EMA/577184/2015 Riskienhallintasuunnitelman julkinen yhteenveto Repatha (evolokumabi) Tämä on Repatha-valmistetta koskevan riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, joiden avulla varmistetaan, että Repathan käyttö on mahdollisimman turvallista. Lisätietoja riskienhallintasuunnitelmien yhteenvedoista saat tästä. Tätä riskienhallintasuunnitelman yhteenvetoa tulisi lukea yhdessä Repatha-valmistetta koskevan Euroopan julkisen arviointilausunnon (EPAR) yhteenvedon ja Repathan valmistetietojen kanssa. Nämä ovat saatavissa Repathan EPAR-sivulta. Tietoa sairauden esiintyvyydestä Repatha on lääke, jolla hoidetaan aikuisten primaarista hyperkolesterolemiaa (korkea veren kolesterolipitoisuus, etenkin LDL-kolesterolin eli "huonon" kolesterolin osalta). Primaarinen tarkoittaa sitä, että sairaus johtuu yleensä geneettisestä poikkeavuudesta. Primaariseen hyperkolesterolemiaan sisältyy heterotsygoottinen familiaalinen sairaus (siinä geneettinen poikkeavuus peritään vain toiselta vanhemmalta) ja ei-familiaalinen sairaus (siinä geneettinen poikkeavuus syntyy spontaanisti ilman, että sitä olisi ollut perheessä aiemmin). Sairaus arvioidaan olevan 2 5:llä 1 000 eurooppalaisesta. Repathaa käytetään myös sekamuotoisen dyslipidemian (epänormaalit veren rasva-arvot, myös korkea LDL-kolesterolipitoisuus) hoitoon. Repathalla hoidetaan myös aikuisia ja vähintään 12-vuotiaita lapsia, joilla on homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (vaikea hyperkolesterolemian muoto, jonka aiheuttaa molemmilta vanhemmilta peritty geneettinen poikkeavuus). Tämä sairaus on noin 1 ihmisellä miljoonasta. Yhteenveto hoidon hyödyistä Repathan vaikuttava aine evolokumabi on monoklonaalinen vasta-aine, eräänlainen proteiini. Primaarisen hyperkolesterolemian ja sekamuotoisen dyslipidemian osalta Repathaa tutkittiin 9 päätutkimuksessa, joihin osallistui noin 7 400 aikuispotilasta, myös niitä, joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen sairaus. Joissakin tutkimuksissa Repathaa tutkittiin yksinään, kun taas muissa tutkimuksissa sitä tutkittiin yhdessä muiden rasvapitoisuuksia pienentävien lääkkeiden kanssa. Tutkimuksissa oli myös potilaita, jotka käyttivät suurimpia suositeltuja statiiniannoksia. Joissakin tutkimuksissa Repathaa verrattiin lumelääkkeeseen ja joissakin tutkimuksissa toiseen lääkkeeseen (etsetimibi). Näissä tutkimuksissa havaittiin, että veren LDL-kolesterolipitoisuus väheni huomattavasti (60 70 % enemmän kuin lumelääkkeellä ja noin 40 % enemmän kuin etsetimibillä) tutkimuksen viikolta 10 viikolle 12 ja 12 viikon kuluttua. Homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian osalta Repathaa tutkittiin kahdessa päätutkimuksessa. Niihin osallistui 155 potilasta, joiden joukossa oli myös 14 yli 12-vuotiasta lasta. Yksi näistä tutkimuksista osoitti, että Repatha käytettynä yhdessä muiden rasva-arvoja pienentävien lääkkeiden kanssa pienensi veren rasva-arvoja 12 viikon hoidon jälkeen (15 32 % enemmän kuin lumelääke, jota annettiin muiden rasva-arvoja pienentävien lääkkeiden kanssa). Toisessa tutkimuksessa taas kävi ilmi, että Repathan pitkäaikaisen käytön yhteydessä näiden potilaiden veren rasvapitoisuus pysyi alhaisena 28 viikon hoidon ajan. Sivu 1/8
Hoidon hyötyihin liittyvät asiat, joita ei tunneta Repathaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuais- tai maksasairaus. Repathan ei kuitenkaan odoteta vaikuttavan haitallisesti munuaisiin tai maksaan. Repatha vähentää veressä olevia rasvoja, jotka kuuluvat sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin, mutta ei tiedetä, vähentääkö Repatha sydänja verisuonitauteja. Parhaillaan on käynnissä tutkimuksia, joissa arvioidaan Repathan pitkän aikavälin vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään (esim. sydänkohtaus- tai aivohalvausriskin pienentyminen kolesterolitason alennuttua). Yhteenveto turvallisuustiedoista Tärkeät tunnistetut riskit Tärkeitä tunnistettuja riskejä ei ole. Tärkeät mahdolliset riskit Riski Allergiset reaktiot (yliherkkyys) Immunogeenisuus (lääkkeen kyky laukaista immuunivaste) Mitä tiedetään Repatha voi aiheuttaa allergisia reaktioita. Allergisen reaktion oireita voivat olla päänsärky, ihottuma, kutina, punoitus, turvotus, hengenahdistus, pahoinvointi ja joskus oksentelu. Vaikeat allergiset reaktiot voivat aiheuttaa huimausta, vakavia iho-oireita, hengitysvaikeuksia, nielemisvaikeuksia ja verenpaineen nousua sekä aiheuttaa hengenvaaran. Yleensä potilaat toipuvat, kun allerginen reaktio hoidetaan. Kuten aina lääkkeen ollessa proteiini (esim. monoklonaalinen vastaaine), keho saattaa reagoida proteiiniin ja kehittää Repathalle vastaaineita, jotka voivat estää Repathan vaikutuksen. Joillakin tutkimushenkilöillä ilmeni immuunivaste Repathalle, mutta se ei vaikuttanut Repathan vaikutuskykyyn. Puuttuvat tiedot Riski Käyttö raskaana olevilla ja imettävillä naisilla Käyttö vauvoilla, lapsilla ja nuorilla (pediatriset potilaat) Mitä tiedetään Repathaa ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Eläintutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia raskauteen tai nuorten eläinten kasvuun ja kehitykseen. Kuten odotettiin, kolesterolitaso aleni eläimillä, joille annettiin Repathaa raskauden aikana. Repathaa ei saa käyttää raskauden aikana, ellei naisen kliininen tila edellytä Repatha-hoitoa. Repathaa ei ole tutkittu imettävillä naisilla, joten ei tiedetä, aiheuttaako se haittavaikutuksia imetettävillä lapsilla. Ei myöskään tiedetä, erittyykö Repatha rintamaitoon äidillä, joka saa Repathahoitoa. Päätöksessä imetyksen lopettamisesta tai Repatha-hoidon lopettamisesta / aloittamatta jättämisestä on otettava huomioon imetyksestä aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Repathaa on tutkittu vain hyvin harvoilla lapsilla, joilla on kolesterolitasoon vaikuttava geneettinen poikkeavuus (heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia tai Sivu 2/8
Käyttö iäkkäillä potilailla (vähintään 75-vuotiaat) vaikeita munuaisongelmia (vaikea munuaisten vajaatoiminta) vaikeita maksaongelmia C-hepatiitti tyypin 1 diabetes HIV käyttö, mukaan lukien erittäin alhaisen LDLkolesterolitason (alle 40 ) vaikutukset homotsygoottinen hyperkolesterolemia), joten toistaiseksi ei tiedetä varmuudella, onko lasten hoitaminen Repathalla turvallista ja tehokasta. Kliinisissä tutkimuksissa on hoidettu tähän mennessä 14:ää 12 18-vuotiasta potilasta. Repathan käyttöä pediatrisilla potilailla tutkitaan edelleen. Repathaa on tutkittu iäkkäillä potilailla. Kliinisissä tutkimuksissa 26,2 % potilaista oli vähintään 65-vuotiaita ja 3,7 % potilaista vähintään 75- vuotiaita. Haittavaikutusten tyypissä tai määrässä ei havaittu eroja nuorempiin potilaisiin verrattuna, mutta seuranta jatkuu tältä osin edelleen. Repathaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeita munuaisongelmia. Repatha ei hajoa munuaisissa, joten munuaissairauden ei odoteta muuttavan Repathan toimintaa. Repathaa on käytettävä harkiten potilailla, joilla on vaikeita munuaisongelmia. Repatha ei hajoa maksassa. Tutkimuksessa potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea maksasairaus, ei havaittu haittavaikutusten lisääntymistä, mutta käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeita maksaongelmia. Repathaa on käytettävä harkiten potilailla, joilla on vaikeita maksaongelmia. Koska kirjallisuudessa havainnot ovat epäyhtenäisiä ja vain vähäinen määrä C-hepatiittipotilaita on saanut Repathaa, merkityksellisiä päätelmiä ei voida tehdä. Seuranta jatkuu tältä osin edelleen. Repathaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes. Parhaillaan on kuitenkin käynnissä tutkimus, jossa tutkitaan Repathan käyttöä tyypin 1 diabeetikoilla. Repathaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV). Repathan käyttöä HIV-potilailla aiotaan tutkia. Terveysvaikutuksia ei vaikuta ilmenevän henkilöillä, joilla kolesterolitaso on erittäin alhainen perinnöllisen sairauden vuoksi. Kliinisissä tutkimuksissa 614 henkilöä, joilla LDL-kolesteroli oli erittäin alhainen, sai Repathaa yli 24 kuukauden ajan. Erittäin alhaiseen LDLkolesterolitasoon liittyviä haittavaikutuksia ei ole havaittu. Aihetta tutkitaan edelleen. Yhteenveto toimenpiteistä riskien minimoimiseksi Kaikista lääkevalmisteista laaditaan valmisteyhteenveto, joka sisältää lääkäreille, apteekkihenkilökunnalle ja muille terveydenhuollon ammattilaisille suunnattua yksityiskohtaista tietoa lääkkeen käytöstä, riskeistä ja suosituksista riskien minimoimiseksi. Pakkausselosteessa kerrotaan valmisteyhteenvedon tiedot lyhyesti maallikkokielellä. Valmisteyhteenvedossa ja pakkausselosteessa mainitut toimet ovat tavanomaisia riskienminimointitoimia. Lääkkeen valmisteyhteenveto ja pakkausseloste ovat osa lääkkeen valmistetietoja. Repathan valmistetiedot ovat saatavissa Repathan EPAR-sivulta. Tällä lääkkeellä ei ole lisätoimia riskien minimoimiseksi. Sivu 3/8
Kehityssuunnitelma myyntiluvan myöntämisen jälkeen Myyntiluvan jälkeiseen kehityssuunnitelmaan kuuluvat tutkimukset Tutkimus/toiminta tutkimusnumero) 20110110 Kontrolloitu avoin monikeskusjatkotutkimus turvallisuuden ja 20110118 satunnaistettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa arvioidaan, miten LDLkolesterolitason edelleen alentaminen vaikuttaa suuriin sydän- ja verisuonitapahtumi in, kun evolokumabia käytetään yhdessä statiinihoidon kanssa potilailla, joilla on kliinisesti osoitettu sydän- ja verisuonitauti Tavoitteet turvallisuus ja siedettävyys. tehokkuus LDLkolesterolin, ei-hdlkolesterolin, ApoB:n, kokonaiskolesteroli/hdlkolesteroli-suhteen ja ApoB/ApoA1-suhteen osalta henkilöillä, jotka sairastavat hyperkolesterolemiaa. Arvioida Repatha-hoidon vaikutus, lumelääkkeeseen verrattuna, sydän- ja verisuonitautikuoleman, sydäninfarktin, aivohalvauksen, epästabiilista rasitusrintakivusta johtuvien sairaalajaksojen tai sepelvaltimorevaskularisaation riskiin sen mukaan, mikä ilmenee ensin potilailla, joilla on kliinisesti osoitettu sydän- ja verisuonitauti. Käsiteltävät turvallisuus-/ tehokkuusasiat Tyypin 1 diabetes Tila Väliaikaisten ja lopullisten tulosten suunniteltu esitysajankohta 1. vuosineljännes 2017 Viimeistään 2. vuosineljännes 2018 Sivu 4/8
Tutkimus/toiminta tutkimusnumero) 20110271 Avoin monikeskustutkimus turvallisuuden, siedettävyyden ja LDL-kolesterolin suhteen potilailla, joilla on vaikea familiaalinen hyperkolesterolemia HoFH) 20120138 Kontrolloitu avoin monikeskusjatkotutkimus turvallisuuden ja Tavoitteet turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on vaikea familiaalinen hyperkolesterolemia homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia). tehokkuus LDL-kolesterolin, ei-hdlkolesterolin, Lp(a):n, ApoB:n, kokonaiskolesteroli/hdlkolesteroli-suhteen, ApoB/ApoA1-suhteen ja LDL-kolesterolin alenemisvasteen (15 % tai enemmän) potilailla, joilla on vaikea familiaalinen hyperkolesterolemia homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia). turvallisuus ja siedettävyys. tehokkuus LDL-kolesterolin osalta potilailla, joilla on primaarinen hyperlipidemia, ja potilailla, joilla on sekamuotoinen dyslipidemia. Käsiteltävät turvallisuus-/ tehokkuusasiat vaikutukset tason ollessa alle 40 mg/dl tai alle 1,03 vaikutukset tason ollessa alle 40 mg/dl tai alle 1,03 Tila Väliaikaisten ja lopullisten tulosten suunniteltu esitysajankohta 4. vuosineljännes 2020 4. vuosineljännes 2018 Sivu 5/8
Tutkimus/toiminta tutkimusnumero) 20120153 satunnaistettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmillä toteutettava monikeskustutkimus evelokumabin vaikutusten määrittämiseksi ateroskleroottisen tautitaakan hoidossa mitattuna suonensisäisellä ultraäänellä potilailla, joille suoritetaan sepelvaltimon katetrointi. 20120332 satunnaistettu monikeskustutkimus turvallisuuden ja, etsetimibiin verrattuna, hyperkolesterolemiapotilailla, jotka eivät siedä HMG CoA -reduktaasiinhibiittorin tehokasta annosta lihaksiin liittyvien haittavaikutusten vuoksi (vain osa C). Tavoitteet Arvioida Repathan tehokkuus sepelvaltimoiden ateroskleroositaakan muuttamisessa mitattuna aterooman prosenttitilavuutena statiinia saavilla potilailla, joilla sepelvaltimotaudin kliininen indikaatio edellyttää angiografiaa. Arvioida Repathan vaikutus aterooman normalisoidun kokonaistilavuuden muutokseen ja niiden potilaiden prosenttiosuuteen, joilla sepelvaltimon ateroskleroosi regressoituu. Arvioida turvallisuus ja tehokkuus potilailla, jotka eivät siedä statiinia (osa C). Käsiteltävät turvallisuus-/ tehokkuusasiat Tila Väliaikaisten ja lopullisten tulosten suunniteltu esitysajankohta 1. vuosineljännes 2017 Osa C: 2. vuosineljännes 2018 Sivu 6/8
Tutkimus/toiminta tutkimusnumero) 20130385 lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa arvioidaan vaikutus kognitiiviseen toimintaan potilailla, joilla on kliinisesti osoitettu sydän- ja verisuonitauti ja jotka saavat lipidejä alentavaa statiinitaustahoitoa: Tutkimus potilaille, jotka osallistuvat FOURIERtutkimukseen (tutkimus 20110118) 20150162 Monikansallinen havainnointitutkim us Repathan turvallisuuden raskauden aikana 20130295 Avoin monikeskusjatkotutkimus evolokumabihoidon turvallisuuden ja potilailla, joilla on kliinisesti osoitettu sydän- ja Tavoitteet Arvioida mentaalitoiminnan muutosta ajan mittaan arvioituna CANTABkoepatteriston (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) mukaisella suorittavien toimintojen spatiaalisen työmuistin strategiaindeksillä potilailla, jotka saavat statiinihoitoa yhdessä Repathan kanssa, verrattuna potilaisiin, jotka saavat statiinihoitoa yhdessä lumelääkkeen kanssa. Arvioida raskauden tulokset naisilla, joilla on diagnosoitu FH ja jotka ovat saaneet Repathaa raskauden aikana. jatketun turvallisuus ja siedettävyys potilailla, jotka ovat saaneet Repathaa tai lumelääkettä toteutetussa FOURIERtutkimuksessa. Käsiteltävät turvallisuus-/ tehokkuusasiat Käyttö raskaana olevilla naisilla vaikutukset tason ollessa alle 40 mg/dl tai alle 1,03 Tila Tutkimus alkaa 2. vuosineljän neksellä 2016 Tutkimus alkaa 3. vuosineljän neksellä 2017 Väliaikaisten ja lopullisten tulosten suunniteltu esitysajankohta Viimeistään 2. vuosineljännes 2018 a Säännölliset päivitykset kunkin PSUR:n myötä. Toteutettavuus raportti: 3. vuosineljännes 2019 Lopullinen raportti: 2. vuosineljännes 2027 2. vuosineljännes 2023 Sivu 7/8
verisuonitauti. (FOURIER-OLE) 20130286 satunnaistettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus turvallisuuden, siedettävyyden ja LDL-kolesterolivaikutuksen HIVpositiivisilla potilailla, joilla on hyperlipidemia sekamuotoinen dyslipidemia. Arvioida kuukausittain subkutaanisesti annettavan Repathan turvallisuus ja siedettävyys verrattuna lumelääkkeeseen HIVpositiivisilla potilailla, joilla on hyperlipidemia tai sekamuotoinen dyslipidemia. Käyttö HIVpotilailla Tutkimus alkaa 3. vuosineljän neksellä 2016 3. vuosineljännes 2019 Myyntiluvan ehdoissa mainitut tutkimukset Mikään edellä mainituista tutkimuksista ei ole Repathan myyntiluvan ehtona. Yhteenveto riskienhallintasuunnitelman päivityksistä Ei oleellinen. Tämä yhteenveto on päivitetty viimeksi 08-2015. Sivu 8/8