VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Vancomycin Hospira 500 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten Vancomycin Hospira 1 g infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vankomysiinihydrokloridi, joka vastaa 500 mg vankomysiiniä/ injektiopullo Vankomysiinihydrokloridi, joka vastaa 1 g vankomysiiniä/ injektiopullo. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, liuosta varten Valmisteen kuvaus: Valkoinen tai ruskehtava jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Metisilliinille resistentit (beetalaktaamiresistentit) stafylokokki-infektiot. Vakavat stafylokokki-infektiot penisilliinille allergisilla potilailla tai potilailla, jotka eivät reagoi penisilliini- tai kefalosporiinihoitoon. Muut vankomysiinille herkkien mikrobien aiheuttamat vakavat infektiot, jotka ovat resistenttejä muille mikrobilääkkeille, myös penisilliineille tai kefalosporiineille. Alkuhoitona epäiltäessä metisilliinille resistenttejä stafylokokkeja, mutta heti kun herkkyysmääritysten tulokset ovat käytettävissä, hoito on sovitettava niiden mukaan. Stafylokokin aiheuttama endokardiitti. Muut stafylokokkien aiheuttamat infektiot kuten sepsis, luuinfektiot, alempien hengitysteiden infektiot sekä ihon ja ihokudosten infektiot. Paikallisissa, märkivissä stafylokokkiinfektioissa antibiootteja käytetään lisähoitona asianmukaisten kirurgisten toimenpiteiden ohella. Vankomysiini tehoaa yksinään tai yhdessä aminoglykosidin kanssa S. viridans tai S. bovis -bakteerien aiheuttamaan endokardiittiin. Enterokokkien (esim. E. faecalis) aiheuttaman endokardiitin hoidossa vankomysiini tehoaa ainoastaan aminoglykosidiin kombinoituna. Difteroidien aiheuttama endokardiitti. Vankomysiiniä käytetään yhdessä rifampisiinin, aminoglykosidin tai molempien kanssa S. epidermiksen tai difteroidien aiheuttamassa varhaisessa läppäproteesiendokardiitissa.
Bakteriologiset viljelynäytteet on otettava, jotta aiheuttajamikrobit voidaan eristää ja tunnistaa ja määrittää niiden herkkyys vankomysiinille. Vancomycin Hospiran parenteraalista muotoa voidaan antaa oraalisesti stafylokokin aiheuttaman enterokoliitin ja antibioottihoitoon liittyvän C. difficilen aiheuttaman pseudomembranoosi-koliitin hoidossa. Parenteraalisesti annosteltuna vankomysiinin ei ole todettu tehoavan yksinään näissä indikaatioissa. Vankomysiini ei tehoa oraalisesti annosteltuna muihin infektiotyyppeihin. Vaikka ei ole olemassa kliinisiä tehokkuustutkimuksia suositellaan vankomysiinin iv-käyttöä bakteeriendokardiitin profylaksiaan penisilliiniallergisilla potilailla, joilla on synnynnäinen läppävika, reumaattinen tai muu hankittu sydämen läppävika, tai kun ko. potilaille tehdään hammaskirurgisia tai ylempien hengitysteiden operaatioita. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annos on sovitettava yksilöllisesti ja munuaistoiminnan mukaan. Pitoisuusmäärityssuositus: ota näyte toisena hoitopäivänä juuri ennen annostelua ja tunnin kuluttua infuusion päättymisestä. Näiden seeruminäytteiden lääkepitoisuus ei saa ylittää 15 ja 50 mg/l. Yleensä suositellaan 2 3 pitoisuusmääräystä viikossa. Aikuiset Normaaliannos on 1 g laskimonsisäisesti 12 tunnin välein. Pediatriset potilaat Normaaliannos on 20 mg painokiloa kohti 12 tunnin välein. Vastasyntyneille annetaan aluksi 15 mg/kg ja sitten 10 mg/kg 12 tunnin välein yhden viikon ikään asti, ja sen jälkeen 8 tunnin välein neljän viikon ikään. Annos on annettava vähintään 60 minuutin infuusiona. Yli 5 mg/ml pitoisuutta ja yli 10 mg/min antonopeutta ei suositella. Mikäli potilaan tila vaatii nestemäärän annon rajoittamista, voidaan käyttää pitoisuutta 10 mg/ml, mutta tällöin infuusioon liittyvien haittavaikutusten riski kasvaa. Munuaisten vajaatoiminta Sopivan seerumipitoisuuden saavuttamiseksi on annosväliä pidennettävä tai annosta pienennettävä. Alkuannoksen on kuitenkin oltava vähintään 15 mg/kg. Seuraavaa annostustaulukkoa voidaan käyttää ohjeena munuaisten vajaatoimintapotilailla. Kreatiniinipuhdistuma Vancomycin Hospira ml/min mg/vrk >100 2 000 1 500
100 70 1 500 1 000 70 30 1 000 500 20 300 10 150 Jos munuaiset eivät toimi, ylläpitoannos on noin 1,9 mg/kg/vrk. Yleensä annetaan yksi 1 gramman annos 7 10 päivän välein. Iäkkäillä potilailla annosta on usein pienennettävä heikentyneen munuaistoiminnan vuoksi. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Liian nopea antaminen voi aiheuttaa verenpaineen laskua ja harvoissa tapauksissa jopa sydänpysähdyksen. Hypotensiivisen reaktion riskin minimoimiseksi potilaan verenpainetta on seurattava infuusion aikana. Reaktiot häviävät yleensä nopeasti, kun infuusio lopetetaan. Vankomysiini on voimakkaasti kudoksia ärsyttävä ja sen injisoiminen lihaksensisäisesti aiheuttaa injektiokohdan nekroosia. Tästä syystä vankomysiini on annettava laskimoinfuusiona. Monilla vankomysiiniä saavilla potilailla esiintyy injektiokohdan kipua ja tromboflebiittia, joka voi olla vaikeaasteista. Tromboflebiitin ilmaantuminen ja vaikeusaste voidaan minimoida antamalla lääkevalmiste hitaasti laimeana liuoksena (2,5 5,0 g/l) sekä vaihtamalla infuusiokohtaa säännöllisesti. Joillakin potilailla, joilla on suolen limakalvon tulehduksellinen häiriö, vankomysiin systeeminen imeytyminen voi olla merkittävää suun kautta tapahtuvan annon jälkeen. Näillä potilailla saattaa siten olla riski saada haittavaikutuksia, jotka liittyvät vankomysiinin parenteraalisen antoon. Riski on suurempi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Vankomysiinin systeeminen kokonaispuhdistuma ja munuaispuhdistuma on pienentynyt iäkkäillä potilailla. Mahdollisen oto- ja nefrotoksisuuden riskin vuoksi vankomysiiniä on annettava varoen potilaille, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt ja annosta tulee pienentää munuaisten toiminnan heikentymisasteen mukaan. Toksisuuden riski kasvaa merkittävästi, jos lääkeaineen pitoisuudet veressä ovat suuret tai hoito jatkuu pitkään. Veren lääkeainepitoisuuksia on seurattava ja munuaisten toiminta tutkittava säännöllisesti. Varovaisuutta on noudatettava munuaisten vajaatoiminnassa. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla kuulo on heikentynyt tai joilla on jokin muu aistivika. Samanaikaista hoitoa muilla potentiaalisesti oto- ja munuaistoksisilla aineilla on vältettävä. Yhdistelmähoito aminoglykosideilla lisää munuaistoksisuusriskiä voimakkaasti, mutta sitä on kuitenkin harkittava hengenvaarallisissa infektioissa. Aikuiset, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt
Annosta on muutettava toksisten seerumipitoisuuksien välttämiseksi. Iäkkäillä potilailla annosta saatetaan heikentyneen munuaistoiminnan vuoksi joutua pienentämään odotettua enemmän. Tällaisille potilaille suositellaan säännöllistä seerumipitoisuuksien seurantaa, sillä akkumulaatiota on raportoitu, erityisesti pitkäaikaisen hoidon yhteydessä. Pediatriset potilaat Keskosilla ja pienillä vauvoilla annosta saatetaan heikentyneen munuaistoiminnan vuoksi joutua pienentämään odotettua enemmän. Voi olla asianmukaista tarkistaa, että vankomysiinin tavoitepitoisuus seerumissa on saavutettu. Vankomysiinin ja anestesia-aineiden samanaikaiseen käyttöön lapsilla on liittynyt eryteemaa ja histamiinin kaltaista punoitusta (ks. kohta 4.5). Vaikka intravitreaalinen injektio ei ole vankomysiinille hyväksytty antoreitti, saostumista on raportoitu, kun vankomysiiniä ja keftatsidiimia annettiin endoftalmiitin hoitoon käyttäen erillisiä ruiskuja ja neuloja. Saostumat liukenivat vähitellen, lasiaisontelo kirkastui täysin kahden kuukauden kuluessa ja näöntarkkuus parani. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Vankomysiinin ja anesteetin samanaikainen anto on aiheuttanut eryteemaa ja histamiinin kaltaista punoitusta. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samaan aikaan neuro- ja/tai nefrotoksisia aineita, kuten amfoterisiini B:tä, aminoglykosideja, basitrasiinia, polymyksiini B:tä, kolistiinia, viomysiinia tai sisplatiinia. On raportoitu, että infuusioon liittyvien reaktioiden esiintyvyys suurenee, jos samanaikaisesti annetaan anestesia-aineita. Näiden ilmiöiden riskiä voidaan pienentää antamalla vankomysiinihydrokloridi 60 minuuttia kestävänä infuusiona ennen anestesian induktiota. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Teratogeenisuustutkimuksissa rotille annettiin viisinkertainen ja kaniineille kolminkertainen annos ihmisen annokseen nähden. Näissä tutkimuksissa ei havaittu viitteitä sikiötä vaurioittavista vaikutuksista. Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin vankomysiinihydrokloridin mahdollisia oto- ja nefrotoksisia vaikutuksia imeväisikäisiin annettaessa lääkeainetta raskaana oleville naisille, joilla oli suonensisäisestä huumeidenkäytöstä aiheutunut vakava stafylokokki-infektio. Vankomysiinihydrokloridia esiintyi napaveressä. Vankomysiinistä aiheutunutta sensorineuraalista kuulon alenemaa tai nefrotoksisuutta ei havaittu. Yhdellä imeväisikäisellä, jonka äiti sai vankomysiiniä kolmannen raskauskolmanneksen aikana, oli muusta kuin vankomysiinistä aiheutunut johtumistyyppinen huonokuuloisuus. Koska vankomysiiniä annettiin ainoastaan toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana, ei tiedetä, aiheuttaako vankomysiini sikiövaurioita. Vankomysiiniä saa antaa raskauden aikana vain, jos käyttö on selvästi tarpeen ja veren lääkeainepitoisuuksia on seurattava huolellisesti mahdollisen sikiötoksisuuden riskin minimoimiseksi. Toisaalta on raportoitu, että raskaana olevat potilaat saattavat tarvita huomattavasti suurempia vankomysiiniannoksia terapeuttisten seerumipitoisuuksien saavuttamiseksi.
Imetys Vankomysiinihydrokloridi erittyy rintamaitoon. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa vankomysiiniä imettäville äideille. On epätodennäköistä, että vankomysiiniä imeytyisi merkittäviä määriä imeväisen mahasuolikanavasta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei merkityksellinen. 4.8 Haittavaikutukset Tavallisemmat haittavaikutukset ovat flebiitti ja pseudoallergiset reaktiot liian nopean infuusion johdosta. Kliinisesti pseudoallergisia reaktioita voi olla vaikea erottaa immuunivälitteisistä yliherkkyysreaktioista. Pseudoallergisten reaktioiden ilmetessä vankomysiinihoitoa ei yleensä tarvitse lopettaa. Hoitoa jatkettaessa on noudatettava varovaisuutta ja hidastettava infuusionopeutta. Nopea bolusinjektio voi aiheuttaa hypotensiota, bradykardiaa, kardiogeenisen sokin sekä harvinaisissa tapauksissa sydämenpysähdyksen. Jäljempänä luetellut haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-luokituksen mukaisesti seuraavaan tapaan: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos Harvinainen: trombosytopenia, agranulosytoosi**. Hyvin harvinainen: neutropenia*, eosinofilia. *Neutropenia on palautuvaa ja alkaa yleensä yhden tai useamman viikon kuluttua laskimonsisäisen hoidon aloittamisesta tai kokonaisannoksen ylittäessä 25 g. Neutropenian on osoitettu palautuvan välittömästi vankomysiinihoidon lopettamisen jälkeen. **Vaikka syy-yhteyttä ei ole vahvistettu, palautuvaa agranulosytoosia (< 500/mm 3 ) on raportoitu harvoin. Kuulo ja tasapainoelin Harvinainen: korvien soimista, kiertohuimausta, heitehuimausta ja kuulon alenemaa on raportoitu harvoin. Tuntematon: tilapäinen tai pysyvä kuurous (sensorineuraalinen kuurous). Ototoksisuus voi olla korjaantuva tai pysyvä ja sitä on raportoitu lähinnä liian suuria annoksia saaneilla potilailla ja potilailla, joilla on ollut aiemmin kuulonalenema, sekä annettaessa samanaikaisesti muita ototoksisia lääkkeitä, kuten aminoglykosideja. Ruoansulatuselimistö
Hyvin harvinainen: pahoinvointi. Tuntematon: oksentelu, ripuli, pseudomembranoottinen koliitti. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen: pseudoallergiset reaktiot, ylävartalon punoitus, kipu, vinkuva hengitys, hengenahdistus, lihasspasmit. Hyvin harvinainen: kuume, kylmänväristykset. Tuntematon: lääkekuume, rinta- ja selkälihasten kipu ja kouristukset, infuusioon liittyvät tapahtumat: anafylaktiset/anafylaktoidit reaktiot mukaan lukien hypotonia, vinkuva hengitys, hengenahdistus, nokkosihottuma tai kutina, ylävartalon punoitus ( Red Man Syndrome ) tai rintakehän ja selän lihasspasmit, injektiokohdan kutina, nekroosi lihaksensisäisen injektion yhteydessä. Immuunijärjestelmä Hyvin harvinainen: anafylaktiset reaktiot. Tuntematon: yliherkkyysreaktiot, anafylaktoidit reaktiot. Munuaiset ja virtsatiet Harvinaiset: munuaisten vajaatoiminta (merkkejä ovat lisääntynyt ureatyppipitoisuus ja lisääntynyt kreatiniinipitoisuus), interstitiaalinefriitti. Iho ja ihonalainen kudos Yleinen: nokkosihottuma, kutina. Harvinainen: verisuonitulehdus. Hyvin harvinainen: hilseilevä dermatiitti, eosinofilia, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä). Tuntematon: eksanteema, ihottumat, lineaarinen IgA bulloosinen dermatoosi, Verisuonisto Yleinen: hypotonia, tromboflebiitti Tuntematon: flebiitti. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus
Kokemukset yliannostuksesta ovat vähäisiä. Oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa suositellaan glomerulusfiltraation säilyttämiseksi. Vankomysiini poistuu verestä huonosti hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin yhteydessä. Hemoperfuusiosta (Amberlite XAD-4-hartsi) on raportoitu olevan rajoitetusti hyötyä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, ATC-koodi J01X A01 Vancomycin Hospira sisältää trisyklistä glykopeptidiantibioottia, jonka molekyylipaino on 1 449. 500 mg vankomysiiniemästä vastaa 0,34 mmol ja 1 g vastaa 0,67 mmol. Vankomysiini vaikuttaa mm. estämällä bakteerien soluseinämän synteesiä varhaisemmassa vaiheessa kuin beetalaktaamiantibiootit. Ristiresistenssiä muiden antibioottien kanssa ei ole raportoitu. Vankomysiini tehoaa etupäässä grampositiivisiin bakteereihin, kuten stafylokokkeihin ja streptokokkeihin, mukaan lukien enterokokit, pneumokokit sekä clostridiumit. Gramnegatiiviset bakteerit, mykobakteerit ja sienet ovat resistenttejä. 5.2. Farmakokinetiikka Annettaessa vankomysiiniä 1 g tunnin kestävänä laskimoinfuusiona saavutetaan 60 65 mg/l:n huippupitoisuus plasmassa. Plasmapitoisuus on 25 35 mg/l kahden tunnin kuluttua ja noin 8 mg/l 11 tunnin kuluttua. Intraperitoneaalisesti annetusta 30 mg/kg injektiosta 60 % imeytyy verenkiertoon kuudessa tunnissa, jolloin plasmapitoisuus on noin 10 mg/ml. Näennäinen jakautumistilavuus on noin 60 l/1,73 m 2. Vankomysiini erittyy aivo-selkäydinnesteeseen vain vähäisessä määrin, jos aivokalvot ovat intaktit. Vankomysiini sitoutuu plasman valkuaisaineisiin noin 55- prosenttisesti. Eliminaatiovaiheen biologinen puoliintumisaika on 4 6 h normaalissa munuaistoiminnassa ja pitenee munuaisten vajaatoiminnassa. Plasmapuhdistuma on noin 0,058 l/kg/h, ja munuaispuhdistuma on noin 0,048 l/kg/h. Vankomysiini ei metaboloidu. Se erittyy pääasiassa munuaisteitse glomerulusfiltraation kautta. Normaalissa munuaistoiminnassa 70 80 % annetusta annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan 24 tunnissa. Munuaisten vajaatoiminnassa vankomysiinin erittyminen hidastuu. Anuriassa eliminaation puoliintumisaika on 7,5 vuorokautta. Vankomysiini ei eliminoidu juuri lainkaan hemo- eikä peritoneaalidialyysissa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta --
6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Suolahappo ja/tai natriumhydroksidi ph:n säätöön. 6.2 Yhteensopimattomuudet Vancomycin Hospira -valmisteen ph on alhainen, mikä voi aiheuttaa muiden lääkeaineiden saostumista. Tämän välttämiseksi infuusiokanyylit ja -letkut on huuhdeltava natriumkloridiliuoksella. 6.3 Kestoaika Infuusiokuiva-aine: 2 vuotta. Käyttökuntoon saatettu infuusiokonsentraatti (kantaliuos): Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 25 ºC:ssa ja 96 tuntia 2 8 ºC:ssa. Mikrobiologisista syistä käyttövalmis infuusiokonsentraatti tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saa normaalisti ylittää 24 tuntia 2 8 ºC, ellei käyttövalmiiksi saattamista ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Valmis infuusioneste (Huom.: Voidaan säilyttää vain, mikäli infuusiokonsentraatti laimennetaan infuusionesteeksi välittömästi kuiva-aineen liuottamisen jälkeen): Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 25 ºC:ssa ja 96 tuntia 2 8 ºC:ssa. Mikrobiologisista syistä käyttövalmis infuusioneste tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saa normaalisti ylittää 24 tuntia 2 8 ºC, ellei käyttövalmiiksi saattamista ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytetä alle 25 ºC. Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Pakkaukset: Injektiopullot (10 ml ja 30 ml) ovat Ph. Eur.:n lasilaatua I. Ne on suljettu harmaalla halobutyylikumitulpalla, jossa on alumiini/polypropyleeni flip off -sinetti. Pakkauskoot: 1 x 500 mg ja 1 x 1 g. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Liuota injektiopullon sisältö 10 ml:aan (500 mg) tai 20 ml:aan (1 g) injektionesteisiin käytettävään veteen. Infuusiokonsentraatin ph on 2,8 4,5.
Infuusiokonsentraatti (kantaliuos) on laimennettava edelleen vähintään 100 ml:lla (500 mg) tai 200 ml:lla (1 g) natriumkloridi 9 mg/ml -infuusionestettä tai glukoosi 50 mg/ml -infuusionestettä ja annetaan infuusiona laskimoon. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Hospira Enterprises BV Randstad 22-11 1316 BN Almere Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 12155 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 27.5.1996 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 21.9.2001 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9.1.2015