Opioidien aiheuttama hyperalgesia Kivun hoito moniammatillisena yhteistyönä Tampere 13.11.2014 Vesa Kontinen, dosentti, osastonylilääkäri HYKS, Operatiivinen tulosyksikkö, ATEK Jorvin sairaala, leikkausyksikkö
Sidonnaisuudet vastaanottanut tavanomaisia luentopalkkioita eri lääke- ja tarvikeyritysten (ml Grünenthal, Janssen-Cilag, MSD, Mundipharma, Orion, Pfizer, Steripolar) järjestämistä tai tukemista koulutustilaisuuksista työskennellyt tutkijana Janssen Research Foundationin (osa Johnson & Johnson konsernia) palveluksessa 2000-2002 HUS Lääkeneuvottelukunnan jäsen Erityiset kiitokset LT Tarja Heiskaselle avusta tämän esityksen valmistelussa!
OIH mistä on kyse? vain rottia ja remifentaniilia? mahdollisia mekanismeja kliininen merkitys erotusdiagnostiikkaa hoitomahdollisuuksia
Opioidien aiheuttama hyperalgesia (opioid-induced hyperalgesia, OIH) Paradoksaalinen kivun voimistuminen opioidin annon seurauksena Ilmenee joko hoidon kohteena olevan kivun alueella tai yleistyneenä kivun voimistumisena Colvin & Fallon 2010
Kudosvaurio Hermovaurio Sisäelinkipu Tulehdusreaktio Luumetastaasi Taudin eteneminen Ei-lääkkeellinen kivun hoito Muu kipulääkitys Syöpäpotilaan opioidin tarve Ahdistus Liikkuminen Toleranssi OIH Lääkeaineiden yhteisvaikutukset
OIH opioidien aiheuttama kipujärjestelmän herkistyminen lisääntyy opioidiannosta nostamalla korjattavissa lopettamalla opioidi tai pienentämällä sen annosta Toleranssi lääkevasteen heikkeneminen korjattavissa suurentamalla opioidiannosta
OIH opioid tolerance Chu et al. 2008
OIH koe-eläimillä Celerier et al. 2001
OIH terveillä vapaaehtoisilla Koppert et al. 2003 (via Koppert & Schmelz 2007)
OIH opioidien väärinkäyttäjillä Pud et al. 2006 Compton et al. 2012 >4 m Ren et al. 2009 <5 m Treister et al. 2012
OIH kipupotilailla: temporaalinen summaatio QST:ssa control (n=41) pain, no opioid (n=41) pain+opioid (n=58) Chen et al. 2009
Toksiset metaboliitit morfiini-3-glukuronidi munuaisen vajaatoiminta hyperalgesia kouristukset (GABA / glysiini) p-glykoproteiinin estäjät Lewis et al. 2010
Koppert & Schmelz 2007
NMDA-reseptoriaktivaatio Celerier et al. 2001
infusion Koppert et al. 2003
Gliasolujen aktivaatio selkäydintasolla adapted from Hutchinson & Watkins 2014
IL-1 converting enzyme Hutchinson et al. 2010
Vanilloidireseptorien herkistyminen chronic opioid b-arrestin TRPV1 -sensitisation -receptor density Vardanyan et al. 2009 OIH?
Prostaglandiinien vapautuminen n=16 Lenz et al., Pain 2013
Laskevan inhibition heikentyminen Rostroventraalinen medulla (RVM) ON-neuronit (nosiseptiivisten vasteiden fasilitaatio) OFF-neuronit (nosiseptiivisten vasteiden inhibitio) NEUTRAL -neuronit (ei vastetta nosiseptiolle) ON-neuronien aktiviteetti lisääntyy naloksonilla aikaansaadussa opioidivieroituksessa CCK ja nosiseptiini vähentävät OFF-neuronien aktiviteettia ON/OFF-aktiivisuuden epätasapaino yksi opioidihyperalgesian mekanismi?
DNIC (diffuse noxious inhibitory control) conditioned pain modulation pain, no opioid (n=37) pain treated with opioid (n=73) (101 ± 166 mg MO po) Ram et al. 2009
Laskevan fasilitaation vahvistuminen mrna expression in DRG Liang et al. 2011
β-adrenergisten reseptorien vaikutus opioidihyperalgesiaan hiirillä Liang et al. 2006
β-salpaajan vaikutus opioidihyperalgesiaan vapaaehtoisilla n = 10 Chu et al. 2012
Kliinisiä tilanteita, joissa OIH voi olla merkityksellinen Opioidia preoperatiivisesti käyttänyt potilas ja korostunut postoperatiivinen kipu Akuutit suuret opioidiannokset (remifentaniili, fentanyyli) ja postoperatiivinen kipu Suuret opioidiannokset kroonisen (syöpä)kivun hoidossa Opioidien haittavaikutus/vieroitusoire päihdekäyttäjillä
Kliininen OIH-diagnoosi increased pain during opioid treatment no evidence for disease progression no evidence for opioid withdrawal no evidence for opioid tolerance: decreased pain in response to an adequate opioid rescue dose decrease in pain intensity in response to a reduction in opioid dose (gradual dose reduction might be required to avoid abstinence syndrome) no evidence for addictive behavior Eisenberg et al. 2014
Pasero & McCafferery 2012
Holtman & Jellish 2012
OIH syöpäpotilaalla? muista opioidihyperalgesian mahdollisuus arvioi tilanne: taudin eteneminen? hermokompressio? (sädehoidettava?) (luu)metastaasi? pyri hoitamaan kipua myös non-opioidilääkkeillä jo ennen mahdollisen opioidihyperagesian kehittymistä jos opioidiannoksen nostaminen pahentaa kipua, ei kannata nostaa opioidiannosta ketamiini, NSAID (uusi riskinarvio) metadoni?