SPC 1 VALMISTEYHTEENVETO

SPC 1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI SPORANOX 100 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Itrakonatsoli 100 mg Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova Valmisteen kuvaus. Kovaliivatekapseli, jonka yläosa sininen, alaosa vaaleanpunainen. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Kynsisilsa ja hiivojen aiheuttamat kynsi-infektiot. Hiivakolpiitti. Vaikeat, muulle hoidolle reagoimattomat dermatofyytti-ihoinfektiot. Pityriasis versicolor. Systeemiset/syvät sieni-infektiot: - systeeminen aspergilloosi ja kandidiaasi - kryptokokkoosia sairastaville immuunipuutteisille potilaille sekä kaikille keskushermoston kryptokokkoosia sairastaville (myös kryptokokkoosimeningiittiä sairastavilla), Sporanoxia annetaan vain, jos ensisijainen hoito katsotaan soveltumattomaksi tai se on osoittautunut tehottomaksi - histoplasmoosi - blastomykoosi - sporotrikoosi - parakokkidioidomykoosi - muut harvinaiset systeemiset sienitaudit. Kansalliset ja paikalliset ohjeet sienilääkevalmisteiden oikeasta käytöstä on huomioitava. 4.2. Annostus ja antotapa Parhaan mahdollisen imeytymisen mahdollistamiseksi Sporanox-kapselit otetaan välittömästi täysipainoisen aterian jälkeen. Kapselit on nieltävä kokonaisina. Gynekologiset infektiot Infektio Vaihtoehto Annostus Hoidon kesto Hiivakolpiitti I 2 kapselia (200 mg) kaksi kertaa vrk:ssa 1 vuorokausi II 2 kapselia (200 mg) kerran vrk:ssa 3 vuorokautta

SPC 2 Ihoinfektiot Infektio Vaihtoehto Annostus Hoidon kesto Tinea corporis, I 2 kapselia (200 mg) kerran vrk:ssa 1 viikko tinea cruris ja tinea interdigitalis pedis II 1 kapseli (100 mg) kerran vrk:ssa 2 viikkoa Jalkapohjien tinea I 2 kapselia (200 mg) kaksi kertaa vrk:ssa 1 viikko pedis ja II 1 kapseli (100 mg) kerran vrk:ssa 4 viikkoa kämmenten tinea manus Pityriasis versicolor 2 kapselia (200 mg) kerran vrk:ssa 1 viikko Joillakin immuunivajepotilailla (esim. neutropeniaa tai HIV-infektiota sairastavilla tai elinsiirtopotilailla), Sporanoxin sisältämän itrakonatsolin oraalinen hyötyosuus saattaa olla alentunut. Annostus voi tämän vuoksi olla syytä kaksinkertaistaa. Kynsisilsa ja hiivojen aiheuttamat kynsi-infektiot Kynsisilsan Annostus ja hoidon kesto pulssihoito Yksi pulssihoitojakso käsittää kaksi kapselia (200 mg) kaksi kertaa vuorokaudessa yhden viikon ajan. Sormenkynsien infektioon suositellaan kaksi pulssihoitojaksoa ja varpaiden kynsien infektioon kolme pulssihoitojaksoa. Pulssihoitojakson välissä on aina kolmen viikon lääkkeetön jakso. Kliininen vaste tulee näkyviin, kun tilalle kasvaa uusi kynsi hoidon päättymisen jälkeen. Infektion sijainti Viikko 1 Viikko Viikko Viikko 2 3 4 Viikko 5 Viikko Viikko Viikko 6 7 8 Viikko 9 Varpaankynsien infektio, johon voi liittyä sormenkynsien infektio Pulssi 1 Lääkkeetön jakso Pulssi 2 Lääkkeetön jakso Pulssi 3 Vain sormenkynsien infektio Pulssi 1 Lääkkeetön jakso Pulssi 2 Kynsisilsan jatkuva hoito Annostus Hoidon kesto Varpaankynsien infektio, johon voi liittyä sormenkynsien infektio 2 kapselia (200 mg) kerran vrk:ssa 3 kuukautta Itrakonatsolin poistuminen ihosta ja kynnen kudoksesta tapahtuu hitaammin kuin plasmasta. Paras kliininen ja mykologinen vaste saadaan siten ihoinfektioissa 2 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen ja kynsien infektioissa 6 9 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Systeemiset sieni-infektiot Infektio Annostus Hoidon Huomioitavaa keskimääräinen kesto 1 Aspergilloosi 200 mg kerran vrk:ssa 2 5 Suurenna annosta 200 mg:aan kaksi

SPC 3 Kandidiaasi Kryptokokkoosi muualla kuin aivokalvoissa Kryptokokkimeningiitti 100 200 mg kerran vrk:ssa kuukautta 3 viikkoa 7 kuukautta 200 mg kerran vrk:ssa 2 kuukautta 1 vuosi 200 mg kaksi kertaa 2 kuukautta vrk:ssa 1 vuosi 8 kuukautta Histoplasmoosi 200 mg kerran vrk:ssa 200 mg kaksi kertaa vrk:ssa Blastomykoosi 100 mg kerran vrk:ssa 200 mg kaksi kertaa vrk:ssa 6 kuukautta kertaa vrk:ssa invasiivisessa tai laajalti levinneessä taudissa. Suurenna annosta 200 mg:aan kaksi kertaa vrk:ssa invasiivisessa tai laajalti levinneessä taudissa. Ylläpitohoito: ks. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Lymfokutaaninen ja kutaaninen sporotrikoosi 100 mg kerran vrk:ssa 3 kuukautta Parakokkidioidomykoosi 100 mg kerran vrk:ssa 6 kuukautta Tietoja Sporanox-kapseleiden tehosta parakokkidioidomykoosin hoidossa HIV-infektiota sairastavilla ei ole. Kromomykoosi 100 200 mg kerran vrk:ssa 1 Hoidon kesto tulee sovittaa kliinisen vasteen mukaan 6 kuukautta Käyttö lapsilla Kliinisiä tietoja Sporanox-kapseleiden käytöstä lapsipotilailla on vähän. Sporanox-kapseleita ei tulisi käyttää lapsille, ellei odotetut hyödyt ole mahdollisia riskejä suuremmat. Katso kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Käyttö maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Suun kautta otettavan itrakonatsolin käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on vain vähän tietoa. Lääkkeen käytössä tässä potilasryhmässä on oltava varovainen (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka, Erityisryhmät, Maksan vajaatoiminta). Käyttö munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Suun kautta otettavan itrakonatsolin käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on vain vähän tietoa. Lääkkeen käytössä tässä potilasryhmässä on oltava varovainen (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka, Erityisryhmät, Munuaisten vajaatoiminta). 4.3. Vasta-aiheet Sporanox-hoito on vasta-aiheinen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä itrakonatsolille tai valmisteen jollekin apuaineelle. Seuraavien lääkkeiden samanaikainen käyttö Sporanoxin kanssa on vasta-aiheinen (ks. myös kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset): - CYP3A4-entsyymin kautta metaboloituvat lääkkeet, jotka voivat pidentää QT-aikaa, kuten astemitsoli, bepridiili, dofetilidi, kinidiini, levasetyylimetadoli, mitsolastiini, pimotsidi, sertindoli, sisapridi ja terfenadiini ovat vasta-aiheisia Sporanox-hoidon aikana. Samanaikainen käyttö saattaa johtaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksien suurenemiseen plasmassa, mikä voi johtaa QTajan pitenemiseen ja harvinaiseen kääntyvien kärkien takykardiaan. - CYP3A4-entsyymin kautta metaboloituvat HMG-CoA-reduktaasin estäjät, kuten atorvastatiini, lovastatiini ja simvastatiini - triatsolaami ja suun kautta otettava midatsolaami - torajyväalkaloidit (ergotalkaloidit), kuten dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini ja

SPC 4 metyyliergometriini - eletriptaani - nisoldipiini Sporanox-kapseleita ei saa antaa potilaille, joilla on todettu viitteitä sydämen kammion toimintahäiriöstä, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, eikä aiemmin kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaneille, ellei kyseessä ole henkeä uhkaava tai muu vakava infektio. Katso kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Sporanoxia ei saa käyttää raskauden aikana (henkeä uhkaavia tapauksia lukuun ottamatta). Katso kohta 4.6 Raskaus ja imetys. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä ehkäisyä käyttäessään Sporanoxia. Varmaa ehkäisyä tulee jatkaa Sporanox-lääkityksen päättymistä seuraaviin kuukautisiin saakka. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ristiin herkistyminen Ristiin herkistymisestä itrakonatsolin ja muiden atsolijohdannaisten sienilääkkeiden välillä ei ole tietoa. Sporanoxin määräämistä on harkittava tarkoin, jos potilas on yliherkkä muille atsolijohdannaisille. Sydämeen kohdistuvat vaikutukset Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa Sporanox IV -valmisteella (suoneen annettava itrakonatsoli) havaittiin ohimenevää oireetonta vasemman kammion ejektiofraktion pienenemistä, joka hävisi seuraavan infuusion antoon mennessä. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä suun kautta annettavien lääkemuotojen kannalta ei tiedetä. Itrakonatsolilla on osoitettu negatiivinen inotrooppinen vaikutus, ja Sporanoxin käyttöön liittyvää kongestiivista sydämen vajaatoimintaa on raportoitu. Spontaaneja ilmoituksia sydämen vajaatoiminnasta saatiin useammin 400 mg:n vuorokausiannoksia kuin pienempiä vuorokausiannoksia saaneilla, mikä viittaa siihen, että sydämen vajaatoiminnan riski saattaa suurentua käytettäessä itrakonatsolia suurempina vuorokausiannoksina. Sporanoxia ei saa antaa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille tai potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, ellei hoidosta odotettu hyöty ole mahdollisia riskejä selvästi suurempi. Tämän yksilöllisen hyöty/riski-arvioinnin tulisi huomioida sellaiset seikat, kuten käyttöaiheen vakavuus, annostus (esim. vuorokausiannos) ja hoitoaika sekä yksilölliset kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan riskitekijät. Näitä riskitekijöitä ovat sydäntauti, kuten iskeeminen sydäntauti ja läppäviat, merkityksellinen keuhkosairaus, kuten keuhkoahtaumatauti, ja munuaisten toimintahäiriö ja muut turvotusta aiheuttavat häiriöt. Näille potilaille tulisi kertoa kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan merkeistä ja oireista, varovaisuutta tulisi noudattaa heidän hoidossaan ja heitä tulisi valvoa hoidon aikana kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta. Jos tällaisia merkkejä tai oireita esiintyy hoidon aikana, Sporanox-hoito tulisi lopettaa. Kalsiuminestäjillä saattaa olla negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia, jotka saattavat olla additiivisia itrakonatsolin vastaavien vaikutusten suhteen. Itrakonatsoli saattaa lisäksi estää kalsiuminestäjien metaboliaa. Itrakonatsolin ja kalsiuminestäjien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan suurentuneen riskin vuoksi (ks. kohta 4.5. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Maksaan kohdistuvat vaikutukset Hyvin harvoissa tapauksissa Sporanox-hoidon aikana on esiintynyt vakavaa maksatoksisuutta, joista osassa on ollut kyse äkillisestä kuolemaan johtaneesta maksan toimintahäiriöstä. Vakavat maksatoksisuustapaukset esiintyivät useimmiten potilailla, joilla oli aiemmin kehittynyt maksasairaus, joita hoidettiin systeemisten infektioiden vuoksi, joilla oli muita merkittäviä sairauksia ja/tai saivat samaan aikaan muita maksatoksisia lääkityksiä. Osalla näistä potilaista ei ollut maksasairauden riskitekijöitä. Osa tapauksista on todettu ensimmäisen hoitokuukauden aikana, jotkut jo ensimmäisen viikon aikana.

SPC 5 Sporanox-hoitoa saavien potilaiden maksan toiminnan seurantaa tulisi harkita. Potilaita tulisi neuvoa ilmoittamaan lääkärille viipymättä hepatiittiin viittaavista oireista ja merkeistä, kuten ruokahaluttomuudesta, pahoinvoinnista, oksentelusta, väsymyksestä, vatsakivusta tai tummasta virtsasta. Näiden potilaiden Sporanox-hoito on keskeytettävä heti ja maksan toimintakokeet tulisi tehdä. Niille potilaille, joiden maksaentsyymit ovat koholla tai joilla on aktiivinen maksasairaus tai joilla on muiden lääkkeiden yhteydessä esiintynyt maksatoksisuutta, ei tulisi aloittaa lääkitystä, ellei odotettu hyöty ole suurempi kuin maksavaurion vaara. Tällaisissa tapauksissa maksaentsyymien tarkkailu on välttämätöntä. Vähentynyt vatsan happoisuus Sporanox-kapseleiden sisältämän itrakonatsolin imeytyminen huononee, kun vatsan happoisuus vähenee. Vatsahappoa neutraloivia lääkkeitä (kuten alumiinihydroksidivalmisteita) käyttävien potilaiden tulisi ottaa happolääkkeensä aikaisintaan 2 tuntia Sporanox-kapseleiden oton jälkeen. Aklorhydriasta kärsivien potilaiden, kuten joidenkin AIDS-potilaiden sekä haponerityksen estäjiä (esim. H2-antagonisteja, protoonipumpun inhibiittoreita) käyttävien potilaiden suositellaan nauttivan Sporanox-kapselit yhdessä kolajuoman kanssa. Käyttö lapsille Kliiniset tiedot Sporanoxin käytöstä lapsilla ovat niin vähäiset, ettei Sporanoxia tule antaa lapsipotilaille, elleivät odotettavissa olevat hyödyt ylitä mahdollisia haittoja. Käyttö iäkkäille Kliiniset tiedot Sporanoxin käytöstä iäkkäille ovat vähäiset. Sporanoxia ei tule antaa tälle potilasryhmälle elleivät odotettavissa olevat hyödyt ylitä mahdollisia haittoja. Maksan vajaatoiminta Suun kautta otettavan itrakonatsolin käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa on vain vähän tietoa. Lääkkeen käytössä tässä potilasryhmässä on oltava varovainen (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka, Erityisryhmät, Maksan vajaatoiminta). Munuaisten vajaatoiminta Suun kautta otettavan itrakonatsolin käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hoidossa on vain vähän tietoa. Lääkkeen käytössä tässä potilasryhmässä on oltava varovainen (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka, Erityisryhmät, Munuaisten vajaatoiminta). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla itrakonatsolin oraalinen hyötyosuus saattaa olla pienentynyt. Annoksen muuttamista saattaa olla tarpeen harkita. Kuulon aleneminen Tilapäistä tai pysyvää kuulon alenemista on raportoitu itrakonatsolihoitoa käyttäneillä potilailla. Kuulon alenemaan liittyi usein itrakonatsolin samanaikainen käyttö kinidiinin kanssa, joka on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet ja 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset, kohta 3. Muut lääkkeet, joiden metaboliaan itrakonatsoli vaikuttaa). Yleensä kuulo palautuu, kun hoito lopetetaan, mutta joillakin potilailla kuulon alenema voi jatkua. Immuunivajepotilaat Osalla immuunivajepotilaista (esim. neutropeniaa sairastavat tai AIDS-potilaat tai elinsiirtopotilaat) suun kautta otetun itrakonatsolin hyötyosuus voi olla heikentynyt. Potilaat, joilla on henkeä välittömästi uhkaavia systeemisiä sieni-infektioita Farmakokineettisten ominaisuuksiensa vuoksi (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka) Sporanox-kapseleita ei suositella hoidon aloittamiseen potilaille, joilla on henkeä välittömästi uhkaavia systeemisiä sieniinfektioita. AIDS-potilaat AIDS-potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa systeemiseen sieni-infektioon, kuten sporotrikoosiin, blastomykoosiin, histoplasmoosiin tai kryptokokkoosiin (aivokalvoissa tai muualla sijaitsevaan) ja joilla

SPC 6 arvioidaan olevan infektion uusiutumisen vaara, hoitavan lääkärin tulisi arvioida ylläpitohoidon tarve. Neuropatia Hoito on keskeytettävä, mikäli ilmaantuu neuropatiaa, jonka arvellaan johtuvan itrakonatsolista. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöt Sporanox-kapselit sisältävät sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosiintoleranssi, glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoiminta, ei tule käyttää tätä lääkettä. Ristiresistenssi Jos systeemisen kandidoosin aiheuttajaksi epäillään flukonatsolille resistenttiä Candida-lajia, sen ei voida olettaa olevan herkkä itrakonatsolille, joten taudinaiheuttajan herkkyys on selvitettävä ennen itrakonatsolihoidon aloittamista. Yhteisvaikutusten mahdollisuus Sporanoxilla saattaa olla kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Itrakonatsolia ei saa käyttää kahteen viikkoon CYP3A4-entsyymiä indusoivien lääkeaineiden (rifampisiini, rifabutiini, fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini, mäkikuisma [Hypericum perforatum]) käytön lopettamisen jälkeen. Itrakonatsolin ja näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa itrakonatsolin pitoisuuden pienenemiseen plasmassa terapeuttisia pitoisuuksia pienemmäksi ja siten hoidon tehottomuuteen. 4.5. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 1. Itrakonatsolin imeytymiseen vaikuttavat lääkkeet Mahan happoisuutta vähentävät lääkkeet heikentävät Sporanox-kapselien sisältämän itrakonatsolin imeytymistä (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 2. Itrakonatsolin metaboliaan vaikuttavat lääkkeet. Itrakonatsoli metaboloituu pääosin sytokromi CYP3A4 -entsyymin välityksellä. Interaktioita on tutkittu rifampisiinilla, rifabutiinilla ja fenytoiinilla, jotka indusoivat CYP3A4 -entsyymiä voimakkaasti. Koska itrakonatsolin ja hydroksi-itrakonatsolin hyötyosuus aleni näissä tutkimuksissa siinä määrin, että teho saattaa heikentyä selvästi, ei itrakonatsolin yhteiskäyttöä näiden entsyymejä voimakkaasti indusoivien lääkeaineiden kanssa suositella. Muiden entsyymejä indusoivien lääkkeiden, kuten karbamatsepiinin, mäkikuisman (Hypericum perforatum), fenobarbitaalin ja isoniatsidin osalta ei virallisia tutkimustuloksia ole olemassa, mutta vaikutuksen voidaan olettaa olevan samankaltainen. Tätä entsyymiä tehokkaasti estävät lääkeaineet, kuten ritonaviiri, indinaviiri, klaritromysiini ja erytromysiini voivat nostaa itrakonatsolin hyötyosuutta. 3 Muut lääkkeet, joiden metaboliaan itrakonatsoli vaikuttaa. 3.1 Itrakonatsoli saattaa estää sytokromi 3A -isoentsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden metaboliaa. Tämän seurauksena niiden vaikutukset, myös haittavaikutukset, voivat voimistua ja/tai pitkittyä. Käytettäessä samanaikaisesti muuta lääkitystä on toisen valmisteen valmistetiedoista tarkistettava sen metaboliareitti. Hoidon lopettamisen jälkeen plasman itrakonatsolipitoisuus laskee vähitellen annoksen ja hoidon keston mukaisesti (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka). Tämä on syytä ottaa huomioon pohdittaessa itrakonatsolin estävää vaikutusta muihin samanaikaisesti käytettäviin lääkkeisiin. Esimerkkejä ovat: Seuraavat lääkkeet ovat vasta-aiheisia samanaikaisesti itrakonatsolin käytön kanssa: astemitsoli, bepridiili, dofetilidi, kinidiini, levasetyylimetadoli, mitsolastiini, pimotsidi, sertindoli, sisapridi, ja terfenadiini ovat vasta-aiheisia Sporanoxin kanssa, koska samanaikainen käyttö voi aiheuttaa näiden lääkeaineiden pitoisuuden lisääntymisen plasmassa, mikä voi johtaa QT-ajan pitenemiseen ja harvinaiseen kääntyvien kärkien takykardiaan

SPC 7 CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvat HMG-CoA-reduktaasin estäjät, kuten atorvastatiini, lovastatiini ja simvastatiini triatsolaami ja suun kautta otettava midatsolaami torajyväalkaloidit (ergotalkaloidit), kuten dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini ja metyyliergometriini eletriptaani Nisoldipiini. Itrakonatsolin ja kalsiuminestäjien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan suurentuneen riskin vuoksi. Lääkeaineita metaboloivaan CYP3A4-entsyymiin mahdollisesti liittyvien farmakokineettisten yhteisvaikutusten lisäksi kalsiuminestäjillä voi olla negatiivinen inotrooppinen vaikutus, joka saattaa voimistaa itrakonatsolin vastaavaa vaikutusta. Seuraavia lääkkeitä käytettäessä tulee noudattaa varovaisuutta ja niiden pitoisuutta plasmassa, vaikutusta tai haittavaikutuksia tulee seurata. Samanaikaisesti itrakonatsolin kanssa käytettyinä niiden annostusta on tarvittaessa pienennettävä. oraaliset antikoagulantit HIV-proteaasin estäjät, kuten ritonaviiri, indinaviiri ja sakinaviiri tietyt antineoplastiset lääkeaineet, kuten vinka-alkaloidit, busulfaani, doketakseli ja trimetreksaatti CYP3A4-isoentsyymin välityksellä metaboloituvat kalsiuminestäjät, kuten dihydropyridiinit ja verapamiili tietyt immunosuppressiiviset lääkeaineet: siklosporiini, takrolimuusi, rapamysiini (myös tunnettu nimellä sirolimuusi) tietyt glukokortikoidit, kuten budesonidi, deksametasoni, flutikasoni ja metyyliprednisoloni digoksiini (P-glykoproteiinin eston vuoksi) muut: alfentaniili, alpratsolaami, brotitsolaami, buspironi, disopyramidi, ebastiini, eletriptaani, fentanyyli, halofantriini, karbamatsepiini, suonensisäisesti annettava midatsolaami, reboksetiini, repaglinidi, rifabutiini, silostatsoli. 3.2 Itrakonatsolilla ja tsidovudiinilla (AZT) tai fluvastatiinilla ei ole todettu interaktioita. Itrakonatsolin ei ole todettu indusoivan etinyyliestradiolin ja noretisteronin metaboliaa. 4. Vaikutus proteiineihin sitoutumiseen. Tutkimuksissa itrakonatsolin ja imipramiinin, propranololin, diatsepaamin, simetidiinin, indometasiinin, tolbutamidin ja sulfametatsiinin kesken ei ole todettu interaktioita sitoutumisessa plasman proteiineihin in vitro. 4.6. Raskaus ja imetys Raskaus Sporanoxia ei tule käyttää raskauden aikana lukuun ottamatta henkeä uhkaavia tapauksia, jolloin äidin odotettavissa oleva hyöty on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvan haitan vaara (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet). Eläinkokeissa itrakonatsoli on osoittautunut lisääntymistoksiseksi (ks. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sporanoxin käytöstä raskauden aikana on vain vähän tietoa. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisestä käytöstä on ilmoitettu synnynnäisiä poikkeavuuksia. Näissä tapauksissa on ollut luuston, urogenitaalialueen, kardiovaskulaarisia ja silmien epämuodostumia sekä kromosomaalisia epämuodostumia ja monen elimen epämuodostumia. Syy-yhteyttä Sporanoxiin ei ole vahvistettu. Epidemiologiset tiedot altistumisesta itrakonatsolille raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana tavallisimmin lyhytkestoista lääkitystä vulvovaginaalisen kandidiaasin hoitoon saaneita potilaita eivät

SPC 8 osoittaneet epämuodostumien riskin lisääntyneen verrattuna kontrollipotilaisiin, jotka eivät olleet altistuneet millekään tunnetuille teratogeeneille. Hedelmällisessä iässä olevat naiset Hedelmällisessä iässä olevien Sporanoxia käyttävien naisten tulisi käyttää ehkäisyä. Varmaa ehkäisyä tulee jatkaa Sporanox-hoidon päättymistä seuraaviin kuukautisiin saakka. Imetys Pieniä määriä itrakonatsolia erittyy rintamaitoon. Sporanox-hoidosta odotettuja hyötyjä tulee sen vuoksi punnita imetyksestä mahdollisesti aiheutuvaan riskiin nähden. Epävarmoissa tapauksissa potilaan ei tulisi imettää. 4.7. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Ajoneuvolla ajettaessa ja koneita käytettäessä tulee ottaa huomioon mahdolliset haittavaikutukset kuten huimaus, näköhäiriöt ja kuulon aleneminen (ks. kohta 4.8). 4.8. Haittavaikutukset Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia on raportoitu Sporanox-kapseleilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja/tai spontaaniraportteina Sporanoxin kaikkien lääkemuotojen markkinoille tulon jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Avoimissa, kaksoissokkoutetuissa kliinisissä tutkimuksissa oli mukana 8499 itrakonatsolia ihon tai kynsien sieni-infektion hoitoon saanutta potilasta. Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin raportoidut haittavaikutukset kohdistuivat ruoansulatuselimistöön, ihoon ja maksaan. Seuraavassa taulukossa esitetään haittavaikutukset elinjärjestelmäluokittain. Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa niiden ilmaantuvuuden mukaan seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (1/10), yleinen (1/100, < 1/10), melko harvinainen (1/1 000, < 1/100), harvinainen (1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). - Veri ja imukudos Harvinainen: leukopenia Tuntematon: neutropenia, trombosytopenia. - Immuunijärjestelmä Melko harvinainen: yliherkkyys* Tuntematon: seerumitauti, angioneuroottinen edeema, anafylaktiset reaktiot, anafylaktoidiset reaktiot. - Aineenvaihdunta ja ravitsemus Tuntematon: hypertriglyseridemia, hypokalemia. - Hermosto Melko harvinainen: parestesia, päänsärky, huimaus. Harvinainen: hypestesia Tuntematon: perifeerinen neuropatia* - Silmät Harvinainen: näköhäiriöt Tuntematon: näön hämärtyminen ja kahtena näkeminen. - Kuulo ja tasapainoelin Harvinainen: tinnitus Tuntematon: tilapäinen tai pysyvä kuulon aleneminen* - Sydän Tuntematon: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta* - Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Harvinainen: hengenahdistus Tuntematon: keuhkoödeema. - Ruoansulatuselimistö

SPC 9 Yleinen: vatsakipu, pahoinvointi. Melko harvinainen: oksentelu, ripuli, ummetus, dyspepsia, makuaistin häiriöt, ilmavaivat Harvinainen: pankreatiitti - Maksa ja sappi Melko harvinainen: Hyperbilirubinemia, kohonneet alaniiniaminotransferaasiarvot, kohonneet aspartaattiaminotransferaasiarvot Harvinainen: kohonneet maksaentsyymiarvot Tuntematon: äkillinen maksan toimintahäiriö*), hepatiitti, maksatoksisuus*. - Iho ja ihonalainen kudos Yleinen: ihottuma Melko harvinainen: urtikaria, hiustenlähtö, kutina Tuntematon: toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnson -oireyhtymä, äkillinen yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi, erythema multiforme, eksfoliatiivinen dermatiitti, leukosytoklastinen vaskuliitti, aurinkoihottuma - Luusto, lihakset ja sidekudos Tuntematon: lihaskipu, nivelkipu. - Munuaiset ja virtsatiet Harvinainen: tiheä virtsaamistarve Tuntematon: virtsankarkailu. - Sukupuolielimet ja rinnat Melko harvinainen: Kuukautishäiriö Tuntematon: erektiohäiriö. - Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Melko harvinainen: turvotus Harvinainen: kuume * ks. kohta 4.4. 4.9. Yliannostus Tietoja ei ole saatavissa. Yliannostustapauksissa hoito on supportiivinen. Tunnin sisällä yliannostuksesta voidaan suorittaa vatsahuuhtelu. Lääkehiiltä voidaan antaa, jos se katsotaan aiheelliseksi. Itrakonatsoli ei poistu elimistöstä hemodialyysillä. Spesifistä vastavaikuttajaa ei tunneta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset sienilääkkeet, triatsolijohdokset, ATC-koodi J02AC02. Itrakonatsoli on triatsolijohdannainen, jolla on laajaspektrinen vaikutus. Tutkimukset in vitro ovat osoittaneet itrakonatsolin estävän ergosterolin muodostumista sienisoluissa. Ergosteroli on elintärkeä ainesosa sienten soluseinämässä. Ergosterolin muodostumisen estäminen johtaa sienen kasvun estymiseen. Itrakonatsolin raja-arvot on määritelty ainoastaan Candida spp.:lle pinnallisten sieni-infektioiden osalta (CLSI M27-A2, raja-arvoja ei ole määritelty EUCAST-menetelmälle). CLSI:n mukaiset raja-arvot ovat: vastustuskyvytön <0,125, vastustuskyvytön ja annosriippuvainen 0,25-0,5, ja resistentti >1 μg/ml. Selittäviä raja-arvoja ei ole osoitettu rihmasienille. Tutkimukset in vitro ovat osoittaneet, että itrakonatsoli estää monien ihmiselle patogeenisten sienten kasvua 1 μg:n pitoisuuksina. Näitä ovat: Dermatofyytit (Trichophyton spp., Microsporum spp. ja Epidermophyton floccosum), hiivat (Candida spp.,

SPC 10 mukaan lukien C. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsacaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei sekä lukuisat muut hiivat ja sienet. Candida-lajeista itrakonatsoli tehoaa huonoimmin Candida krusei-, Candida glabrata- ja Candida tropicalis-lajeihin, ja in vitro tutkimuksissa jotkut isolaatit ovat poikkeuksetta osoittautuneet resistenteiksi itrakonatsolille. Tärkeimmät sienilajit, joiden kasvua itrakonatsoli ei estä ovat Zygomycetes (esim. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. ja Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. ja Scopulariopsis spp. Atsoliresistenssi näyttää kehittyvän hitaasti ja se johtuu usein monista geneettisistä mutaatioista. Kuvattuja mekanismeja ovat ERG11:n yliekspressio, joka koodaa kohde-entsyymin 14α-demetylaasia, ERG11:n pistemutaatiot, jotka johtavat alentuneeseen kohdeaffiniteettiin, ja/tai transportterien yliekspressio, joka johtaa lisääntyneeseen ulospumppaukseen (ns. effluksi). Ristiresistenssiä atsoleihin kuuluvien atsolijohdosten kanssa on havaittu Candida spp:n sisällä, vaikka resistenssi yhtä samaan luokkaan kuuluvaa atsolia kohtaan ei välttämättä merkitse resistenssiä muita atsoljohdoksia kohtaan. Itrakonatsoliresistenttejä Aspergillus fumigatus kantoja on raportoitu. 5.2. Farmakokinetiikka Yleiset farmakokineettiset ominaisuudet Itrakonatsolin farmakokineettisiä ominaisuuksia on tutkittu terveillä tutkimushenkilöillä, erityisväestöryhmissä ja potilailla kerta-annoksen ja toistuvien annosten jälkeen. Itrakonatsoli imeytyy yleensä hyvin. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2 5 tunnissa oraalisesti annettuna. Itrakonatsoli metaboloituu suurelta osin maksassa tuottaen useita metaboliitteja. Tärkein metaboliitti on hydroksiitrakonatsoli, jonka pitoisuus plasmassa on lähes kaksinkertainen muuttumattomaan lääkeaineeseen verrattuna. Itrakonatsolin terminaalinen puoliintumisaika on noin 17 tuntia kerta-annoksen jälkeen ja pitenee 34 42 tuntiin toistuvien annosten jälkeen. Itrakonatsolin farmakokinetiikka on luonteeltaan epälineaarinen ja siten on todettu kertymistä plasmaan toistuvien annosten jälkeen. Vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 15 päivän kuluessa, jolloin C max -arvot ovat suun kautta otetuilla annoksilla 100 mg kerran vuorokaudessa 0,5 μg/ml, 200 mg kerran vuorokaudessa 1,1 μg/ml ja 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 2,0 μg/ml. Lääkityksen lopettamisen jälkeen itrakonatsolin pitoisuus plasmassa vähenee lähes havaitsemattomalle tasolle 7 päivän kuluessa. Itrakonatsolin puhdistuma vähenee suuremmilla annoksilla maksassa tapahtuvan metabolian kyllästymismekanismin vuoksi. Itrakonatsoli poistuu elimistöstä vaikuttamattomina metaboliitteina virtsan ( 35%) ja ulosteiden ( 54%) välityksellä. Imeytyminen Itrakonatsoli imeytyy nopeasti oraalisen annon jälkeen. Muuttumattoman lääkeaineen huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2-5 tunnissa suun kautta otetun annoksen jälkeen. Itrakonatsolilla todettu absoluuttinen hyötyosuus on noin 55 %. Suurin oraalinen hyötyosuus saavutetaan, kun kapselit otetaan välittömästi täysipainoisen aterian jälkeen. Jakaantuminen Suurin osa plasmassa olevasta itrakonatsolista on proteiineihin sitoutuneena (99,8 %), jolloin albumiini on pääasiallinen sitova aineosa (99,6 % hydroksimetaboliitin osalta). Sillä on myös merkittävä affiniteetti lipideihin. Vain 0,2 % plasmassa olevasta itrakonatsolista on vapaana lääkeaineena. Itrakonatsolin näennäinen jakautumistilavuus elimistössä on suuri (> 700 l), mikä viittaa sen laajaan jakautumiseen kudoksiin: keuhkoissa, munuaisissa, maksassa, luissa, mahassa, haimassa ja lihaksissa pitoisuuden todettiin olevan 2 3 kertaa suurempi kuin vastaavat pitoisuudet plasmassa. Aivojen ja plasman välinen suhde oli noin 1. Kertymä keratiinikudokseen, erityisesti ihoon, on jopa nelinkertainen verrattuna plasmaan.

SPC 11 Metabolia Itrakonatsoli metaboloituu pääosin maksassa useiksi metaboliiteiksi. Pääasiallinen metaboliitti on hydroksi-itrakonatsoli, jolla on itrakonatsoliin verrattava antimykoottinen teho in vitro. Hydroksiitrakonatsolin pitoisuus plasmassa on noin kaksinkertainen itrakonatsoliin verrattuna. Kuten tutkimukset in vitro osoittavat, CYP3A4 on tärkein itrakonatsolin metaboliaan osallistuva entsyymi. Erittyminen Itrakonatsolista erittyy vaikuttamattomina metaboliitteina 35 % virtsan mukana yhden viikon kuluessa ja noin 54 % ulosteiden mukana. Munuaisten kautta kanta-aineesta erittyy alle 0,03 % annoksesta, kun muuttumattoman lääkeaineen erittyminen ulosteen kautta on 3 18 % annoksesta. Keratiinikudoksessa olevan itrakonatsolin uudelleenjakaantuminen näyttää olevan vähäistä, itrakonatsolin erittyminen näistä kudoksista liittyy orvaskeden uudelleenkasvuun. Plasmasta poiketen pitoisuudet säilyvät ihossa 2 4 viikkoa neljän viikon pituisen hoidon lopettamisen jälkeen ja kynnen keratiinissa missä itrakonatsolia on havaittavissa jo viikon kuluessa hoidon aloittamisen jälkeen vähintään kuusi kuukautta kolmen kuukauden pituisen hoitojakson päättymisen jälkeen. Erityisryhmät Maksan vajaatoimintaa sairastavat Itrakonatsolia annettiin kerta-annoksena suun kautta (100 mg:n kapseli) 12 maksakirroosipotilaalle ja kuudelle terveelle verrokille. Tästä saadut suppeat tiedot viittaavat siihen, että keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on maksakirroosipotilailla pitempi kuin muilla potilailla (maksakirroosipotilailla se oli 37 tuntia ja terveillä koehenkilöillä 16 tuntia). Itrakonatsolin pitkäaikaiskäytöstä maksakirroosia sairastavilla potilailla ei ole tietoa. (Ks. kohdat 4.2 Annostus ja antotapa sekä 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.) Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat Suun kautta otettavan itrakonatsolin käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hoidossa on vain vähän tietoa. Lääkkeen käytössä tässä potilasryhmässä on oltava varovainen. (Ks. kohdat 4.2 Annostus ja antotapa sekä 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.) 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Itrakonatsolia on tutkittu tavanomaisella ei-kliinisellä turvallisuustutkimussarjalla. Hiirillä, rotilla, marsuilla ja koirilla tehdyt tutkimukset itrakonatsolin akuutista toksisuudesta osoittivat sillä laajan turvallisuusmarginaalin. Rotilla ja koirilla tehdyt (sub)krooniset oraaliset toksisuustutkimukset paljastivat useita kohde-elimiä tai kudoksia: lisämunuaiskuori, maksa ja mononukleaarinen fagosyyttijärjestelmä sekä häiriöitä rasva-aineenvaihdunnassa, mikä ilmenee ksantoomasoluina useissa elimissä. Lisämunuaiskuoren histologiset tutkimukset osoittivat suuria annoksia käytettäessä ohimenevää turvotusta aiheuttavaa solujen liikakasvua verkkovyöhykkeessä ja juostevyöhykkeessä, mihin liittyy toisinaan keräsvyöhykkeen ohenemista. Palautuvia maksan muutoksia todettiin käytettäessä suuria annoksia. Vähäisiä muutoksia todettiin sinusoidaalisissa soluissa sekä hepatosyyttien vakuolisaatiossa, mikä viittaa solujen toimintahäiriöön usein kuitenkin ilman havaittavaa maksatulehdusta tai maksakuoliota. Mononukleaarisen fagosyyttijärjestelmän histologisille muutoksille luonteenomaisia olivat pääasiassa makrofagit, joiden proteiinityyppinen materiaali oli lisääntynyt useissa parenkyymikudoksissa. Itrakonatsolin mutageenisuudesta ei ole minkäänlaista näyttöä. Itrakonatsoli ei ole rotilla tai hiirillä ensisijainen karsinogeeni. Urosrotilla pehmytkudossarkooman esiintyvyys oli kuitenkin suurempaa, mikä liittyi sidekudoksen nonneoplastisten kroonisten tulehdusreaktioiden lisääntymiseen kolesterolipitoisuuden kohoamisen ja sidekudoksen kolesteroosin seurauksena. Ensisijaisesta vaikutuksesta hedelmällisyyteen itrakonatsolihoidon aikana ei ole näyttöä. Itrakonatsolin

SPC 12 todettiin aiheuttavan emoon kohdistuvan toksisuuden, sikiötoksisuuden ja teratogeenisuuden annosriippuvaista lisääntymistä rotilla ja hiirillä suurina annoksina käytettynä. Rotilla teratogeenisuudesta aiheutui vaikeita luuston vaurioita ja hiirillä siitä aiheutui aivotyrää ja suurikielisyyttä. Yleistä luuntiheyden alenemista havaittiin nuorilla koirilla itrakonatsolin pitkäaikaisen annon jälkeen. Kolmessa rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa itrakonatsoli aiheutti luiden vaurioita. Aiheutuneita vaurioita olivat luulevyn aktiivisuuden heikkeneminen, suurien luiden zona compactan oheneminen ja luiden haurastuminen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Sokeripelletit (sakkaroosi, maissitärkkelys, tärkkelyssiirappi), hypromelloosi, Makrogoli 20000. Kapselikuoren apuaineet: liivate, erytrosiini (E 127), indigotiinisulfonaatti (E 132) ja titaanidioksidi (E 171). 6.2. Yhteensopimattomuudet Ei tunnettuja yhteensopimattomuuksia. 6.3. Kestoaika 3 vuotta. 6.4. Säilytys Huoneenlämpö (+15 - +25 C). 6.5. Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 4, 6, 14, 28 ja 60 kapselia. PVC/LDPE/PVDC/alumiini-läpipainopakkaus. 6.6. Käyttö- ja käsittelyohjeet Kapselit on nieltävä kokonaisina. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Janssen-Cilag Oy, Vaisalantie 2, 01230 Espoo. 8. MYYNTILUVAN NUMERO 11191 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ / UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 29.11.1993/ 26.11.2008

SPC 13 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 4.2.2011