksia. Tahatonta antoa laskimon viereen tulee kuitenkin välttää. Aikuiset Suositeltu vuorokausiannos fludarabiinifosfaattia on 25 mg / m 2 kehon pinta-alaa kohden annettuna laskimonsisäisesti viitenä peräkkäisenä päivänä 28 päivän välein. Kukin injektiopullo saatetaan käyttövalmiiksi lisäämällä 2 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä. 1 ml käyttövalmiiksi saatettua injektionestettä sisältää 25 mg fludarabiinifosfaattia. Tarvittava annos (laskettuna potilaan ihon pinta-alan mukaan) käyttövalmiiksi saatettua liuosta vedetään ruiskuun. Laskimonsisäistä bolusinjektiota varten tämä annos jatkolaimennetaan 10 millilitraan 0,9 % natriumkloridiliuosta. Vaihtoehtoisesti tarvittava annos voidaan infuusiota varten laimentaa 100
millilitraan 0,9 % natriumkloridiliuosta ja antaa noin 30 minuuttia kestävän infuusion aikana (ks. myös kohta 6.6). Hoidon optimaalista kestoa ei ole tarkasti selvitetty. Hoidon kesto riippuu hoidon tehosta ja potilaan kyvystä sietää lääkettä. Fludarabin Actavista suositellaan annettavaksi vasteen saavuttamiseen asti (tavallisesti 6 hoitojaksoa), minkä jälkeen hoito tulee lopettaa. Maksan vajaatoimintaa sairastavat Fludarabiinifosfaatin käytöstä potilailla, jotka sairastavat maksan vajaatoimintaa, ei ole tietoja. Fludarabin Actavista tulee antaa varovaisuutta noudattaen tämän ryhmän potilaille vain, jos hoidosta saatava hyöty arvioidaan mahdollisia riskejä suuremmaksi. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat Annosta tulee muuttaa munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Jos kreatiniinipuhdistuma on 30 70 ml/min, annosta tulisi pienentää jopa 50 % ja veriarvoja seurata tarkasti toksisuuden havaitsemiseksi. Ks. lisätietoja kohdasta 4.4. Fludarabin Actavis -hoito on vasta-aiheinen, jos kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta 4.3). Pediatriset potilaat Fludarabiinia ei suositella käytettäväksi lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla, koska turvallisuutta ja tehoa koskevat tiedot eivät ole riittävät. Iäkkäät potilaat Fludarabiinin käytöstä iäkkäille henkilöille (> 75-vuotiaat) on vain vähän tietoa, joten valmistetta tulee antaa varoen näille potilaille (ks. myös kohta 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Fludarabin Actavis on vasta-aiheinen niille potilaille, jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineista niille munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min dekompensoitua hemolyyttistä anemiaa sairastaville potilaille imetyksen aikana. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Neurotoksisuus Kun fludarabiinifosfaattia annettiin suurina annoksina annostutkimuksissa akuuttia leukemiaa sairastaville potilaille, lääkeaineeseen liittyi vakavia neurologisia vaikutuksia, mukaan lukien sokeutuminen, kooma ja kuolema. Oireita ilmeni 21 60 päivän kuluttua viimeisestä annoksesta. Tällaista vaikeaa keskushermostotoksisuutta esiintyi 36 %:lla potilaista, joiden annokset olivat noin nelinkertaisia (96 mg/m 2 /vrk 5 7 vuorokauden ajan) verrattuna KLL-hoidon suositeltuihin annoksiin. KLL-hoidon suositelluilla annoksilla hoidetuilla potilailla on esiintynyt vakavaa keskushermostotoksisuutta harvoin (kooma, kouristuskohtaus ja agitaatio) tai melko harvoin (sekavuus) (ks. kohta 4.8).. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen neurotoksisuutta on raportoitu ilmenneen aiemmin tai myöhemmin kuin kliinisissä tutkimuksissa.
Pitkäaikaisen fludarabiinifosfaattihoidon vaikutusta keskushermostoon ei tunneta. Potilaat sietivät suositeltua annosta suhteellisen pitkiäkin hoitoaikoja, jotka joissakin tutkimuksissa koostuivat jopa 26 hoitojaksosta. Potilaita tulee seurata huolellisesti neurologisten haittavaikutusten toteamiseksi. Heikentynyt terveydentila Fludarabin Actavista tulee antaa varovaisuutta noudattaen ja vasta huolellisen riski/hyötyarvioinnin jälkeen potilaille, joiden terveydentila on huonontunut. Tämä koskee erityisesti potilaita, joilla on vaikea luuytimen vajaatoiminta (trombosytopenia, anemia ja/tai granulosytopenia), immuunivajavuustila tai joilla on aiemmin ollut opportunisti-infektio. Luuydinsuppressio Fludarabiinifosfaattihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vaikeaa luuydinsuppressiota, etenkin anemiaa, trombosytopeniaa ja neutropeniaa. Yhdessä faasi I:n tutkimuksessa potilailla, joilla oli kiinteä kasvain, mediaaniaika pohjalukemien saavuttamiseksi oli granulosyyttimäärän kohdalla 13 vuorokautta (vaihteluväli 3-25 vrk) ja verihiutalemäärän kohdalla 16 vuorokautta (vaihteluväli 2-32 vrk). Useimpien potilaiden veriarvot olivat matalat jo hoidon alussa, mikä johtui joko sairaudesta tai aiemmasta myelosuppressiivisesta hoidosta. Kumulatiivista luuydinsuppressiota saattaa esiintyä. Vaikka kemoterapiasta johtuva luuydinsuppressio on useimmiten korjaantuvaa, lääkitys fludarabiinifosfaatilla vaatii potilaiden veriarvojen huolellista seurantaa. Fludarabin Actavis on tehokas antineoplastinen aine, jolla on mahdollisesti merkittäviä toksisia haittavaikutuksia. Hoitoa saavia potilaita tulisi seurata tarkoin niin hematologisten kuin muidenkin toksisuuden merkkien havaitsemiseksi. Anemian, neutropenian ja trombosytopenian kehittymisen havaitsemiseksi suositellaan suoritettaviksi säännöllisiä veren soluarvojen määrityksiä. Aikuisilla potilailla on raportoitu useissa tapauksissa luuytimen kolmen solulinjan hypoplasiaa tai aplasiaa, joka on johtanut pansytopeniaan, joskus jopa kuolemaan. Kliinisesti merkitsevä sytopenia on kestänyt näissä tapauksissa noin 2 kuukaudesta vuoteen. Tapauksia on todettu sekä aiempaa hoitoa saaneilla potilailla että potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa. Kuten muidenkin sytostaattihoitojen kohdalla tulee fludarabiinifosfaattihoitoa harkita tarkoin, jos myöhempää hematopoieettisten kantasolujen keruuta suunnitellaan. Verensiirtoon liittyvä käänteishyljintä Fludarabiinifosfaattia saaneilla potilailla, jotka olivat saaneet sädettämätöntä verta verensiirrossa, on havaittu verensiirtoon liittyvää käänteishyljintää (siirrännäislymfosyyttien immunologinen reaktio isäntäelimistöä kohtaan). Raportoitujen käänteishyljinnän takia kuolemaan johtaneiden tapausten esiintymisfrekvenssi oli korkea. Siksi verensiirtoa tarvitseville potilaille, jotka saavat tai ovat saaneet Fludarabin Actavis -hoitoa, tulee riskin minimoimiseksi antaa ainoastaan sädetettyjä verituotteita. Ihosyöpä Joillakin potilailla on fludarabiinifosfaattihoidon aikana tai sen jälkeen raportoitu olemassa olevien ihosyöpäleesioiden palautuvaa pahenemista tai leimahtamista sekä uusien ihosyöpämuutosten ilmaantumista. Tuumorilyysioireyhtymä
Fludarabiinifosfaattihoitoon liittyvää tuumorilyysioireyhtymää on raportoitu KLL-potilailla, joilla kasvainsolumassa on suuri. Koska fludarabiinifosfaatti saattaa saada aikaan vasteen jo ensimmäisen hoitoviikon aikana, tulee noudattaa erityistä varovaisuutta potilaiden kohdalla, joilla on riski kehittää edellä mainittu komplikaatio. Autoimmuunisairaudet Hengenvaarallisia ja joskus kuolemaan johtaneita autoimmuunireaktioita (esim. autoimmuunihemolyyttinen anemia, autoimmuunitrombosytopenia, trombosytopeeninen purppura, pemfigus, Evansin oireyhtymä) (ks. kohta 4.8) on raportoitu fluradabiinifosfaattihoidon aikana tai sen jälkeen, vaikka potilaalla ei ole aikaisemmin ollut autoimmuunisairauksia tai vaikka Coombsin kokeen tulos on ollut negatiivinen. Suurimmalla osalla potilaista, joilla esiintyi hemolyyttistä anemiaa, hemolyyttinen prosessi uusiutui fludarabiinifosfaattiannoksen uusimisen jälkeen. Fludarabin Actaviksella hoidettuja potilaita tulee seurata tarkasti hemolyysin merkkien varalta. Fludarabin Actavis -hoito tulee keskeyttää, mikäli hemolyysiä ilmenee. Autoimmuunihemolyyttistä anemiaa hoidetaan tavallisesti verensiirroilla (sädetetyt verituotteet, ks. yllä) ja kortikosteroidivalmisteilla. Munuaisten vajaatoiminta Pääasiallisen plasmassa esiintyvän metaboliitin 2F-ara-A:n systeemisen kokonaispuhdistumassa esiintyy korrelaatio kreatiniinipuhdistuman kanssa, mikä osoittaa munuaisten kautta tapahtuvan erityksen olevan tärkeä aineen eliminaatiossa. Kokonaisaltistuksen (2F-ara-A:n AUC-arvojen) on havaittu kohonneen potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Valmisteen käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma on alle 70 m/min) on vain vähän kliinisiä tietoja. Fludarabiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma on 30 70 ml/min), annosta tulee pienentää jopa 50 % ja potilasta seurata tarkoin (ks. kohta 4.2). Fludarabin Actavis -hoito on vasta-aiheinen, jos kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta 4.3). Iäkkäät potilaat Fludarabin Actavista tulee antaa varoen iäkkäille (yli 75-vuotiaille) potilaille, sillä fluradabiinifosfaatin käytöstä vanhuksilla on vain vähän tietoja. Yli 65-vuotiaiden potilaiden kreatiniinipuhdistuma on mitattava ennen hoidon aloittamista, ks. Munuaisten vajaatoiminta ja kohta 4.2. Pediatriset potilaat Fludarabiinifosfaatin käytöstä pediatrisilla potilailla ei ole tietoja. Tämän takia Fludarabin Actaviksen käyttö lapsilla ja alle 18-vuotiailla nuorilla ei ole suositeltavaa. Raskaus Fludarabin Actavis -valmistetta ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selkeästi tarpeen (esim. henkeä uhkaava tilanne, ei vaihtoehtoista turvallisempaa vaihtoehtoa saatavilla vaarantamatta terapeuttista hyötyä, hoitoa ei voida välttää). Valmiste saattaa aiheuttaa sikiölle haittaa (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Lääkkeen määrääjän tulee harkita valmisteen käyttöä vain, jos mahdolliset hyödyt oikeuttavat mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit. Naisten tulee välttää raskaaksi tulemista Fludarabin Actavis -hoidon aikana.
Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee kertoa mahdollisista riskeistä sikiölle. Ehkäisy Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta hoidon päättymisestä (ks. kohta 4.6). Rokotukset Potilaan rokottamista elävillä rokotteilla tulee välttää Fludarabin Actavis -hoidon aikana ja sen jälkeen. Hoitovaihtoehdot ensivaiheen Fludarabin Actavis -hoidon jälkeen Jos tauti on resistentti fludarabiinifosfaattihoidolle, se on tavallisesti resistentti myös klorambusiilille. Niitä potilaita, joiden tauti ei vastaa fludarabiinifosfaatilla suoritetulle ensivaiheen hoidolle, ei siten pitäisi hoitaa klorambusiililla. Apuaineet Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) millilitraa kohti, eli se on käytännössä natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kliinisessä tutkimuksessa, jossa refraktorista kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL) sairastavia potilaita hoidettiin fludarabiinifosfaatin ja pentostatiinin (deoksikoformysiinin) yhdistelmällä, todettiin niin paljon fataalia keuhkotoksisuutta, että Fludarabin Actavista ei suositella käytettäväksi yhdessä pentostatiinin kanssa. Dipyridamoli ja muut adenosiinin takaisinottoa estävät lääkeaineet voivat heikentää fludarabiinifosfaatin terapeuttista tehoa. In vitro -tutkimukset ja kliiniset tutkimukset osoittivat Ara-CTP:n (sytarabiinin aktiivinen metaboliitti) intrasellulaaristen huippupitoisuuksien ja intrasellulaarisen altistuksen (AUC) kohonneen leukemiasoluissa fludarabiinin ja samanaikaisen sytarabiinihoidon yhteydessä. Ara- C:n plasmapitoisuuksiin ja Ara-CTP:n eliminointinopeuteen yhdistelmähoidolla ei ollut vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Prekliiniset tutkimustulokset rotilla osoittivat, että fludarabiini ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukan. Tulokset laskimonsisäisistä alkiotoksisuuskokeista rotilla ja kaneilla viittaavat valmisteen sikiötoksiseen ja teratogeeniseen ominaisuuksiin terapeuttisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Fludarabiinin käytöstä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana on hyvin vähän tietoa. Fludarabiinia ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selkeästi tarpeen (esim. henkeä uhkaava tilanne, ei vaihtoehtoista turvallisempaa vaihtoehtoa saatavilla vaarantamatta terapeuttista hyötyä, hoitoa ei voida välttää). Fludarabiini saattaa aiheuttaa sikiölle haittaa. Lääkkeen määrääjän tulee harkita valmisteen käyttöä vain, jos mahdolliset hyödyt oikeuttavat mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee kertoa mahdollisista riskeistä sikiölle.
Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.4).. Imetys Lääkeaineen tai sen metaboliittien erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoja. Prekliinisissä tutkimuksissa fludarabiinifosfaatin ja/tai sen metaboliittien on kuitenkin havaittu siirtyvän emon verestä maitoon. Johtuen fludarabiinin mahdollisista vakavista haittavaikutuksista rintaruokittavalle lapselle, imettävät äidit eivät saa käyttää Fludarabin Actavis -valmistetta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fludarabin Actaviksen vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Fludarabin Actavis saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita, sillä väsymystä, heikkoutta, levottomuutta ja näköhäiriöitä on raportoitu. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimpiä haittatapahtumia ovat luuydinsuppressio (neutropenia, trombosytopenia ja anemia), infektiot mukaan lukien keuhkokuume, yskä, kuume, uupumus, heikkous, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Muita yleisesti raportoituja haittatapahtumia ovat stomatiitti, mukosiitti, huonovointisuus, ruokahaluttomuus, turvotus, vilunväristykset, perifeerinen neuropatia, näköhäiriöt ja ihottuma. Fludarabiinifosfaatilla hoidetuilla potilailla on esiintynyt vaikeita opportunisti-infektioita. Vakavista haittatapahtumista johtuneita kuolemantapauksia on raportoitu. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto haittavaikutuksista MedDRA-järjestelmän mukaan elinjärjestelmittäin. Haittavaikutusten esiintymistiheydet perustuvat kliinisistä tutkimuksista saatuun tietoon riippumatta syy-yhteydestä fludarabiiniin. Tieto harvinaisista haittavaikutuksista on pääasiassa saatu valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Elinjärjestelmä Infektiot Hyvän ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien Hyvin yleinen >1/10 Infektiot/ opportunistiinfektiot (kuten latenttien virusten reaktivaatio, esim. progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia, vyöruusu, Epstein- Barr-virus (EBV), keuhkokuume Yleinen >1/100, <1/10 Myelodysplastinen syndrooma ja akuutti Melko harvinainen >1/1000, <1/100 Harvinainen >1/10 000, <1/1000 Lymfoproliferatiivinen sairaus (liittyy EBV-infektioon) Tuntematon
Elinjärjestelmä kystat ja polyypit) Veri ja imukudos Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hermosto Hyvin yleinen >1/10 Neutropenia, anemia, trombosytopenia Yleinen >1/100, <1/10 Ruokahaluttomuus Perifeerinen neuropatia Melko harvinainen >1/1000, <1/100 myelooinen leukemia (liittyy alkyloivien aineiden, topoisomeraasiinhibiittorien tai sädetyksen käyttöön ennen hoitoa, sen aikana tai sen jälkeen) Luuydinsuppressio Immuunijärjestelmä Autoimmuunisairaus (esim. autoimmuunihemolyyttinen anemia, Evansin oireyhtymä, trombosytopeeninen purppura, hankinnainen hemofilia, pemfigus) Tuumorilyysioireyhtymä (mukaan lukien munuaisten vajaatoiminta, metabolinen asidoosi, hyperkalemia, hypokalsemia, hyperurikemia, hematuria, uraattikristalluria, hyperfosfatemia) Sekavuustila Harvinainen >1/10 000, <1/1000 Kooma, kouristukset, agitaatio Silmät Näköhäiriöt Sokeutuminen, optikusneuriitti, optikusneuropatia Sydän Sydämen Tuntematon Aivoverenvuoto
Elinjärjestelmä Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen >1/10 Yskä Oksentelu, ripuli, pahoinvointi Kuume, uupumus, heikkous Yleinen >1/100, <1/10 Stomatiitti Ihottuma Turvotus, mukosiitti, vilunväristykset, huonovointisuus Melko harvinainen >1/1000, <1/100 Ruoansulatuselimistö Keuhkotoksisuus (esim. keuhkofibroosi, pneumoniitti, dyspnea) Mahasuolikanavan verenvuoto, Haimaentsyymiarvojen muutokset Maksaentsyymiarvojen muutokset Harvinainen >1/10 000, <1/1000 vajaatoiminta, rytmihäiriöt Ihosyöpä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä), Stevens- Johnsonin oireyhtymä Tuntematon Pulmonaalinen hemorragia Hemorraginen kystiitti Taulukossa on käytetty sopivinta MedDRA-termiä kuvaamaan tiettyä haittavaikutusta. Synonyymeja tai sairauksiin liittyviä muita tiloja ei ole listattu, mutta nekin tulee huomioida. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. 4.9 Yliannostus Suuriin fludarabiinifosfaattiannoksiin on liittynyt palautumatonta keskushermostotoksisuutta, johon kuuluu hidas sokeutuminen, kooma ja kuolema. Suuriin annoksiin liittyy myös vaikea trombosytopenia ja neutropenia luuydinsuppression vuoksi. Fludarabiinifosfaatin yliannostukselle ei ole spesifistä vastalääkettä. Hoitona on lääkkeen annon lopettaminen ja supportiivinen hoito. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, antimetaboliitit, ATC-koodi L01BB05 Fludarabin Actavis sisältää fludarabiinifosfaattia, antiviraalisen vidarabiinin (9-ß-Darabinofuranosyladeniini; ara-a) vesiliukoista fluorattua nukleotidianalogia, joka on suhteellisen resistentti adenosiinideaminaasin aiheuttamalle deaminaatiolle. Fludarabiinifosfaatti defosforyloituu nopeasti 2F-ara-A:ksi ja siirtyy soluihin, missä deoksisytidiinikinaasi fosforyloi sen aktiiviseksi trifosfaatiksi, 2F-ara-ATP:ksi. Tämän metaboliitin on osoitettu inhiboivan ribonukleotidireduktaasia, DNA-polymeraaseja α/δ ja ε, DNA-primaasia ja DNA-ligaasia ja estävän siten DNA-synteesiä. Lisäksi RNA-polymeraasi II:n toiminta estyy osittain, jolloin proteiinisynteesi vähenee. 2F-ara-ATP:n vaikutusmekanismi on toistaiseksi osittain epäselvä, mutta oletetaan, että DNA:han, RNA:han ja proteiinisynteesiin kohdistuvat vaikutukset estävät solun kasvua pääasiassa estämällä DNA-synteesiä. In vitro -tutkimukset ovat lisäksi osoittaneet, että KLLlymfosyyttien altistaminen 2F-ara-A:lle käynnistää tehokkaasti DNA-fragmentaation ja apoptoottisen solukuoleman. Fludarabiinifosfaatti- ja klorambusiilihoitoa (40 mg/m 2 4 viikon välein) on verrattu toisiinsa faasi III tutkimuksessa, jossa potilaina oli aiemmin hoitamatonta kroonista lymfaattista B- soluleukemiaa sairastavia henkilöitä. Tutkimuksessa havaittiin, että fludarabiinifosfaattia ensivaiheen hoitona saaneessa ryhmässä (n = 195) oli sekä kaikkia että täydellisiä hoitovasteita merkitsevästi enemmän kuin klorambusiiliryhmässä (n = 199) (61,1 % vs. 37,6 % ja 14,9 % vs. 3,4 %). Myös vasteen kesto ja taudin etenemiseen kulunut aika olivat fludarabiinifosfaattiryhmässä merkittävästi pidempiä kuin klorambusiiliryhmässä (19 vs. 12,2 kuukautta ja 17 vs. 13,2 kuukautta). Keskimääräisen elinajan mediaani oli fludarabiinifosfaattiryhmässä 56,1 kuukautta ja klorambusiiliryhmässä 55,1 kuukautta. Ero, joka ei kuitenkaan ollut merkitsevä, havaittiin myös potilaiden toimintakyvyssä. Raportoituja toksisia haittavaikutuksia saaneiden potilaiden osuus oli kummassakin ryhmässä lähes sama; fludarabiinifosfaattiryhmässä 89,7 % ja klorambusiiliryhmässä 89,9 %. Vaikka hematologisten haittavaikutusten esiintyvyydessä ei havaittu merkittävää eroa eri hoitoryhmien välillä, ilmeni fludarabiinifosfaattipotilailla merkitsevästi enemmän valkosolu- (p = 0,0054) ja lymfosyyttitoksisuutta (p = 0,0240) klorambusiilipotilaihin verrattuna. Niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, oli fludarabiinifosfaattiryhmässä merkittävästi pienempi kuin klorambusiiliryhmässä (p < 0,0001, p < 0,0001 ja p = 0,0489). Myös niiden potilaiden osuus, joilla havaittiin maksatoksisuutta, raportoitiin olevan fludarabiinifosfaattihoitoa saaneessa ryhmässä merkitsevästi alhaisempi (p = 0,0487) klorambusiilihoitoa saaneeseen ryhmään verrattuna. Potilaat, jotka ovat reagoineet fludarabiinifosfaatille ensivaiheen hoidossa, voivat reagoida uudestaan fludarabiinifosfaattimonoterapiahoitoon. Satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa 208:lle Binet B- tai C -vaiheen KLL:ää sairastavalle potilaalle annettiin joko fludarabiinifosfaattihoitoa tai syklofosfamidi/adriamysiini/prednisoni-yhdistelmähoitoa (CAP), havaittiin, että aiemmin hoitoa saaneiden 103 potilaan alaryhmässä sekä kaikkia että täydellisiä hoitovasteita oli fludarabiinifosfaattiryhmässä enemmän (45 % ja 13 %) kuin CAP-ryhmässä (26 % ja 6 %).
Vasteen kesto ja elinaika olivat samanpituiset. Kuusi kuukautta kestäneen hoidon aikana fludarabiinifosfaattiryhmässä kirjattiin 9 ja CAP-ryhmässä 4 kuolemantapausta. Tutkimuksen päättymisen jälkeen tehdyissä post hoc -analyyseissä, joissa käytettiin vain kuuden kuukauden sisällä fludarabiinifosfaatti- tai CAP-hoidon aloittamisesta kerättyjä tietoja, aiemmin hoitoa saaneiden Binet C -vaiheen tautia sairastavien potilaiden alaryhmässä todettiin eloonjäämiskäyrissä ero CAP-hoidon hyväksi. 5.2 Farmakokinetiikka Fludarabiinin (2F-ara-A) farmakokinetiikka plasmassa ja virtsassa Fludarabiinin (2F-ara-A) farmakokinetiikkaa on tutkittu antamalla fludarabiinifosfaattia (fludarabiinifosfaatti, 2F-ara-AMP) nopeasti laskimoon bolusinjektiona, lyhytkestoisena infuusiona ja jatkuvana infuusiona. 2F-ara-AMP on vesiliukoinen aihiolääke, joka defosforyloituu elimistössä nopeasti ja kvantitatiivisesti fludarabiininukleosidiksi (2F-ara-A). Kun syöpäpotilaille infusoitiin kerta-annos 25 mg/m 2 2F-ara-AMP:ta 30 minuutin aikana, 2F-ara-A:n keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa 3,5-3,7 µm saavutettiin infuusion lopussa. Viidennen annoksen infusoimisen jälkeen plasman 2F-ara-A-pitoisuudessa oli havaittavissa kohtalaista kumuloitumista; keskimääräinen huippupitoisuus infuusion lopussa oli 4,4-4,8 µm. Viisipäiväisen hoidon aikana 2F-ara-A:n minimiarvot plasmassa kohosivat noin kaksinkertaisiksi. 2F-ara-A:n ei ole havaittu kumuloituvan useiden hoitojaksojen aikana. Huippupitoisuuden saavuttamisen jälkeen pitoisuudet laskivat kolmessa vaiheessa niin, että alkuvaiheen puoliintumisaika oli noin 5 minuuttia, välivaiheen puoliintumisaika 1 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin 20 tuntia. Eri tutkimuksista saatujen 2F-ara-A:n farmakokineettisten arvojen mukaan keskimääräinen plasman kokonaispuhdistuma on 79 ± 40 ml/min/m 2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ja keskimääräinen jakautumistilavuus V ss 83 ± 55 l/m 2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Arvojen yksilöllinen vaihtelu on suurta. Plasman 2F-ara-A-pitoisuudet ja AUC-arvot nousivat lineaarisesti suhteessa annokseen, kun taas puoliintumisajat, plasmapuhdistuma ja jakautumistilavuudet pysyivät annoksesta riippumatta vakioina, mikä viittaa annos-lineaarisuuteen. Neutropenian esiintyminen ja hematokriitin muutokset osoittivat, että fludarabiinifosfaatin sytotoksisuus vähentää hematopoieesia annoksesta riippuvalla tavalla. 2F-ara-A eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta. 40 60 % i.v.-annoksesta erittyy virtsaan. Koe-eläimillä 3 H-2F-ara-AMP:tä käyttäen tehdyt massatasetutkimukset osoittivat, että radioaktiivisesti merkityt aineet erittyivät kokonaan virtsaan. Toista metaboliittia, 2F-arahypoksantiinia, joka on pääasiallinen metaboliitti koiralla, on havaittu ihmisestä vain erittäin pieniä määriä. Munuaisten vajaatoiminnassa elimistön kokonaispuhdistuma vähenee, minkä vuoksi annoksen pienentäminen on tarpeen. Ihmisen plasman proteiineilla tehdyissä in vitro -tutkimuksissa 2F-ara-A ei sitoutunut merkittävästi proteiineihin. Fludarabiinitrifosfaatin farmakokinetiikka solutasolla 2F-ara-A siirtyy aktiivisesti leukemiasoluihin, joissa se refosforyloituu ensin monofosfaatiksi ja sitten di- ja trifosfaatiksi. Trifosfaatti, 2F-ara-ATP, on pääasiallinen intrasellulaarinen metaboliitti ja ainoa metaboliitti, jolla tiedetään omaavan sytotoksista aktiivisuutta. 2F-ara-ATP:n huippupitoisuudet KLL-potilaiden leukeemisissa lymfosyyteissä saavutettiin 4 tunnin (mediaani) kuluttua annosta. Huippupitoisuudet vaihtelivat huomattavasti ja huippupitoisuuden mediaani oli noin 20 µm. Leukemiasolujen 2F-ara-ATP:n pitoisuudet olivat aina huomattavasti korkeammat
kuin 2F-ara-A:n huippupitoisuudet plasmassa, mikä viittaa 2F-ara-ATP:n kertymiseen kohdesoluihin. Leukeemisten lymfosyyttien inkubaatio in vitro osoitti ekstrasellulaarisen 2F-ara- A-altistuksen (2F-ara-A-pitoisuuden ja inkubaation keston tulo) olevan lineaarisessa suhteessa intrasellulaariseen 2F-ara-ATP-pitoisuuteen. 2F-ara-ATP:n eliminaation keskimääräinen puoliintumisaika kohdesoluissa oli 15 23 tuntia. Syöpäpotilailla 2F-ara-A:n farmakokinetiikan ja hoidon tehon välillä ei havaittu selvää korrelaatiota. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuuttia toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa fludarabiinifosfaatin kerta-annokset aiheuttivat vaikeita myrkytysoireita tai kuoleman kaksi kertaluokkaa terapeuttista annosta suuremmilla annoksilla. Muiden sytotoksisten yhdisteiden tavoin valmiste vaikutti luuytimeen, imukudokseen, maha-suolikanavan limakalvoon, munuaisiin ja uroksen sukuelimiin. Fludarabiinifosfaatin toistuvan annon jälkeen tehdyissä systeemistä toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa todettiin myös aineen odotetut vaikutukset nopeasti uusiutuviin kudoksiin kynnysannoksen ylittyessä. Morfologiset manifestaatiot muuttuivat vaikeammiksi annostasojen noustessa ja altistusajan pidentyessä. Havaittuja muutoksia pidettiin yleensä palautuvina. Periaatteessa fludarabiinifosfaatin terapeuttisesta käytöstä saatu kokemus viittaa vastaavaan toksisuusprofiiliin ihmisellä, vaikka potilailla havaittiin muitakin ei-toivottuja vaikutuksia, kuten neurotoksisuutta (ks. kohta 4.8). Eläinten sikiötoksisuustutkimusten tulokset viittasivat siihen, että fludarabiinifosfaatti on teratogeeninen. Koska turvallisuusmarginaali eläimille teratogeenisten annosten ja ihmisen terapeuttisen annoksen välillä on pieni ja koska fludarabiinifosfaatti muiden antimetaboliittien tavoin oletettavasti vaikuttaa solujen erilaistumisprosessiin, valmisteen terapeuttiseen käyttöön ihmisellä liittyy merkittävä teratogeenisten vaikutusten riski (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). Fludarabiinifosfaatin on osoitettu aiheuttavan kromosomipoikkeavuuksia sytogeneettisessä in vitro -testissä, DNA-vaurioita sisarkromatidinvaihdostestissä sekä lisäävän mikrotumien määrää hiiren mikrotumakokeessa in vivo, mutta toisaalta geenimutaatiotestien ja koirashiirillä tehdyn dominoivan letaalitestin tulokset olivat negatiiviset. Mutageeninen ominaisuus siis osoitettiin somaattisilla soluilla, mutta sukusoluilla sitä ei voitu osoittaa. Epäilyt fludarabiinifosfaatin tuumorigeenisuudesta perustuvat sen tunnettuun DNA-vaikutukseen ja mutageenisuustestien tuloksiin. Valmisteella ei ole tehty suoranaisia tuumorigeenisuutta käsitteleviä eläinkokeita, koska epäily fludarabiinifosfaattihoidon aiheuttamasta lisääntyneestä sekundaarituumorin riskistä voidaan todentaa vain epidemiologisilla tiedoilla. Eläinkokeista saatujen tulosten mukaan fludarabiinifosfaatin laskimoon annon yhteydessä injektiokohdassa ei ole odotettavissa merkittävää paikallista ärsytystä. Vääräänkään paikkaan annettu injektio ei aiheuttanut merkittävää paikallisärsytystä, kun 7,5 mg/ml fludarabiinifosfaattia sisältävää vesiliuosta annettiin laskimon viereen, valtimoon tai lihakseen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet
Mannitoli Natriumhydroksidi (ph:n säätöön). 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika Avaamaton injektiopullo: 4 vuotta. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen: Valmisteen on osoitettu säilyvän käyttökuntoon saattamisen jälkeen kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 8 tuntia 25 ºC ± 2 ºC:n lämpötilassa (suhteellinen ilmankosteus 60 % ± 5 %) ja 7 päivää 5 ºC ± 3 ºC:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee kuitenkin käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysajat käytön aikana ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. Käyttövalmiiksi sekoitetun tai laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Kirkas tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on bromobutyylikuminen tulppa ja alumiininen suljin polypropyleenikiekolla. Injektiopullot voivat olla pakattuina muoviseen suojakalvoon. Pakkauskoot 1 x 50 mg injektiopullo 5 x 50 mg injektiopullo Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttövalmiiksi saattaminen Fludarabin Actavis valmistetaan parenteraalista antoa varten aseptisesti lisäämällä kuivaaineeseen steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä. Kun pulloon on lisätty 2 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, kuiva-aineen tulisi liueta täysin 15 sekunnin kuluessa. Yksi millilitra näin valmistettua liuosta sisältää 25 mg fludarabiinifosfaattia, 25 mg mannitolia ja natriumhydroksidia, jolla ph on säädetty 7,7:ään. Valmiin injektionesteen ph on 7,2-8,2 Laimentaminen Potilaan ihon pinta-alan mukaan laskettu annos vedetään ruiskuun. Laskimonsisäistä bolusinjektiota varten tämä annos laimennetaan 10 millilitraan 0,9 % natriumkloridiliuosta. Vaihtoehtoisesti infuusiota varten potilaan tarvitsema annos voidaan laimentaa 100 millilitraan 0,9 % natriumkloridiliuosta (ks. kohta 4.2).
Tarkastaminen ennen käyttöä Käyttövalmis liuos on kirkas ja väritön. Se on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Ainoastaan kirkkaita ja värittömiä liuoksia, joissa ei ole hiukkasia, saa käyttää. Fludarabin Actavista ei saa käyttää, jos säiliö on vaurioitunut. Käsittely ja hävittäminen Raskaana olevan henkilökunnan ei tulisi käsitellä Fludarabin Actavista. Fludarabin Actavista tulee käsitellä ja se tulee hävittää asianmukaisesti sytotoksisia lääkkeitä koskevia paikallisia ohjeita noudattaen. Fludarabin Actavis injektio-/infuusionestettä käsiteltäessä ja valmistettaessa tulee noudattaa varovaisuutta. Lateksikäsineiden ja suojalasien käyttöä suositellaan, jolloin vältetään liuoksen joutuminen kosketuksiin ihon tai silmien kanssa pullon mahdollisesti rikkoutuessa tai nesteen muutoin roiskuessa. Jos liuosta joutuu iholle tai limakalvolle, alue tulee pestä huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos liuosta joutuu silmiin, tulee niitä huuhdella hyvin runsaalla vedellä. Aineen hengittämistä tulee välttää. Lääkevalmiste on ainoastaan yhtä kerta-annosta varten. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten sytotoksisia aineita koskevien vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf Reykjavíkurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjörður Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO 23281 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 23.4.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 28.3.2011