LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI LeukoScan 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Valmisteyhdistelmä 99m Tc-leimatun LeukoScan:in valmistusta varten. Yksi 3 ml:n injektiopullo sisältää 0,31 mg sulesomabia (IMMU-MN3 Fab -SH monoklonaalinen antigranulosyyttivasta-aine; pääasiassa Fab mutta myös F(ab ) 2 5 % kokonaisproteiinista, H- ja L-ketjun fragmentteja). Valmiste on puskuroitu alueelle ph 5-7 ja sisältää 0,22 mg tinakloridia, natriumkloridia, kaliumnatriumtartraattia, natriumasetaattia, sakkaroosia, argonia. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot [ 99m Tc] LeukoScan:ia käytetään diagnostiseen kuvantamiseen luussa olevan tulehduksen sijainnin ja laajuuden toteamiseksi potilailla, joilla epäillään osteomyeliittiä; myös diabeetikkojen jalkojen haavatulehdusten toteamiseen. Jos luukuvaus on positiivinen ja LeukoScan negatiivinen, tulehdus on epätodennäköinen. Jos luukuvaus on negatiivinen, LeukoScan antaa harvoin positiivisen osteomyeliittiin viittaavan tuloksen. 4.2 Annostus ja antotapa LeukoScan-jauhe liuotetaan 0,5 ml:aan isotonista natriumkloridi-injektioliuosta, mihin lisätään 1 ml natriumperteknetaattia [ 99m Tc]. Suositeltava annos aikuiselle on 0,25 mg Fab -fragmenttia, joka on leimattu 900 ± 200 MBq:lla teknetium 99m Tc perteknetaattia (noin 1,2 ml). Radioleimattu liuos annetaan laskimonsisäisenä injektiona. Injisoinnin jälkeen jäljellejäävä liuos on hävitettävä. Immunoskintigrafia käyttäen taso- ja SPECT-tekniikkaa tulisi tehdä 1-8 tunnin kuluessa injektoinnista. Uusinnasta ohjeet kohdassa 4.4.7. Parenteraaliset tuotteet on ennen potilaalle antoa tutkittava silmämääräisesti, ettei niissä ole partikkeleita tai värinmuutosta, jolloin tuotetta ei saa käyttää. 4.3 Kontraindikaatiot Potilaat, joilla on todettu hiiriproteiiniallergia tai -yliherkkyys. Raskaus. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 4.4.1 Radiofarmaseuttisten aineiden käyttö

Radiofarmaseuttisia valmisteita saa käyttää vain pätevä henkilö, jolla on asianmukainen viranomaisten antama lupa käyttää ja käsitellä radionuklideja. Tämän radiofarmaseuttisen valmisteen vastaanotto, käyttö ja anto on sallittu vain siihen valtuutetuille henkilöille asianmukaisissa kliinisissä olosuhteissa. Tuotteen vastaanotossa, säilytyksessä, käytössä, kuljettamisessa ja hävittämisessä on noudatettava asianomaisten kansallisten viranomaislaitosten antamia määräyksiä ja/tai asianmukaisia lupia. Käyttäjän tulee valmistaa radiofarmaseuttiset valmisteet säteilyturvallisuuden ja farmaseuttisten laatuvaatimusten edellyttämällä tavalla. Asianmukaista aseptiikkaa on noudatettava farmaseuttisia valmisteita koskevien hyvien valmistustapojen (Good Manufacturing Practices, GMP) vaatimusten mukaisesti. 4.4.2 Valmistaminen LeukoScan-pullon sisältö liuotetaan nesteeseen ja leimataan 99m Tc:lla välittömästi ennen käyttöä. Leimaamatonta injektiopullon sisältöä ei saa antaa suoraan potilaalle. 4.4.3 Suositeltava Kuvauskäytäntö Mitään olennaista eroa ei havaittu osteomyeliitin löydöksen tai puuttumisen toteamisessa kuvattaessa 1-2 tuntia ja 5-8 tuntia injektion jälkeen. Tämän mukaan kuvaus voidaan tehdä milloin tahansa 1-8 tunnin kuluessa injektiosta (isotooppitutkimusosastolle ja potilaalle sopivana aikana). Tasokuvaus tehdään 1-8 tuntia injektoinnin jälkeen niistä suunnista, jotka ovat tarpeen riittävän kuvan saamiseksi affektoituneesta alueesta, vähintään 500 000 pulssia (500 kcts) tai kymmenen minuuttia per suunta. Kuvausta analogisessa ja/tai digitaalisessa muodossa (word-tallennus) ja vähintään 128 x 128 matriisia suositellaan. Voidaan myös käyttää SPECT-kuvausta (Single Photon Emission Computed Tomography), joka voi auttaa erottamaan osteomyeliitin pehmytkudosinfektiosta. Suositeltavat SPECTkuvausparametrit: 60 projektiota 360 askeltekniikalla, 30 sekuntia per projektio vähintään 64 x 64 matriisilla. Kuvien rekonstruktiota suodatetulla takaisinprojektiolla ja kolmessa tasossa (transaksiaalinen, koronaalinen ja sagittaalinen) suositellaan. 4.4.4 LeukoScan-kuvauksen teho Yhteensä 175 arvioitavalla potilaalla tehtiin kaksi kontrolloitua kliinistä koetta, joiden tarkoituksena oli osoittaa LeukoScan:in turvallisuus ja teho osteomyeliitin toteamisessa ja paikallistamisessa. Kokeiden perusteella LeukoScan:in herkkyys oli 88,2 %, spesifisyys 65,6 %, tarkkuus 76,6 %, positiivinen ennustearvo 70,8 % ja negatiivinen ennustearvo 85,5 %. Potilasryhmässä, jossa LeukoScan:ia verrattiin suoraan tällä hetkellä saatavilla olevaan 111 Inleimatuilla tai 99m Tc-leimatuilla autologisilla veren valkosoluilla (WBC) kuvantamiseen, LeukoScan:in herkkyys oli tilastollisesti merkittävästi kohonnut verrattuna WBC-kuvauksella saatuun (87,7% vs. 72,6 %, p=0.003 McNemarin testillä) ilman havaittavaa laskua spesifisyydessä verrattuna WBC-kuvaukseen (67,1 % vs 69,4 %). Kliiniset tulokset osoittavat, että riippuen osteomyeliitin ilmenemismuodosta LeukoScan voi antaa erilaisen tuloksen. Tuote on herkempi (93,9% vs 80,6 %) mutta vähemmän spesifinen (51,6 % vs 72,9 %) osteomyeliitin diagnosoinnissa potilailla, joilla on diabeettisia jalkahaavoja verrattuna potilaisiin, joilla on muualla sijaitseva pitkän luun osteomyeliitti. Kuitenkin näiden kahden muodon välillä on vastaava diagnostinen tarkkuus (77,5 % vs. 75,8 %). Tämä ero selittyy ehkä diabeetikon jalan osteomyeliitin anatomisesti ja patofysiologisesti komplisoidummalla kliinisellä kuvalla, jossa pehmytosakudoksen ja luun infektion erottaminen on vaikeampaa kuin muissa pitkän luun osteomyeliittimuodoissa.

LeukoScan:in potentiaalista kliinistä vaikutusta koskeva arviointi osoitti, että LeukoScan voi muuttaa kliinistä käsittelyä 50,2 %:lla tai parantaa kliinistä tulosta 43,4 %:lla 175:stä arvioitavasta potilaasta, joilla epäiltiin osteomyeliittiä. Potilaista 49,7%:lla LeukoScan:ista oletettiin olevan kliinistä hyötyä, jota ei voida saavuttaa muilla käytettävissä olevilla diagnostisilla kuvantamismenetelmillä, mahdollisuutena että diagnoosi olisi voitu tehdä yksin LeukoScan:illa 70,3 %:ssa potilaista. Näihin hyötyihin liittyi myös niiden potilaiden määrän olennainen vähentyminen (85,4 %), jotka olisivat tarvinneet muita diagnostisia kuvantamismenetelmiä. Koska LeukoScan ja CEA ristireagoivat, on mahdollinen interaktio CEA:ta tuottavien tuumorien kanssa otettava huomioon. 4.4.5 Yliherkkyys Anafylaktiset ja muut yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia aina kun hiiriproteiinipitoisia valmisteita annetaan potilaille. Asianmukaiset sydämen ja keuhkojen elvytyslaitteet on pidettävä välittömästi käyttövalmiina ja koulutetun henkilökunnan on oltava valmiina haitallisen reaktion varalta. 4.4.6 Humaani anti-hiiri-vasta-aine (Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) Yli 350 potilaalla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu vasta-ainefragmenttien kehittävän humaania anti-hiiri-vasta-ainetta (HAMA) eikä havaittu kohonneita HAMA-arvoja potilailla, joilla oli ennestään HAMA-vasta-ainetta. Potilailla, joille on aikaisemmin annettu hiiriperäistä monoklonaalista vasta-ainevalmistetta, on todennäköisemmin HAMA-vasta-ainetta. Henkilöillä, joille on kehittynyt HAMA-vasta-ainetta, saattaa olla suurempi mahdollisuus yliherkkyysreaktioihin ja kuvauksen teho saattaa heikentyä. 4.4.7 Uusinta Toistaiseksi tuotteen toistuvan käytön turvallisuudesta on rajallisesti tietoa. Uudelleen käyttöä on harkittava vain potilailla, joiden seerumien fragmenttimäärityksessä ei löydy humaania anti-hiirivasta-ainetta (HAMA). On otettava myös huomioon potilaan elinaikanaan saama kokonaissäteilyannos. Seerumin HAMA-määrä on määritettävä ennenkuin LeukoScan:ia annetaan uudelleen. 4.4.8 Alle 21-vuotiaat henkilöt Tutkimuksia alle 21-vuotiailla potilailla ei ole tehty. Ennen LeukoScan:in antamista nuorille henkilöille tuleekin arvioida potilaskohtaisesti mahdolliset riskit ja saatava hyöty. 4.4.9 Sirppisoluanemia LeukoScan:ia ei ole käytetty osteomyeliitin diagnosointiin potilailla, joilla on sirppisoluanemia. 4.4.10 Paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria LeukoScan:in ei oleteta sitoutuvan leukosyytteihin potilailla, joilla on paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria. 4.4.11 Munuais- tai maksasairaus

Virallisia tutkimuksia ei ole tehty munuais-tai maksapotilailla. Koska annettava proteiiniannos on vähäinen ja 99m Tc:n puoliintumisaika lyhyt, annostusta ei todennäköisesti ole tarpeen tarkistaa munuais- tai maksapotilailla. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Virallisia interaktiotutkimuksia ei ole tehty, mutta mitään lääkeaineinteraktioita ei toistaiseksi ole kuvattu, mukaan lukien antibiootteja nauttivat potilaat. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana 4.6.1 Fertiili-ikäiset naiset Kun on välttämätöntä antaa radioaktiivisia valmisteita hedelmöittymisikäiselle naiselle, on selvitettävä onko henkilö raskaana. Naisen, jonka kuukautiset ovat myöhässä, tulee olettaa olevan raskaana, kunnes toisin osoitetaan. Jos on epävarmaa onko nainen raskaana, on tärkeää että säteilyaltistus on niin vähäinen kuin halutun kliinisen tiedon saanti sallii. On harkittava vaihtoehtoisia menetelmiä, joihin ei liity ionisoivaa säteilyä. 4.6.2. Raskaus Raskaana olevalle naiselle tehtävässä radionukliditoimenpiteessä kohdistuu myös sikiöön säteilyannos. Raskaus on LeukoScan:in kontraindikaatio. 750 MBq:n LeukoScan:in antaminen aiheuttaa arviolta 4,1 mgy:n absorboituneen annoksen alkiolle tai varhaisvaiheessa olevalle sikiölle. 4.6.3 Imetys Ennen kuin imettävälle äidille annetaan radioaktiivista lääkevalmistetta, on harkittava voidaanko tutkimusta kohtuudella siirtää, kunnes äiti lopettaa imettämisen, sekä onko valittu sopivin radiofarmaseuttinen valmiste ottaen huomioon aktiivisuuden erittyminen rintamaitoon. Jos antamista pidetään välttämättömänä, imetys on keskeytettävä ja lypsetty maito hävitettävä. Tavallisesti neuvotaan, että imetyksen voi aloittaa uudelleen, kun maidossa oleva määrä ei aiheuta lapselle 1 msv:n ylittävää säteilyannosta. Koska 99m Tc:n puoliintumisaika (kuusi tuntia) on lyhyt, voidaan olettaa että rintamaidossa on alle 1 msv:n annos 24 tunnin kuluttua LeukoScan [ 99m Tc] -injektion antamisesta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei tunnettua vaikutusta. 4.8 Haittavaikutukset 1. Seuraavat lievät, ohimenevät haittavaikutukset on raportoitu: 1) eosinofilia 2) kasvojen punoitus. 2. Kontrolloiduissa tutkimuksissa havaittiin veren valkosolumäärän tilastollisesti merkittävä lasku 8,9:stä 8,0:aan (x 10 3 /mm 3 ) 24 tuntia injektoinnin jälkeen. Arvo palautui injektiota edeltäneeseen arvoon 10 päivän aikana. Toisaalta koehenkilöillä, joilla ei ollut tulehdusta, havaittiin ohimenevä valkosolumäärän nousu 24 tuntia LeukoScan:in antamisen jälkeen. Eosinofiilimäärä nousi injektiota edeltäneestä 2,7%:sta 2,9%:iin 24 tuntia injektion jälkeen ja 3,9%:iin 10 päivän kuluttua; kumpikin nousu oli tilastollisesti merkittävä. Tutkijat arvioivat, että nämä nousut eivät suuruudeltaan ole kliinisesti merkittäviä yksilötasolla. Ei tiedetä, johtuvatko havaitut valkosolumäärien tai eosinofiilimäärien muutokset, vaikka ne eivät olekaan kliinisesti merkittäviä, ohimenevästä vaikutuksesta valkosolutoimintaan. Jos näin on, ei kliinisistä laboratoriotuloksista voida tehdä mitään päätelmiä koskien vaikuttavia

mekanismeja (mekanismia). Kuitenkaan granulosyyttitoimintakokeet in vitro eivät osoittaneet merkittäviä muutoksia lisättäessä IMMU-MN3-Fab -SH:ta. In vitro on osoitettu 2-6 % positiivinen löydös lymfosyytteihin. Vaikutusta lymfosyyttitoimintaan ei ole määritelty. 3. HAMA Yhdenkään potilaan, jolle on annettu LeukoScan:ia, ei ole havaittu kehittävän fragmenttiin reagoivaa humaania anti-hiiri-vasta-ainetta (Human Anti-Mouse Antibody, HAMA). 4. Ionisoivalle säteilylle altistaminen on aina perusteltava potilaskohtaisesti suhteessa todennäköisesti saatavaan hyötyyn. Annostuksen on oltava sellainen, että siitä johtuva säteilyannos on mahdollisimman alhainen, kun otetaan huomioon halutun diagnostisen tuloksen saaminen. Ionisoivalle säteilylle altistaminen on yhteydessä syövän syntyyn ja aiheuttaa mahdollisesti perinnöllisiä vaurioita. Nykyisen diagnostisen isotooppilääketieteen tietämyksen perusteella haittavaikutukset ovat harvinaisia, koska käytetään alhaisia säteilyannoksia. Useimmissa diagnostisissa tutkimuksissa, joissa käytetään isotooppilääketieteellisiä menetelmiä, annettu säteilyannos (tehollinen annos/ede) on alle 20 msv. Korkeampi annos voi joissakin kliinisissä tilanteissa olla perusteltu. 4.9 Yliannostus Suurinta mahdollista turvallista LeukoScan [ 99m Tc] -injektion määrää ei ole määritelty. Kliinisissä kokeissa annettiin 1,0 mg:n kerta-annoksia 900 ± 200 MBq:lla 99m Tc-radioleimattua LeukoScan:ia 11:lle potilaalle, joilla oli erityyppisiä infektioita, ja tämä annos ei aiheuttanut haitallisia reaktioita. Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että LeukoScan [ 99m Tc]:injektion yhteydessä annettaisiin yliannos säteilyä, potilaaseen absorboitunutta annosta voidaan pienentää lisäämällä nesteen ottoa suun kautta tai laskimonsisäisesti radioaktiivisen merkkiaineen poistumisen edistämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diagnostinen radiofarmaseuttinen valmiste V04D. Diagnostisissa toimenpiteissä käytettävillä LeukoScan:in pitoisuuksilla ja aktiivisuuksilla ei ilmeisesti ole farmakodynaamista vaikutusta. Vasta-aine (IMMU-MN3) tunnistaa antigeenirakenteen, joka on yhteinen granulosyyttien pintaglykoproteiinille (NCA-90) ja karsinoembryonaaliselle antigeenille CEA (tuumorimarkkeri). LeukoScan-annoksia 0,1 mg - 1,0 mg tutkittiin yhden ryhmän luokittelemattomassa, kontrolloimattomassa tutkimuksessa, johon osallistui 53 potilasta, joilla oli alkuperältään tai laajuudeltaan tuntematon akuutti tai krooninen tulehdus. Mitään annos-reaktio vaikutusta kuvaustehokkuuden (herkkyys tai spesifisyys) suhteen ei tullut esiin vasta-aineannoksen ollessa 0,1 mg -1,0 mg. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että LeukoScan:illa ei ole mitään vaikutusta granulosyyttien nousun tai laskun säätelyyn, mutta LeukoScan näyttää tarttuvan kärkkäämmin aktivoituneisiin kuin lepotilassa oleviin granulosyytteihin. 5.2 Farmakokinetiikka

Farmakokineettiset tutkimukset tehtiin tuotteen laskimonsisäisen injektoinnin jälkeen. Yhden tunnin kuluttua infuusiosta pitoisuus veressä oli 34 % perustasosta, neljän tunnin kuluttua 17 % ja 24 tunnin kuluttua 7 % perustasosta. Jakaantumisen puoliintumisaika oli noin 1,5 tuntia; poistuminen tapahtui pääasiassa munuaisten kautta siten, että 41 % radioaktiivisesta merkkiaineesta poistui virtsassa ensimmäisen 24 tunnin kuluessa sen antamisesta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisiä tutkimuksia on tehty hyvin vähän sekä leimatulla että leimaamattomalla aineella. Niissä ei ole tehty mitään merkittäviä löydöksiä. On kuitenkin huomattava, että näissä tutkimuksissa ei arvioitu mutageenisuutta, karsinogeenisuutta tai mahdollisia vaikutuksia lisääntymiskykyyn. 5.4 Säteilydosimetria Tuotteen tehollinen annosekvivalentti on tyypillisesti 7,7 msv annettaessa 750 Mbq:n aktiivisuus 70 kg:n painoiselle henkilölle. Teknetium-99m [ 99m Tc] hajoaa gammasäteilynä, jonka energia on 140 kev ja puoliintumisaika 6 tuntia, teknetium-99:ksi [ 99 Tc], jota voidaan pitää kvasistabiilina. Taulukossa 1 on esitetty arvioidut absorboidut säteilyannokset, jotka keskiverto aikuinen potilas (70 kg) saa laskimonsisäisesti annetusta LeukoScan-valmisteesta, joka on leimattu 750 MBq:lla teknetium-99m:ia. Arvioissa oletetaan virtsarakon tyhjenemisväliksi 2 tuntia. Arvot on laskettu Medical Internal Radiation Dosimetry:n (MIRD) mukaan. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tinakloridi, dihydraatti Jääetikka Kaliumnatriumtartraatti, tetrahydraatti Sakkaroosi Natriumkloridi Kloorivetyhappo Natriumasetaatti, trihydraatti Argon 6.2 Yhteensopimattomuus Ei tunnettuja. 6.3 Kestoaika Kylmäkuivatun tuotteen kelpoisuusaika 2-8 C lämpötilassa on 18 kk valmistuspäivästä. Kun kuiva-aine on liuotettu ja radioleimattu, se voidaan säilyttää huoneenlämmössä (15-25 C). Tuote on käytettävä neljän tunnin kuluessa valmistamisesta. 6.4 Säilytys Kuiva-aineen varastointilämpötila on 2-8 C.

Taulukko 1 Yhteenveto elinten säteilyannoksista aikuisella potilaalla (70 kg) laskimonsisäisestä 750 MBq teknetium-99m-leimatusta LeukoScan-annoksesta. (Annosarvio 26:sta annoksesta 13:lla potilaalla) LeukoScan [ 99m Tc] Elin Munuaiset Virtsarakon seinämä Perna Sydämen seinämä Keuhkot Maksa Luupinnat Lisämunuaiset Punainen luuydin Haima Kilpirauhanen Sappirakon seinämä Kohtu Munasarjat Ohutsuoli Maha Nousevan paksusuolen seinämä Laskevan paksusuolen seinämä Kateenkorva Koko keho Lihakset Kivekset Rinnat Aivot Iho Tehollinen annosekvivalentti* Tehollinen annos* Keskimääräinen annos µgy/mbq 44.9 21.5 15.7 11.8 10.0 9.0 8.0 7.2 7.1 6.8 6.7 6.2 5.9 4.9 4.8 4.8 4.7 4.7 4.5 4.2 3.5 3.0 2.8 2.4 2.1 10.3 8.0 * Tehollisen annosekvivalentin (EDE) ja tehollisen annoksen (ED) yksikkönä on µsv/mbq. 6.5 Pakkaustyyppi ja -koko Pakkauksen sisältö: Yhteen injektiopulloon on pakattu 0,31 mg kylmäkuivattua LeukoScan monoklonaalista vastaainefragmenttia. Injektiopullot täyttävät lasityypin I vaatimukset. Injektiopullo on suljettu bromobutyylikumikorkilla, jossa on vihreä repäisykansi. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet Lue käyttöohje huolellisesti ennen injektion valmistamista. Kaikissa toimenpiteissä on noudatettava aseptiikkaa ja radionuklidien käsittelyä koskevia yleisiä varotoimia.

6.6.1 Valmistus ja laadunvalvonta 6.6.1.1 Valmistusmenetelmä 1. Puhdista injektiopullon kumikorkki aina esim. alkoholipyyhkeellä. Lisää steriilillä kertakäyttöruiskulla 0,50 ml fysiologista suolaliuosta suojattuun 3ml:n LeukoScaninjektiopulloon kylmäkuivatun jauheen liuottamiseksi. 2. Pyöritä ja sekoita injektiopulloa 30 sekunnin ajan, jotta sen sisältö varmasti liukenee. 99m Tc 3. Ota vähintään 1000 Mbq viimeisten 24 h aikana eluoitua natriumperteknetaattiliuosta (jostain kaupallisesta lähteestä). Lisää fysiologista suolaliuosta, kunnes eluaattiliuoksen kokonaistilavuus on 1,0 ml. 4. Lisää tämä 1,0 ml suojattuun injektiopulloon, sekoita ja anna leimausreaktion edetä 5 minuutin ajan. Injektiopullossa olevan nesteen kokonaistilavuus on 1,5 ml. Käyttövalmiin valmisteen aktiivisuus on määritettävä sopivalla mittarilla. 5. Vedä ruiskuun määritetyn aktiivisuuden mukainen määrä, joka riittää halutun aktiivisuuden (750-1100 Mbq 99m Tc, ks. kohta Annostus ja antotapa) saamiseksi. LeukoScan [ 99m Tc] on valmis käytettäväksi viiden minuutin kuluttua, ja se pitää käyttää neljän tunnin kuluessa valmistuksesta. LeukoScan [ 99m Tc] voidaan säilyttää huoneenlämmössä valmistuksen jälkeen. 6. Ennen kuin injektio annetaan potilaalle, on silmämääräisesti tarkistettava, ettei liuoksessa ole partikkeleita tai värimuutoksia. Jos niitä esiintyy, tuote on hävitettävä. 6.6.1.2 Laadunvalvonta Ota radioleimatusta vasta-aineesta 10 µl:n näyte ja laimenna näyte 1,5 ml:lla fysiologista suolaliuosta. Määritä radiokemiallinen puhtaus ohutlevykromatografialla (ITLC, Instant Thin Layer Chromatography) käyttäen 1 x 9 cm silikageelilasikuituliuskoja ja asetonia liuottimena. Kun liuotinrintama on 1 cm:n päässä liuskan yläreunasta, ota liuska pois, leikkaa kahtia ja laita kumpikin puolikas lasiputkeen. Mittaa molemmat putket gammalaskijassa, annoskalibraattorissa tai liuskan lukijassa. Laske vapaan teknetiumin prosenttiosuus seuraavasti: % vapaa teknetium = aktiivisuus liuskan yläpäässä x 100 kokonaisaktiivisuus Radioleimatussa tuotteessa ei saa olla enempää kuin 10 % vapaata teknetiumia. 6.6.2 Jätehuolto Käytön jälkeen pakkaus hävitetään radioaktiivisena jätteenä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Immunomedics B.V. Westerduinweg 3, 1755 ZG Petten, Alankomaat 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

LIITE II ERŠN VAPAUTTAMISESTA JA MAAHANTUONNISTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA SEKŠ MYYNTILUPAAN LIITTYV T EHDOT

A. VALMISTUSLUVAN (VALMISTUSLUPIEN) HALTIJA(T) Maahantuonnista ja eršn vapauttamisesta vastaava(t) valmistaja(t) Euroopan talousalueella Mallinkrodt Medical B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten The Netherlands Valmistuslupa myšnnetty 12 November 1991, Ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, Postbus 5406, 2206 HK Rijswijk, The Netherlands. B. TOIMITTAMISTA JA K YTT KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lšškemššršys, jota ei voida uusia

LIITE III MYYNTIP LLYSMERKINN T JA PAKKAUSSELOSTE

A. MYYNTIP LLYSMERKINN T

Pakkauksen nimilappu LeukoScan sulesomab Valmisteyhdistelmä 99m Tc-sulesomabin valmistamiseksi iv Mtnr PAKKAUS SISÄLTÄÄ Yksi pullo sulesomab-injektiokuiva-ainetta 1 injektiokuiva-ainepullo: Sulesomab 0,31 mg, puskuroitu alueelle ph 5-7, tinakloridi 0,22 mg, Natriumkloridi, kaliumnatriumtartraatti, natriumasetaatti, sakkaroosi, argon. Säilytettävä kylmässä (+2 - +8 C) Erä nro/sats nr: xxxx mutta varottava jäätymistä. Käyt. ennen/anv. före: 00/00/00 Yhteisön lääkerekisterinumero: xxxx Reseptilääke Ei lasten ulottuville. Hävitettävä kansallisten radioaktiivisia aineita koskevien määräysten mukaan. IMMUNOMEDICS, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Alankomaat

Injektiopullon nimilappu LeukoScan, sulesomab Injektiopullo sisältää: kylmäkuivattu sulesomab 0,31 mg, tinakloridi. 0,22 mg, stabil. q.s. iv Liuota steriilillä, ei-pyrogeenisellä 99m Tc-natriumperteknetaattiliuoksella. Säilytettävä kylmässä (+2 - +8 C), Erä nro/sats nr: xxxx mutta varottava jäätymistä. Käyt. ennen/anv. före: 00/00/00 Yhteisön lääkerekisterinumero: xxxx IMMUNOMEDICS, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Alankomaat

B. PAKKAUSSELOSTE

Lukekaa tämä seloste huolellisesti. Siinä ei ole kaikkia mahdollisia tietoja lääkkeestänne, joten jos Teillä on kysymyksiä, lukekaa tuotteen valmisteyhteenveto tai kysykää hoitavalta lääkäriltä tai hoitajalta. Tämä seloste koskee vain LeukoScan-tuotetta. LÄÄKKEEN NIMI LeukoScan on lääkkeenne kauppanimi. Sitä kutsutaan myös nimellä sulesomab. KOOSTUMUS: MITÄ LÄÄKKEENNE SISÄLTÄÄ? Jokainen 3 ml ampulli (lasisäiliö) sisältää 0,31 mg sulesomabia, joka on puskuroitu ph 5-7:ksi. Lisäksi ampulli sisältää 0,22 mg tinakloridia, natriumkloridia, kaliumnatriumtartraattia, natriumasetaattia, sakkaroosia ja argonia. Vasta-aine on kehon tuottama luonnollinen aine, joka sitoutuu vieraisiin aineisiin auttaen kehoa poistamaan ne. Kehonne tuottaa monia erilaisia vasta-aineita. LeukoScan sulesomab on vastaaine, joka kiinnittyy leukosyyteiksi sanottujen verisolujen pintaan. Aine tuotetaan hiirissä, ja se puhdistetaan niin että sitä voidaan käyttää ihmisiin. Kun se yhdistetään radioaktiiviseen teknetium-isotooppiin ja ruiskutetaan elimistöön, se löytää epänormaalit valkosolukertymät ja kiinnittyy niihin. Tämä auttaa lääkäriänne tekemään diagnoosin ja arvioimaan sairauden laajuutta. Lääkäri tekee tutkimuksen erityisellä kuvantamiskameralla, joka paljastaa radioaktiiviset alueet. LÄÄKEMUOTO: MITÄ LeukoScan ON? Injektiokuiva-aine. KÄYTTÖ: MITEN LeukoScan TOIMII? LeukoScan-valmistetta käytetään pitkien luiden tulehdusten määrittämiseen. Lääkäri sekoittaa LeukoScan:in radioaktiiviseen teknetium-isotooppiin ja ruiskuttaa aineen laskimoonne. 1-8 tunnin kuluttua Teidät asetetaan erikoispöydälle ja standardin mukaisella isotooppikameralla otetaan kuvia, joista nähdään missä tulehdus on. MYYNTILUVAN HALTIJAN JA VALMISTAJAN NIMI JA OSOITE Myyntiluvan haltija Maahantuonnista ja erän vapauttamisesta vastaava(t) valmistaja(t) Euroopan talousalueella Immunomedics, B.V. Westerduinweg 3 Mallinkrodt Medical B.V. 1755 ZG Petten 1755 ZG Petten Alankomaat Alankomaat INDIKAATIOT: MILLOIN LeukoScan:ia KÄYTETÄÄN? LeukoScan on vasta-ainefragmentti, joka yhdistetään radioaktiiviseen aineeseen nimeltä teknetium. LeukoScan:ia käytetään tutkittaessa potilaita, joilla epäillään olevan luutulehdus (osteomyeliitti). Vasta-aine pystyy kiinnittymään tulehdusalueella olevien veren valkosolujen pintaan. Kun radioaktiivinen vasta-aine kiinnittyy valkosoluihin, lääkäri pystyy määrittämään tulehduksen sijainnin käyttäen erityistä kuvantamiskameraa, joka paljastaa radioaktiivisen alueen.

Lääkäri voi myös määritellä, miten laaja sairastunut alue on. Tämä auttaa lääkäriänne määrittelemään, onko luussa tulehdus ja päättämään käytettävästä hoidosta. KONTRAINDIKAATIOT: MILLOIN TEILLE EI SAA ANTAA LeukoScan? Jos tiedätte olevanne allerginen mille tahansa hiirestä peräisin olevalle valkuaisaineelle (proteiinille), kertokaa asiasta hoitavalle lääkärille. Teille ei tällöin pidä antaa LeukoScan:ia, ellei lääkäri huolehdi tietyistä varotoimenpiteistä, ja usko että saatava hyöty on suurempi kuin riski. Jos olette raskaana, LeukoScan:ia ei saa Teille antaa. YHTEISVAIKUTUKSET Mitään yhteisvaikutuksia ei ole toistaiseksi kuvattu. VAROITUKSET: MITÄ TEIDÄN PITÄÄ TIETÄÄ ENNEN KUIN TEILLE ANNETAAN LeukoScan:ia? LeukoScan voi aiheuttaa vakavan allergisen reaktion. Tämän vuoksi lääkärin on huolellisesti tarkkailtava Teitä jonkin aikaa lääkkeen antamisen jälkeen. Jos Teille on aikaisemmin annettu LeukoScan:ia tai muuta hiirivasta-aineesta valmistettua tuotetta, lääkärinne on otettava verinäyte, josta varmistetaan ettei Teille kehittynyt allergiaa. Jos imetätte, keskeyttäkää imettäminen vähintään 24 tunniksi, kun Teille on annettu LeukoScan:ia. Jos valmiissa LeukoScan-liuoksessa on havaittavissa värimuutos tai se sisältää hiukkasia, sitä ei saa käyttää. ANNOSTUS: MITEN PALJON LÄÄKETTÄ ANNETAAN? Saatte yhden 0,25 mg kerta-annoksen LeukoScan:ia. Se sisältää radioaktiivista teknetiumisotooppia 740-1110 Mbq. ANTOTAPA JA -PAIKKA: MITEN RUISKE ANNETAAN? Lääkärinne valmistaa 1,5 ml injektion (ruiskeen) LeukoScan:ista ja radioaktiivisesta teknetiumisotoopista. 0,25mg LeukoScan:ia leimataan 740-1110 MBq:lla teknetiumia. Tämä aine ruiskutetaan laskimoonne. Radioaktiivisuusannos on turvallinen, ja se poistuu elimistöstä noin 24 tunnissa. ANTOKERTOJEN MÄÄRÄ: MITEN USEIN TEILLE ANNETAAN LeukoScan? LeukoScan valmistetaan yhtä ainoata injektiota varten. Jos lääkärinne päättää antaa sitä Teille uudelleen viikkojen tai kuukausien kuluttua, verenne pitää ensin tutkia, jotta saadaan selville, oletteko tullut allergiseksi LeukoScan:ille. HAITTAVAIKUTUKSET Joitakin haittavaikutuksia on ilmoitettu, vaikkakaan ne eivät ole tavallisia. Niihin kuuluvat eosinofiili-nimisten valkosolujen määrän vähäinen kasvu (ilman mitään ilmeisiä oireita) ja

punotus. Jos Teillä ilmenee jompikumpi näistä tai jokin muu sivuvaikutus lääkkeen antamisen jälkeen, kertokaa asiasta lääkärille. YLIANNOSTUS LeukoScan:ille ei ole määritelty suurinta sallittua antomäärää. Potilaille on annettu nelinkertaisesti Teille annettavia määriä ilman haitallisia reaktioita. Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että LeukoScan:in yhteydessä annettaisiin yliannos säteilyä, potilaaseen imeytynyttä annosta voidaan pienentää lisäämällä nesteen ottoa suun kautta tai laskimonsisäisesti radioaktiivisen merkkiaineen poistumisen edistämiseksi. KELPOISUUSAIKA: KUINKA KAUAN LeukoScan ON KÄYTTÖKELPOINEN JA MITEN SE SÄILYTETÄÄN? LeukoScan säilytetään sairaalassa jääkaapissa, ja se annetaan lääkärillenne tarvittaessa. Sairaala voi säilyttää tuotetta 2-8 C:n lämpötilassa 18 kuukauden ajan valmistuspäivästä lukien. Viimeinen käyttöpäivä on merkitty injektiopulloon. Tuotetta ei saa käyttää viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Kun tuote on liuotettu ja leimattu radioaktiivisella merkkiaineella, se voidaan säilyttää huoneenlämmössä (15-25 C) ja se on käytettävä neljän tunnin kuluessa injektion valmistamisesta. KÄYTTÖ- JA KÄSITTELYOHJEET Lukekaa täydelliset käyttöohjeet huolellisesti ennen käsittelyä. Kaikissa toimenpiteissä on noudatettava aseptiikkaa ja radionuklidien käsittelyä koskevia yleisiä varotoimia. Radiofarmaseuttisten aineiden käyttö Radiofarmaseuttisia valmisteita saa käyttää vain pätevä henkilö, jolla on asianmukainen viranomaisten antama lupa käyttää ja käsitellä radionuklideja. Tämän radiofarmaseuttisen valmisteen vastaanotto, käyttö ja anto on sallittu vain siihen valtuutetuille henkilöille asianmukaisissa kliinisissä olosuhteissa. Tuotteen vastaanotossa, säilytyksessä, käytössä, kuljettamisessa ja hävittämisessä on noudatettava asianomaisten kansallisten viranomaislaitosten antamia määräyksiä ja/tai asianmukaisia lupia. Käyttäjän tulee valmistaa radiofarmaseuttiset valmisteet säteilyturvallisuuden ja farmaseuttisten laatuvaatimusten edellyttämällä tavalla. Asianmukaista aseptiikkaa on noudatettava farmaseuttisia valmisteita koskevien hyvien tuotantotapojen (Good Manufacturing Practices, GMP) vaatimusten mukaisesti. Käytön jälkeen pakkaus hävitetään radioaktiivisena jätteenä. VALMISTUS JA LAADUNVALVONTA Valmistusmenetelmä

1. Puhdista injektiopullon kumikorkki aina esim. alkoholipyyhkeellä. Lisää steriilillä kertakäyttöruiskulla 0,50 ml fysiologista suolaliuosta suojattuun 3ml:n LeukoScaninjektiopulloon kylmäkuivatun jauheen liuottamiseksi. 2. Pyöritä ja sekoita injektiopulloa 30 sekunnin ajan, jotta sen sisältö varmasti liukenee. 99m Tc 3. Ota vähintään 1000 Mbq viimeisten 24 h aikana eluoitua natriumperteknetaattiliuosta (jostain kaupallisesta lähteestä). Lisää fysiologista suolaliuosta, kunnes eluaattiliuoksen kokonaistilavuus on 1,0 ml. 4. Lisää tämä 1,0 ml suojattuun injektiopulloon, sekoita ja anna leimausreaktion edetä 5 minuutin ajan. Injektiopullossa olevan nesteen kokonaismäärä on 1,5 ml. Käyttövalmiin liuoksen aktiivisuus on aina määritettävä sopivalla mittarilla. 5. Vedä ruiskuun määritetyn aktiivisuuden mukainen määrä, joka riittää halutun aktiivisuuden (740-1110 Mbq 99m Tc, ks. kohta Annostus ja antotapa) saamiseksi. LeukoScan [ 99m Tc] on valmis käytettäväksi viiden minuutin kuluttua, ja se pitää käyttää neljän tunnin kuluessa valmistuksesta. LeukoScan [ 99m Tc] voidaan säilyttää huoneenlämmössä valmistuksen jälkeen. 6. Ennen kuin injektio annetaan potilaalle, on silmämääräisesti tarkistettava, ettei liuoksessa ole hiukkasia tai värimuutoksia. Jos niitä esiintyy, tuote on hävitettävä. Laadunvalvonta Ota radioleimatusta vasta-aineesta 10 µl:n näyte ja laimenna näyte 1,5 ml:lla fysiologista suolaliuosta. Määritä radiokemiallinen puhtaus ohutlevykromatografialla (ITLC, Instant Thin Layer Chromatography) käyttäen 1 x 9 cm silikageelilasikuituliuskoja ja asetonia liuottimena. Kun liuotinrintama on 1 cm:n päässä liuskan yläreunasta, ota liuska pois, leikkaa kahtia ja laita kumpikin puolikas lasiputkeen. Mittaa molemmat putket gammalaskijassa, annoskalibraattorissa tai liuskan lukijassa. Laske vapaan teknetiumin prosenttiosuus seuraavasti: % vapaa teknetium = aktiivisuus liuskan yläpäässä x 100 kokonaisaktiivisuus Radioleimatussa tuotteessa ei saa olla enempää kuin 10 % vapaata teknetiumia. PÄIVÄMÄÄRÄ JOLLOIN PAKKAUSSELOSTE VIIMEKSI TARKASTETTIIN: