LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA

LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Itävalta Belgia Bulgaria GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Albert Schweitzer-Gasse 6, A-1140 Wien GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul 13 1332 Genval Belgia Glaxo Group Ltd. Glaxo Wellcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Iso- Britannia Fortum 0,5 g - Trockenstechampullen Fortum 1 g - Trockenstechampullen Fortum 2 g - Trockenstechampullen 500 mg Injektiokuiva-aine tai 1 g Injektiokuiva-aine tai 2 g Injektio- /infuusiokuivaaine tai Glazidim 500 mg Injektiokuivaaine, Glazidim 1 g Infuusiokuivaaine, Glazidim 1 g Injektiokuivaaine, Glazidim 2 g Infuusiokuivaaine, Glazidim 2 g Injektiokuivaaine, Fortum 1 g Injektiokuivaaine, tai tai 2

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Kypros Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlex UB6 0NN Iso-Britannia Fortum 1 g Injektiokuiva-aine Pullo sisältää 1 g keftatsidiimia (pentahydraattina) Tshekki Tanska Glaxo Group Ltd., Glaxo Welcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN Iso-Britannia GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby Tanska Fortum 500mg 500 mg Injektiokuivaaine, Fortum 1g 1 g Injektiokuivaaine, Fortum 2g 2 g Injektiokuivaaine, Fortum 500 mg Injektiokuiva-aine Fortum 1 g Injektiokuiva-aine Fortum 2 g Injektiokuiva-aine Viro Glaxo Wellcome Operations, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN Iso-Britannia Fortum 1 g Injektio/infuusiokuiva-aine, laskimoon Lihakseen tai 1 g 3

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Suomi Glaxo Operations UK Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN Iso-Britannia Glaxo Operations UK Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN Iso-Britannia GlaxoSmithKline Oy, PL 24, 02231 Espoo Suomi Glazidim 500 mg Injektiokuivaaine, Glazidim 1 g Injektiokuivaaine, Lihakseen tai laskimoon Lihakseen tai laskimoon Glazidim 1 g Injektio/infuusiokuiva-aine, laskimoon Lihakseen tai Pullo sisältää 500 mg keftatsidiimia (pentahydraattina) Pullo sisältää 1 g keftatsidiimia (pentahydraattina) Pullo sisältää 1 g keftatsidiimia (pentahydraattina) Ranska GlaxoSmithKline Oy, PL 24, 02231 Espoo Suomi GlaxoSmithKline Oy, PL 24, 02231 Espoo Suomi Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex Ranska Glazidim 2 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Glazidim 3 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Fortum enfants et nourrisons Fortum enfants et nourrisons 250 mg Injektiokuivaaine, 500 mg Injektiokuivaaine, Lihakseen tai laskimoon Lihakseen tai laskimoon tai tai Pullo sisältää 2 g keftatsidiimia (pentahydraattina) Pullo sisältää 3 g keftatsidiimia (pentahydraattina) 295 mg 591 mg Fortumset 1 g Infuusiokuivaaine, 1182 mg 4

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Fortum 1 g Injektiokuivaaine, Fortumset 2 g Infuusiokuivaaine, Fortum 2 g Injektiokuivaaine, tai 1182 mg 2364 mg 2364 mg Saksa GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Theresienhöhe 11 80339 München Saksa Fortum 500 mg Injektio/infuusiokuiva-aine, ja Kreikka Unkari GlaxoSmithKline a.e.b.e, Leof. Kifissias 266, 152 32 Halandri, Athens Kreikka GlaxoSmithKline Kft. 1124 Bp, Csörsz u. 43. Fortum 1 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Fortum 2 g Injektio/infuusiokuiva-aine, ja Solvetan 1 g Injektiokuiva-aine Lihakseen tai laskimoon Solvetan 2 g Injektiokuiva-aine Fortum 500 mg Injektiokuiva-aine Fortum 1 g Injektiokuiva-aine Unkari Fortum 2 g Infuusiokuivaaine 5

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Islanti Irlanti GlaxoSmithKline ehf. Thverholt 14 105 Reykjavík Fortum 1 g Injektiokuivaaine, Islanti Fortum 2 g Infuusiokuivaaine, GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16 Irlanti Italia GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 37135 Verona Italia Fortum 500 mg Injektiokuivaaine, Fortum 1 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Fortum 1 g Infuusiokuivaaine (Monovialpullo) Fortum 2 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Fortum 2 g Infuusiokuivaaine (Monovialpullo) Glazidim 250 mg/ml Injektiokuiva-aine ja liuotin, Glazidim 500 mg/1,5 ml Injektiokuiva-aine ja liuotin, Glazidim 1 g/3 ml Injektiokuiva-aine ja liuotin, tai tai tai Infuusiona tai Infuusiona Lihakseen Lihakseen Lihakseen Käyttövalmis liuos sisältää 500 mg keftatsidiimia Käyttövalmis liuos sisältää 1 g keftatsidiimia Käyttövalmis liuos sisältää 1 g keftatsidiimia Käyttövalmis liuos sisältää 2 g keftatsidiimia Käyttövalmis liuos sisältää 2 g keftatsidiimia 6

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Glaxo Allen S.p.A Via Fleming, 2 Verona Italia Glazidim 1 g/10 ml Injektiokuiva-aine ja liuotin, Glazidim 2 g Infuusiokuivaaine, Glazidim 1 g/100 ml Infuusiokuivaaine ja liuotin, (Monovial-pullo) Glazidim 2 g/100 ml Infuusiokuivaaine ja liuotin, (Monovial-pullo) Glazidim 1 g Infuusiokuiva-aine, (Monovialpullo) Glazidim 2 g Infuusiokuivaaine, (Monovialpullo) Panzid 1 g/3 ml Injektiokuiva-aine Lihakseen ja liuotin, Latvia GlaxoSmithKline Latvia SIA Bruninieku 5, Riga, LV-1001, Latvia Fortum 1 g powder for solution for injection or infusion 1 g Injektio/infuusiokuiva-aine, tai 1 g keftatsidiimia (keftatsidiimipentahydraattina) 7

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Liettua Luxemburg UAB GlaxoSmithKline Lietuva, A. Goštauto g. 40A, LT-01112 Vilnius, Liettua GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul 13 1332 Genval Belgia Fortum 500 mg Injektiokuiva-aine ja liuotin, Fortum 1 g Injektiokuiva-aine ja liuotin, Fortum 2 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Fortum 3 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Glazidim 500 mg Injektiokuivaaine, Glazidim 1 g Infuusiokuivaaine, Glazidim 1 g Injektiokuivaaine, Glazidim 2 g Infuusiokuivaaine, Glazidim 2 g Injektiokuivaaine, tai tai tai tai 8

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Malta Alankomaat Norja Glaxo Operations UK Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Iso-Britannia Glaxo Smith Kline B.V. Huis ter Heideweg 62 3705 LZ ZEIST ALANKOMAAT GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo Fortum 1 g/pullo Injektiokuivaaine, Fortum 500 mg Injektiokuivaaine, Fortum 1 g Injektiokuivaaine, Fortum 2 g Injektiokuivaaine, Fortum 500 mg Injektio/infuusiokuiva-aine Fortum 1 g Injektio/infuusiokuiva-aine Norja Fortum 2 g Injektio/infuusiokuiva-aine tai tai tai tai tai Puola GlaxoSmithKline Export Ltd 980 Great West Road Brentford, Middlesex, TW8 9GS Fortum 250 mg Injektiokuivaaine, Iso-Britannia Fortum 500 mg Injektiokuivaaine, Lihakseen tai laskimoon Lihakseen tai laskimoon 9

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Portugali Romania Slovakia Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Aquiparque Miraflores 1495 131 Algés Fortum 1 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Fortum 2 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Cefortam 500 mg/1,5 ml Injektiokuiva-aine ja liuotin, Cefortam 1 g/3 ml Injektiokuiva-aine ja liuotin, Portugali Cefortam 2 g Injektiokuivaaine, Glaxo Wellcome UK Limited, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN Iso-Britannia GlaxoSmithKline Slovakia sro., Galvaniho7/A, 82104 Bratislava, Slovakia Lihakseen tai laskimoon tai tai Fortum 500 mg Injektiokuiva-aine tai Fortum 1 g Injektiokuiva-aine tai Fortum 1 g Injektiokuiva-aine tai Fortum 1 g Injektiokuiva-aine tai Fortum 2 g Injektio/infuusiokuiva-aine tai Fortum 500 mg Injektiokuiva-aine Fortum 1 g Infuusiokuivaaine Fortum 2 g Infuusiokuivaaine 10

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Slovenia Espanja Ruotsi GSK d.o.o., Ljubljana Knezov štradon 90 SI-1000 Ljubljana Slovenia GlaxoSmithKline, S.A. P.T.M.- C/Severo Ochoa, 2 28760 Tres Cantos (Madrid) Espanja GlaxoSmithKline AB Box 516 169 29 Solna Ruotsi Fortum 1 g Injektio/infuusiokuiva-aine Fortum Monovial 1 g Infuusiokuivaaine Fortam IM/IV 500 mg Injektiokuiva-aine Fortam IV 1 g Injektiokuiva-aine Fortam 1g 1 g Injektiokuiva-aine Fortam IV 2 g Infuusiokuivaaine Fortum 250 mg Injektiokuivaaine, Lihakseen tai laskimoon Fortum 500 mg Injektiokuivaaine, Fortum 1 g Injektiokuivaaine, Fortum 1 g Infuusiokuivaaine, Fortum Fortum 1 g (Monovialpullo) Infuusiokuivaaine, 2 g (Monovialpullo) Infuusiokuivaaine, Fortum 2 g Injektio/infuusiokuiva-aine, Lihakseen tai laskimoon Lihakseen tai laskimoon 250 mg keftatsidiimia (pentahydraattina) 500 mg keftatsidiimia (pentahydraattina) 1 g keftatsidiimia (pentahydraattina) 1 g keftatsidiimia (pentahydraattina) 1 g keftatsidiimia (pentahydraattina) 2 g keftatsidiimia (pentahydraattina) 2 g keftatsidiimia (pentahydraattina) 11

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Iso-Britannia Glaxo Operations UK Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford Road, Middlesex, UB6 0NN Iso-Britannia Fortum 250 mg Injektiokuiva-aine ja Fortum 500 mg Injektiokuiva-aine ja Fortum 1 g Injektiokuiva-aine ja Fortum 2 g ja 3 g + 2 Infuusiokuivaaine ja g (Monovialpullo) 118 mg/g keftatsidiimia 118 mg/g keftatsidiimia 118 mg/g keftatsidiimia 118 mg/g keftatsidiimia 12

LIITE II EUROOPAN LÄÄKEVIRASTON ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA PERUSTEET VALMISTEYHTEENVEDON, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINTÖJEN JA PAKKAUSSELOSTEEN MUUTTAMISELLE 13

Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee valmistetta nimeltä Fortum ja muita kauppanimiä (ks. liite I) Koska jäsenvaltioissa on tehty eriäviä kansallisia päätöksiä valmisteen nimeltä Fortum ja muiden kauppanimien (keftatsidiimi) hyväksymisestä, pantiin vireille muutetun direktiivin 2001/83/EY 30 artiklan mukainen menettely. Menettelyn tarkoituksena oli yhdenmukaistaa kansallisesti hyväksytyt valmisteyhteenvedot koko Euroopan unionissa. Fortum sisältää keftatsidiimia, joka on kolmannen sukupolven kefalosporiiniantibiootti, joka vaikuttaa in vitro joihinkin grampositiivisiin bakteereihin ja useisiin gramnegatiivisiin bakteereihin, mukaan lukien P. aeruginosa. Fortum estää soluseinämän synteesiin (peptidoglykaanin synteesiin) tarvittavia bakteerientsyymejä, mikä aiheuttaa solun kuoleman. Keftatsidiimi on ollut kliinisessä käytössä siitä lähtien, kun se rekisteröitiin vuonna 1983, ja sillä on vakiintunut asema kliinisessä käytännössä. Sitä määrätään yleisesti koko maailmassa. Fortum on hyväksytty EU:n kaikissa 27 jäsenvaltiossa sekä Norjassa ja Islannissa. Lääkevalmistekomitea kutsui koolle laadintaryhmän helmikuussa ja syyskuussa 2010. Kohta 4.1 Käyttöaiheet Lääkevalmistekomitea pani merkille kohdan 4.1 eroavuudet ja viittasi nykyiseen ohjeistukseen (valmisteyhteenvedosta annetut EY:n ohjeet, lokakuu 2005, ja asiakirja CPMP/EWP/558/95 rev 1 - Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections, 2004). Näiden ohjeiden mukaan käyttöaihe voidaan hyväksyä, jos kliiniset tiedot tukevat suotuisaa hyöty-riskisuhdetta ja vastaavat yleisesti esiintyvien infektioiden tyyppejä ja vakavuutta. Käyttöaiheiden on oltava infektiokohtaisia. Lääkevalmistekomitea suhtautui erittäin epäilevästi keftatsidiimin soveltuvuuteen useiden infektioiden empiiriseen hoitoon keftatsidiimin antibakteerisen tehon ja kliinisten tietojen perusteella, sillä nämä tiedot ovat usein (ja joissakin käyttöaiheissa lähes yksinomaan) peräisin avoimista ja/tai kontrolloimattomista tutkimuksista. Siksi käyttöaiheiden rajaamisen sijaan kohtaan 4.4 lisättiin asianmukainen varoitus, joka korostaa tutkimusten rajoituksia. 1. Alahengitystieinfektiot Lääkevalmistekomitea piti termejä "hengitystieinfektio" ja "alahengitystieinfektio" epätarkkoina ja katsoi, että niiden täsmällinen merkitys on avoin tulkinnalle. Bakteeriperäisiä alahengitystieinfektioita voivat olla esimerkiksi keuhkokuume, akuutti keuhkoputkentulehdus, keuhkoahtaumataudin äkillinen paheneminen, keuhkopussin märkäkertymä, keuhkopaise ja kystiseen fibroosiin liittyvä keuhkoinfektio. Käyttöaiheita on nykyisen ohjeistuksen mukaan täsmennettävä, sillä alahengitystieinfektioiksi lueteltujen kliinisten kokonaisuuksien etiologia vaihtelee, joten myös tarvittavan hoidon laatu vaihtelee. Siksi lääkevalmistekomitea jakoi tämän käyttöaiheen avohoitokeuhkokuumeeksi ja sairaalakeuhkokuumeeksi nykyisen ohjeistuksen mukaisesti. Avohoitokeuhkokuumeen osalta lääkevalmistekomitea pani merkille toimitetut tutkimukset. Niihin lukeutui joukko tutkimuksia, joissa ei tehty vertailua, ja niihin osallistui potilaita, joilla oli hengitystieinfektio (mukaan lukien akuutti ja krooninen keuhkoputkentulehdus), alahengitystieinfektio (mukaan lukien keuhkokuume) tai kroonisen keuhkoputkentulehduksen äkillinen paheneminen. Toimitettujen tutkimusten käyttökelpoisuutta pidettiin rajallisena ja kuvausta riittämättömänä. Avohoitokeuhkokuumetta koskevat tutkimukset olivat yleensä suppeita, eivätkä toimitetut tiedot riittäneet tutkimusväestön asianmukaiseen luonnehtimiseen. Vertailevat tutkimukset näyttävät yleisesti ottaen viittaavan siihen, että vertailuhoito-ohjelmien kliinisen tehon piste-estimaatit ovat parempia kuin keftatsidiimin, ja keftatsidiimin vaikutuksesta in vitro voidaan päätellä, että sitä ei välttämättä voida pitää avohoitokeuhkokuumeen ensisijaislääkkeenä. Toisin sanoen lääkevalmistekomitea katsoi, etteivät toimitetut tiedot tukeneet käyttöaihetta avohoitokeuhkokuume, ja esitti erityisen huolensa keftatsidiimin vaikutuksesta pneumokokkiin (S. pneumoniae) sekä keftatsidiimin optimaalisesta annosohjelmasta, kun pneumokokki on avohoitokeuhkokuumeen primäärinen patogeeni. Näin ollen lääkevalmistekomitea ei hyväksynyt käyttöaihetta avohoitokeuhkokuume. Sairaalakeuhkokuumeen osalta lääkevalmistekomitea pani merkille toimitetut tutkimukset. Niihin lukeutui joukko tutkimuksia, joissa ei tehty vertailua, ja niihin osallistui potilaita, joilla oli 14

hengitystieinfektio (mukaan lukien akuutti ja krooninen keuhkoputkentulehdus), alahengitystieinfektio (mukaan lukien keuhkokuume) tai kroonisen keuhkoputkentulehduksen äkillinen paheneminen. Lääkevalmistekomitealle esitettiin useita tutkimuksia, joihin osallistuneet potilaat kärsivät ainoastaan sairaalakeuhkokuumeesta, kun taas toiset sairaalakeuhkokuumeeseen liittyvät tutkimukset tehtiin potilailla, joilla oli hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume. Lääkevalmistekomitea katsoi, että esitetyt tutkimukset todistavat hoidon tehon sairaalakeuhkokuumeesta kärsivillä potilailla, joskin onnistumisaste vaihteli. Hengityskonehoitoon liittyvän keuhkokuumeen osalta lääkevalmistekomitea ei pitänyt tietoja riittävinä tukemaan kyseistä käyttöaihetta. Lääkevalmistekomitea katsoi myös, että lapsipotilaita koskevia tietoja on hyvin vähän, mutta pani merkille myyntiluvan haltijan esittämät kaksi tutkimusta. Avohoito- ja sairaalakeuhkokuumetta koskevat näkökohdat ovat pitkälti samat aikuisilla ja lapsilla, ja tehokkuustiedot voidaan ekstrapoloida aikuistutkimuksista. Kontrolloitujen kliinisten tutkimusten ulkopuolella saadut kliiniset kokemukset keftatsidiimin käytöstä lapsilla otettiin huomioon, joten lääkevalmistekomitea katsoi, että aikuisväestölle myönnetty käyttöaihe voidaan laajentaa koskemaan myös lapsipotilaita. Niinpä lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan käyttöaiheen: "Sairaalasyntyinen keuhkokuume". 2. Kystiseen fibroosiin liittyvät akuutit infektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille, että P. aeruginosa ja Burkholderia cepacia ovat yleisimmät eristetyt organismit kystisessä fibroosissa ja että keftatsidiimi vaikuttaa molempiin in vitro. Kumpikin näistä bakteereista on kuitenkin etenkin kystistä fibroosia sairastavilla usein resistentti monille antibakteerisille aineille, joihin myös keftatsidiimi lukeutuu. Useimmat esitetyt tutkimukset olivat suppeita ja kontrolloimattomia, ja mukana oli potilaita, joilla oli ainoastaan P. aeruginosa -infektio. Kliininen onnistumisaste vaihteli välillä 75 100 prosenttia ja bakteerin häätöaste 20 80 prosenttia. Lääkevalmistekomitea katsoi, että tiedot tukevat vähäisyydestään huolimatta keftatsidiimin kliinistä tehoa keuhkoputki-infektioiden hoidossa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Hoidon turvallisuus on erityinen huolenaihe kystistä fibroosia sairastavilla, ja verrattain hyvä siedettävyys ja vähäinen maksatoksisuuden riski otettiin huomioon, kun keftatsidiimin hyöty-riskisuhdetta arvioitiin kyseisessä populaatiossa. Niinpä lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan käyttöaiheen: "Keuhkoputki-infektiot kystistä fibroosia sairastavilla". 3. Kuumeinen neutropenia Lääkevalmistekomitea otti huomioon myyntiluvan haltijan esittämät kliiniset tutkimukset, joihin osallistuneiden potilaiden taustalla olevat sairaudet ja neutropenian syyt, neutropenian tai jyvässoluniukkuuden vakavuusaste ja infektioiden tyyppi vaihtelivat. Lääkevalmistekomitea katsoi, että tietojen rajoituksista huolimatta keftatsidiimin käytöstä yksilääkehoitona tai yhdessä muiden antibakteeristen aineiden kanssa on kohtuullisesti tietoa. Tuoreet järjestelmälliset katsaukset ja käytettävissä olevan kirjallisuuden meta-analyysi viittaavat siihen, että aloitushoito pelkällä laajakirjoisella beetalaktaamilla on yhtä tehokasta kuin yhdistelmähoito laajakirjoisella beetalaktaamilla ja aminoglykosidillä, mutta yksilääkehoidolla on vähemmän haittavaikutuksia. Lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan käyttöaiheen: "Keftatsidiimia voidaan käyttää kuumeisten neutropeniapotilaiden hoidossa, kun syyksi epäillään bakteeri-infektiota." 4. Ihon ja pehmytkudoksen infektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille käyttöaiheen ihon ja pehmytkudosten infektiot (SSTI) tueksi toimitetut tutkimukset. Lisääntynyt resistenssi gramnegatiivisille ja etenkin grampositiivisille bakteereille vaikeuttaa ihon ja pehmytkudoksen komplisoituneiden infektioiden hoitoa. Esitetyt farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että keftatsidiimin kudospenetraatio on hyvä, ja sen pitoisuus ihokudoksessa/rakkuloissa on riittävä, jotta se soveltuu SSTI:n hoitoon. Myyntiluvan haltijan esittämät kliiniset lisätutkimukset eivät tuoneet uutta tietoa alkuperäisiin vastauksiin verrattuna. Vaikka toimitettujen tutkimusten bakteriologiset tiedot olivat vähäisiä, lääkevalmistekomitea katsoi, 15

että ne tukivat jossain määrin keftatsidiimin tehoa gramnegatiivisiin infektioihin ja erityisesti P. aeruginosaan. Grampositiivisia bakteereja ja etenkin S. aureusta koskevat huolenaiheet eivät kuitenkaan ratkenneet. Lääkevalmistekomitea katsoi in vitro -tietojen nojalla, että keftatsidiimi ei sovellu komplisoituneen SSTI:n empiiriseen hoitoon, mutta keftatsidiimin tehosta keskivaikeaan ja vaikeaan komplisoituneeseen SSTI:hin on jonkin verran näyttöä, joskin käytettävissä olevien tietojen laatu ei ole kovin korkeatasoinen ja hoitoon voi olla tarpeen yhdistää antibakteerinen aine, joka tehoaa keftatsidiimia paremmin grampositiivisiin bakteereihin (kuten glykopeptidit). Vaikka myyntiluvan haltija ei esittänyt tutkimuksia, jotka tukevat keftatsidiimin käyttöä lasten tai vastasyntyneiden SSTI:n hoidossa, lääkevalmistekomitean kanta oli, että komplisoitunutta SSTI:tä koskevat näkökohdat ovat samat niin aikuisten kuin lastenkin osalta. Näin ollen lääkevalmistekomitea rajoitti käyttöaiheen komplisoituneisiin ihon ja pehmytkudoksen infektioihin, jotka vastaavat tutkimustietoja, ja hyväksyi seuraavan käyttöaiheen: "Komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot". 5. Luu- ja nivelinfektiot Lääkevalmistekomitea katsoi, että tämän käyttöaiheen tueksi toimitetut tiedot ovat hyvin vähäisiä, mutta otti huomioon, että luu- ja nivelinfektioiden hoitoa koskevia hyvälaatuisia kliinisiä tutkimuksia on yleisesti ottaen vähän. Soveltuvimmasta antibioottihoidosta ei ole yksimielisyyttä, sillä useimmissa kontrolloimattomissa tutkimuksissa eri aineiden vertailu on mahdotonta. Esitettyjen eläinmallien hyöty oli vähäinen ja grampositiivisten lajien in vitro -tiedot puuttuivat, mutta keftatsidiimin farmakokineettiset ominaisuudet viittaavat kohtuulliseen luupenetraatioon. Keftatsidiimi voi antibakteerisen kirjonsa ansiosta olla hyödyllinen luumädän hoidossa, kun infektio on gramnegatiivinen. Lapsipotilaiden osalta lääkevalmistekomitea katsoi, että vaikka käytettävissä ei ole tutkimuksia, jotka tukevat keftatsidiimin käyttöä lasten ja vastasyntyneiden luu- ja nivelinfektioissa, samat näkökohdat koskevat niin aikuisia kuin lapsia. Niinpä lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "Luu- ja nivelinfektiot". 6. Korvatulehdukset (mukaan lukien krooninen märkivä välikorvantulehdus ja pahanlaatuinen ulkokorvantulehdus) Lääkevalmistekomitea otti huomioon tämän käyttöaiheen tueksi toimitetut tutkimukset, mutta katsoi, että esitettyjen kliinisten tietojen määrä oli kovin vähäinen. Lääkevalmistekomitea käsitteli kroonista märkivää välikorvantulehdusta ja pahanlaatuista ulkokorvantulehdusta erillisinä käyttöaiheina. Kroonisen märkivän välikorvantulehduksen osalta lääkevalmistekomitea katsoi, että keftatsidiimin voidaan odottaa tehoavan antibakteerisen vaikutuksensa ja kudospenetraationsa ansiosta. Lääkevalmistekomitealle esitettiin farmakokineettisiä tietoja, jotka tukivat riittävää kudospenetraatiota välikorvantulehduksissa. Lääkevalmistekomitea tuli siihen tulokseen, että keftatsidiimi voi olla kliinisten tutkimusten hyvin vähäisestä todistusvoimasta huolimatta hyödyllinen kroonisen märkivän välikorvantulehduksen hoitokeino, kun systeeminen antibioottihoito on tarpeen ja viljelyn ja antibioottiherkkyysmäärityksen tulokset ovat tiedossa ennen hoidon aloittamista. Pahanlaatuisen ulkokorvantulehduksen osalta lääkevalmistekomitea katsoi, että keftatsidiimin voidaan päätellä olevan tehokas antibakteerisen vaikutuksensa ja farmakokineettisten ominaisuuksiensa ansiosta. Niinpä lääkevalmistekomitea piti käyttöaihetta perusteltuna hyvien kliinisten tutkimusten puutteesta huolimatta, koska Pseudomonas on hyvin yleisesti kyseisten sairauksien aiheuttaja ja koska kliiniset tutkimukset tukevat jossain määrin keftatsidiimin tehoa pseudomonakseen ja sen farmakokineettistä soveltuvuutta. Pitkä kliininen kokemus keftatsidiimin käytöstä ja keftatsidiimin verrattain hyvä turvallisuusprofiili otettiin myös huomioon. Niinpä lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavat käyttöaiheet: "Krooninen märkivä välikorvantulehdus" ja "Pahanlaatuinen ulkokorvantulehdus". 7. Maha-suolikanavan, sapen ja vatsan infektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille, että kyseistä käyttöaihetta tukevia kliinisiä tietoja oli vähän. Ainoa esitetty satunnaistettu tutkimus osoittaa keftatsidiimin tehon yhdessä klindamysiinin kanssa 16

käytettynä potilailla, joilla esiintyi suolen puhkeamisen jälkeen vatsakalvontulehdus eli komplisoitunut vatsansisäinen infektio. Bacteroides-lajit ja E. coli olivat yleisimmät aiheuttajaorganismit, mikä vahvistaa, että useissa tapauksissa tarvitaan bakteerilääkehoito, jolla on riittävä teho anaerobisiin bakteereihin. Farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan osalta lääkevalmistekomitea otti huomioon, että keftatsidiimin antibakteerinen vaikutus kattaa merkittävän osan odotettavissa olevista patogeeneista, mutta myös merkittäviä puutoksia ilmenee etenkin anaerobien ja enterokokkin osalta, joskin jälkimmäisen merkitys on kyseenalainen. Farmakodynaamiset tiedot osoittavat, että keftatsidiimin tunkeutuvuus peritoneaalinesteeseen on riittävä. Useimmissa tutkimuksissa saavutetut plasmatasot olivat noin 60 prosenttia. Farmakokineettiset/farmakodynaamiset tiedot ja Monte Carlo - simulaatiot viittaavat siihen, että keftatsidiimi saattaa soveltua komplisoituneiden vatsansisäisten infektioiden hoitoon, kun siihen yhdistetään anaerobinen suoja. Lääkevalmistekomitea katsoi, että on olemassa todisteita siitä, että keftatsidiimista voi olla hyötyä komplisoitujen vatsansisäisten infektioiden hoidossa, kunhan annos on riittävän suuri. Lääkevalmistekomitea hyväksyi toimitettujen tietojen perusteella käyttöaiheen komplisoituneet vatsansisäiset infektiot ja käyttöaiheeseen liittyvän maininnan, että keftatsidiimia tulee käyttää yhdessä toisen antibakteerisen aineen kanssa aina, kun mahdolliset aiheuttajabakteerit eivät kuulu keftatsidiimin vaikutusalaan. Lääkevalmistekomitea pani merkille, että käytöstä lapsilla ei toimitettu lainkaan tietoja, mutta katsoi, että samat näkökohdat koskevat vatsansisäisten infektioiden osalta niin aikuisia kuin lapsia. Niinpä lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "Komplisoituneet vatsansisäiset infektiot". 8. Bakteeriperäinen aivokalvontulehdus Lääkevalmistekomitea katsoi, että esitetyt farmakokineettiset tiedot tukevat väitettä, että keftatsidiimi soveltuu aikuisten ja lasten akuutin bakteeriperäisen aivokalvontulehduksen hoitoon farmakokineettisten ominaisuuksiensa ansiosta. Kliinisessä käytännössä keftatsidiimia käytetään varsinkin sairaalaperäisessä aivokalvontulehduksessa, jonka epäillyt tai todetut aiheuttajat ovat gramnegatiiviset bakteerit. E. coli, P. aeruginosa ja enterobakteeri ovat yleisimmin eristetyt lajit. Sitä käytetään myös penetroivan pään vamman aiheuttamassa aivokalvontulehduksessa. Penetraatio aivoselkäydinnesteeseen on oletettujen bakteerien ohella tärkein tekijä, kun määritetään antibakteerisen aineen soveltuvuutta aivokalvontulehduksen hoitoon. Ohjeistuksessa suositellaan keftatsidiimin käyttöä aivokalvontulehduksen hoitoon tietyissä tapauksissa, kuten trauman tai hermokirurgian jälkeen, kun potilaalle on implantoitu kestokatetri tai muu väline tai kun sairaus on tiettyjen patogeenien aiheuttama. Lääkevalmistekomitea katsoi, että toimitetut todisteet sekä yli kahdenkymmenen vuoden kliininen kokemus tukevat kyseistä käyttöaihetta riittävästi. Tiedot eivät kuitenkaan tue muun kuin traumaperäisen avohoidossa saadun aivokalvontulehduksen empiiristä hoitoa eikä keftatsidiimin yleensä katsota soveltuvan stafylokokin aiheuttaman aivokalvontulehduksen hoitoon. Lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavat käyttöaiheet sekä aikuis- että lapsipotilaille: "Bakteeriperäinen aivokalvontulehdus" 9. Virtsatieinfektiot Lääkevalmistekomitea otti huomioon tämän käyttöaiheen tueksi toimitetut tiedot. Tutkimuksessa tarkasteltujen infektioiden tyyppi ja vakavuus vaihteli, ja useimpiin tutkimuksiin osallistui potilaita, joilla oli komplisoitunut virtsatieinfektio. Bakteeriresistenssi antibakteerisille aineille on yleisempää komplisoituneissa virtsatieinfektioissa kuin komplisoitumattomissa. Komplisoituneet virtsatieinfektiot ovat yleisimpiä sairaalainfektioita, ja useimmille siihen sairastuville on asennettu kestokatetri. Jos empiirinen hoito on tarpeen, olennaisimpien patogeenien on lukeuduttava antibakteerisen aineen antibakteeriseen kirjoon. Koska keftatsidiimi on laskimonsisäinen laajakirjoinen antibakteerinen aine, se ei yleensä sovellu lievien tai keskivaikeiden komplisoitumattomien virtsatieinfektioiden hoitoon vaan pikemminkin keskivaikeiden tai vaikeiden komplisoituneiden sekä mahdollisesti vakavien komplisoitumattomien virtsatieinfektioiden hoitoon. Lääkevalmistekomitea kelpuutti kyseisen käyttöaiheen ja hyväksyi seuraavan käyttöaiheen aikuis- ja lapsipotilaille: "Komplisoituneet virtsatieinfektiot". 17

10. Eturauhasen höyläysleikkaus (TURP) Lääkevalmistekomitea pani merkille, että kirjallisuuden perusteella TURP:n jälkeen leikkauksenjälkeisen infektion riski on noin 6 prosenttia ja leikkauksenjälkeisen bakteerivirtsaisuuden riski on merkittävästi suurempi. Komplisoituneissa ja sairaalaperäisissä virtsatieinfektioissa ilmenneet bakteerit on katettava, ja antibakteerisen aineen pitoisuuden vaikutuskohdassa on sen farmakokinetiikan perusteella oltava tehokas. Lääkevalmistekomitea katsoi, että keftatsidiimi täyttää nämä vaatimukset TURP:n osalta. Tärkein tutkimus osoitti, että keftatsidiimi vähensi merkittävästi yhdistelmäpäätetapahtumaa leikkauksenjälkeinen bakteerivirtsaisuus / kliiniset infektiot perioperatiivisen ennaltaehkäisyn ja TURP-leikkauksen yhteydessä. Lääkevalmistekomitea kuitenkin katsoi, että tilanteet, joissa perioperatiivinen ennaltaehkäisy on tarpeen, kuuluvat kansallisen ohjeistuksen piiriin. Niinpä lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "Keftatsidiimia voidaan käyttää virtsatieinfektioiden perioperatiiviseen ennaltaehkäisyyn potilailla, joille tehdään eturauhasen höyläysleikkaus (TURP)". 11. Dialyysipotilaiden infektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille tiedot, jotka myyntiluvan haltija toimitti tämän käyttöaiheen tueksi. Potilaiden, jotka saavat avohoidossa toteutettavaa jatkuvaa peritoneaalidialyysihoitoa (CAPD), vatsan infektiot johtuvat usein katetrin käsittelystä, joten odotettavissa on lähinnä grampositiivisia infektioita. Toistuvien infektioiden ja sairaalakäyntien vuoksi näillä potilailla esiintyy usein resistenttejä organismeja. Kaikki esitetyt tutkimukset kattoivat nimenomaan CAPD-potilaiden vatsakalvontulehduksen ja vahvistivat, että grampositiiviset lajit ovat vatsakalvontulehdusten merkittävimpiä aiheuttajia. Lääkevalmistekomitea pani kuitenkin merkille, että ainoastaan keftatsidiimiin perustuvaa hoitoa käsitteleviä tutkimuksia ei esitetty. Niinpä lääkevalmistekomitea katsoi, että esitetyt tiedot osoittivat keftatsidiimin hyödyllisyyden ainoastaan CAPD:hen liittyvässä vatsakalvontulehduksessa, ja hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "Dialyysiin liittyvä vatsakalvontulehdus CAPD-potilailla". 12. Sepsis ja bakteremia Lääkevalmistekomitea otti huomioon käytettävissä olevat tiedot tutkimuksista, joihin osallistui aikuispotilaita, joiden enemmistöllä oli erilaisia taustalla olevia infektiota. Keftatsidiimin antibakteerinen kirjo kattaa vain hyvin harvoja grampositiivisia patogeeneja, joten se ei sovellu bakteremian yksilääkehoidoksi, ellei patogeenia ole viljelty ja tunnistettu ainakin alustavasti. Vaikka patogeeni kuuluisi lajiin, joka on yleensä herkkä keftatsidiimille, keftatsidiimia hydrolysoivien beetalaktamaasien esiintyvyysriski kasvaa huolimatta siitä, onko resistanssimekanismina läpäisemättömyys, joten käyttö on riskialtista ennen kuin herkkyysmääritysten tulokset ovat käytettävissä. Siksi lääkevalmistekomitea katsoi, etteivät toimitetut tiedot riittäneet tukemaan keftatsidiimin varauksetonta käyttöä, mutta keftatsidiimin käyttö bakteremian hoidossa on hyväksyttävää tietyin ehdoin. Lääkevalmistekomitea yhtyi laadintaryhmänsä kantaan, että vaikka bakteremian hoidosta on vain vähän näyttöä, keftatsidiimin käytöstä on pitkäaikaista kliinistä kokemusta. Niinpä lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "Bakteremiapotilaiden hoito, kun bakteremia liittyy tai sen epäillään liittyvän edellä mainittuihin infektioihin". Kohta 4.2: Annostus ja antotapa Lääkevalmistekomitea luetteli kunkin käyttöaiheen annostuksen erikseen, muutti annostusta koskevissa taulukoissa käytettyä terminologiaa ja muutti annoksia käytettävissä olevien tietojen pohjalta. Seuraavat annokset hyväksyttiin jaksottaista annostelua : Keuhkoputkien infektiot kystistä fibroosia sairastavilla: 100 150 mg/kg/päivä kahdeksan tunnin välein. 18

Kuumeinen neutropenia, sairaalasyntyinen keuhkokuume ja bakteeriperäinen aivokalvontulehdus: 2 grammaa kahdeksan tunnin välein. Luu- ja nivelinfektiot, komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot, komplisoituneet vatsansisäiset infektiot ja dialyysiin liittyvä vatsakalvontulehdus CAPD-potilailla: 1 2 grammaa kahdeksan tunnin välein. Komplisoituneet virtsatieinfektiot: 1 2 grammaa 8 12 tunnin välein. Perioperatiivinen ennaltaehkäisy potilailla, joille tehdään eturauhasen höyläysleikkaus (TURP): 1 g anestesiainduktion yhteydessä ja toinen annos katetrin poistamisen yhteydessä. Krooninen märkivä välikorvantulehdus ja pahanlaatuinen ulkokorvantulehdus: 1 2 grammaa 8 tunnin välein. Seuraavat annokset hyväksyttiin jatkuvaa infuusiota : Keuhkoputkien infektiot kystistä fibroosia sairastavilla, kuumeinen neutropenia, sairaalasyntyinen keuhkokuume, bakteeriperäinen aivokalvontulehdus, luu- ja nivelinfektiot, komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot, komplisoituneet vatsansisäiset infektiot ja dialyysiin liittyvä vatsakalvontulehdus CAPD-potilailla: 2 gramman aloitusannos, jonka jälkeen 4 6 gramman jatkuva infuusio 24 tunnin välein. Kohta 4.3: Vasta-aiheet Lääkevalmistekomitea käsitteli useita vasta-aiheita, kuten yliherkkyyttä apuaineille ja kefalosporiiniantibiooteille ja kaikkien beetalaktaamiantibioottien aiheuttamia yliherkkyysreaktioita. Lääkevalmistekomitea käsitteli myös erityyppisten beetalaktaamiantibioottien ristireaktiivisuutta. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.3. Kohta 4.4: Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lääkevalmistekomitea otti huomioon ja hyväksyi suurimman osan myyntiluvan haltijan ehdotuksista, joskin joidenkin sanamuotoa muutettiin. Varsinkin beetalaktaameja koskevan kappaleen sanamuotoa muutettiin kohdan 4.3 vasta-aihetta vastaavaksi. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn tekstin kohtaan 4.4. Kohta 4.5: Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkevalmistekomitea otti huomioon probenesidia ja furosemidia koskevat tutkimukset, joissa ei ilmennyt yhteisvaikutuksia keftatsidiimin kanssa, ja totesi kyseisen seikan tekstissä. Muita yhteisvaikutuksia käsiteltiin ja niitä koskevia tietoja muutettiin. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.5. Kohta 4.6: Fertiliteetti, raskaus ja imetys Lääkevalmistekomitea pani merkille, että käytöstä ihmisillä on vain vähän kokemusta, mutta eläintutkimukset eivät viittaa sikiötoksisiin tai teratogeenisiin vaikutuksiin. Lääkevalmistekomitea katsoi, että valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta raskauden aikana, mutta keftatsidiimin käyttöä imetyksen aikana ei pidä sulkea pois. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.6. Kohta 4.7: Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lääkevalmistekomitea pani merkille, että myyntiluvan haltija ei ole teettänyt mitään tutkimuksia keftatsidiimin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, ja totesi kyseisen asian. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.7. Kohta 4.8: Haittavaikutukset Haittavaikutukset esitettiin jokaisessa yleisyysryhmässä vakavimmasta lievimpään, ja useita haittavaikutuksia muutettiin. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.8. Kohta 4.9: Yliannostus Lääkevalmistekomitea lisäsi oireita koskevia yksityiskohtaisia tietoja, jotka perustuvat kokemukseen yliannostuksesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla, kuten joissakin kansallisissa 19

valmisteyhteenvedoissa on esitetty. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.9. Kohta 5.1: Farmakodynamiikka Lopullista lajitaulukkoa muutettiin hyväksyttyjen käyttöaiheiden mukaiseksi siten, että siinä esitetään vain lueteltuja käyttöaiheita vastaavat lajit. Lääkevalmistekomitea hyväksyi kohtaan 5.1 yhtenäistetyn sanamuodon ja muutti mikrobiologista herkkyyttä koskevaa taulukkoa. Kohta 5.2: Farmakokinetiikka Lääkevalmistekomitea lisäsi tähän kohtaan kattavia tietoja, kuten farmakokineettiset perustiedot ja erityisryhmien farmakokinetiikan. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 5.2. Kohta 5.3: Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lääkevalmistekomitea katsoi, että vaikka alkuperäisen myyntilupahakemuksen tueksi tehdyt eikliiniset tutkimukset olivat hyväksyttäviä tuolloin, niitä ei enää nykyisten vaatimusten mukaan voida pitää tavanomaisina tutkimuksina, joten viittaus tavanomaisuuteen poistettiin. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 5.3. Perusteet valmisteyhteenvetojen, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen muuttamiselle Ottaen huomioon, että menettelyn kohteena oli valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen yhdenmukaistaminen myyntiluvan haltijoiden ehdottama valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste on arvioitu esitettyjen asiakirjojen ja komiteassa käydyn tieteellisen keskustelun pohjalta, CHMP suositteli myyntilupien muuttamista, joiden valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste esitetään Fortumia ja muita kauppanimiä (ks. liite I) koskevassa liitteessä III. 20

LIITE III VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE Huomautus: Tämä valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste ovat komission päätöksen tekohetkellä voimassa oleva versio. Komission päätöksen jälkeen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset päivittävät lääkevalmistetta koskevat tiedot vaadittavalla tavalla yhdessä viitejäsenvaltion kanssa. Tästä syystä tämä valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste eivät välttämättä edusta nykyisin voimassa olevaa tekstiä. 21

VALMISTEYHTEENVETO 22

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fortum ja muut kauppanimet (ks. liite I) 250 mg injektiokuiva-aine, Fortum ja muut kauppanimet (ks. liite I) 500 mg injektiokuiva-aine, Fortum ja muut kauppanimet (ks. liite I) 1 g injektiokuiva-aine, Fortum ja muut kauppanimet (ks. liite I) 1 g injektio- tai infuusiokuiva-aine, Fortum ja muut kauppanimet (ks. liite I) 2 g injektio- tai infuusiokuiva-aine, Fortum ja muut kauppanimet (ks. liite I) 3 g injektio- tai infuusiokuiva-aine, Fortum ja muut kauppanimet (ks. liite I) 1 g infuusiokuiva-aine, Fortum ja muut kauppanimet (ks. liite I) 2 g infuusiokuiva-aine, [Ks. liite I täytetään kansallisesti] 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 3. LÄÄKEMUOTO 250 mg, 500 mg, 1 g injektiokuiva-aine, Injektiokuiva-aine, 1 g, 2 g, 3 g injektio- tai infuusiokuiva-aine, Injektio- tai infuusiokuiva-aine, 1 g, 2 g infuusiokuiva-aine, (Monovial-pullo) Infuusiokuiva-aine, 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Fortum on tarkoitettu alla lueteltujen infektioiden hoitoon aikuisille ja lapsille, myös vastasyntyneille. Sairaalakeuhkokuume Kystiseen fibroosiin liittyvät bronkopulmonaaliset infektiot Bakteeriperäinen aivokalvontulehdus Krooninen märkäinen välikorvatulehdus Ulkokorvan nekroottinen tulehdus Komplisoituneet virtsatieinfektiot Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot Komplisoituneet vatsaontelonsisäiset infektiot Luu- ja nivelinfektiot Jatkuvaan peritoneaalidialyysiin (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) liittyvä peritoniitti. Potilaiden hoitoon, joilla on bakteremia, joka liittyy tai jonka epäillään liittyvän mihin tahansa yllä mainittuun infektioon. Keftatsidiimia voidaan käyttää neutropeenisten potilaiden kuumeen hoidossa, kun aiheuttajaksi epäillään bakteeri-infektiota. 23

Keftatsidiimia voidaan käyttää virtsatieinfektioiden perioperatiiviseen ehkäisyyn eturauhasen höyläysleikkausten (transurethral resection of the prostate, TURP) yhteydessä. Keftatsidiimia valittaessa on otettava huomioon sen antibakteerinen kirjo, joka rajoittuu pääasiassa aerobisiin gramnegatiivisiin bakteereihin (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Ellei keftatsidiimin vaikutuksen kirjo kata kaikkia mahdollisia aiheuttajabakteereja, sitä tulee käyttää yhdessä muiden antibakteeristen lääkeaineiden kanssa. Antibakteeristen lääkeaineiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Taulukko 1: Aikuiset ja 40 kg painavat lapset Jaksoittainen anto Infektio Annos Kystiseen fibroosiin liittyvät 100 150 mg/kg/vrk 8 tunnin välein, enintään bronkopulmonaaliset infektiot 9 g/vrk 1 Kuumeinen neutropenia 2 g 8 tunnin välein Sairaalakeuhkokuume Bakteeriperäinen aivokalvontulehdus Bakteremia* Luu- ja nivelinfektiot 1 2 g 8 tunnin välein Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot Komplisoituneet vatsaontelonsisäiset infektiot Jatkuvaan peritoneaalidialyysiin (CAPD) liittyvä peritoniitti Komplisoituneet virtsatieinfektiot 1 2 g 8 tai 12 tunnin välein Virtsatieinfektioiden perioperatiivinen ehkäisy 1 g anestesian induktion yhteydessä, eturauhasen höyläysleikkauksen (transurethral ja toinen annos katetrin poiston yhteydessä resection of the prostate, TURP) yhteydessä Krooninen märkäinen välikorvatulehdus 1 2 g 8 tunnin välein Ulkokorvan nekroottinen tulehdus Jatkuva infuusio Infektio Annos Kuumeinen neutropenia 2 g kyllästysannoksena ja sen jälkeen 4 6 g Sairaalakeuhkokuume jatkuvana infuusiona 24 tunnin välein 1 Kystiseen fibroosiin liittyvät bronkopulmonaaliset infektiot Bakteeriperäinen aivokalvontulehdus Bakteremia* Luu- ja nivelinfektiot Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot Komplisoituneet vatsaontelonsisäiset infektiot Jatkuvaan peritoneaalidialyysiin (CAPD) liittyvä peritoniitti 1 Aikuisille, joiden munuaiset toimivat normaalisti, on annettu 9 g:n vuorokausiannoksia ilman haittavaikutuksia. * Kun bakteremia liittyy tai sen epäillään liittyvän johonkin kohdassa 4.1 lueteltuun infektioon. 24

Taulukko 2: Lapset < 40 kg > 2 kk:n ikäiset imeväiset ja pikkulapset ja < 40 kg painavat lapset Infektio Tavanomainen annos Jaksoittainen anto Jatkuva infuusio 2 kk:n ikäiset vastasyntyneet ja imeväiset Jaksoittainen anto Komplisoituneet virtsatieinfektiot Krooninen märkäinen välikorvatulehdus Ulkokorvan nekroottinen tulehdus Neutropeeniset lapset Kystiseen fibroosiin liittyvät bronkopulmonaaliset infektiot Bakteeriperäinen aivokalvontulehdus Bakteremia* Luu- ja nivelinfektiot Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot Komplisoituneet vatsaontelonsisäiset infektiot Jatkuvaan peritoneaalidialyysiin (CAPD) liittyvä peritoniitti Kuumeinen neutropenia Sairaalakeuhkokuume Kystiseen fibroosiin liittyvät bronkopulmonaaliset infektiot Bakteeriperäinen aivokalvontulehdus Bakteremia* Luu- ja nivelinfektiot Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot Komplisoituneet vatsaontelonsisäiset infektiot Jatkuvaan peritoneaalidialyysiin (CAPD) liittyvä peritoniitti Infektio 100 150 mg/kg/vrk jaettuna kolmeen annokseen, enintään 6 g/vrk 150 mg/kg/vrk jaettuna kolmeen annokseen, enintään 6 g/vrk 100 150 mg/kg/vrk jaettuna kolmeen annokseen, enintään 6 g/vrk 60 100 mg/kg kyllästysannoksena ja sen jälkeen jatkuvana infuusiona 100 200 mg/kg/vrk, enintään 6 g/vrk Tavanomainen annos Useimmat infektiot 25 60 mg/kg/vrk jaettuna kahteen annokseen 1 1 2 kk:n ikäisillä vastasyntyneillä ja imeväisillä keftatsidiimin puoliintumisaika seerumissa voi olla 3 4-kertainen aikuisiin verrattuna. * Kun bekteremia liittyy tai sen epäillään liittyvän johonkin kohdassa 4.1 lueteltuun infektioon. Pediatriset potilaat Fortumin turvallisuutta ja tehoa annettaessa jatkuvana infuusiona vastasyntyneille tai 2 kuukauden ikäisille imeväisille ei ole varmistettu. 25

Iäkkäät potilaat Keftatsidiimin puhdistuma on pienentynyt iäkkäillä potilailla, ja siksi yli 80-vuotiaiden potilaiden vuorokausiannos ei saisi normaalisti olla suurempi kuin 3 g. Maksan vajaatoiminta Saatavilla olevan tiedon perusteella annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Tutkimustuloksia ei ole potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. myös kohta 5.2). Tarkkaa kliinistä turvallisuus- ja tehoseurantaa suositellaan. Munuaisten vajaatoiminta Keftatsidiimi erittyy muuttumattomana munuaisten kautta. Siksi annosta on pienennettävä hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoimintaa (ks. myös kohta 4.4). Aluksi annetaan 1 g:n kyllästysannos. Ylläpitoannokset riippuvat kreatiniinipuhdistumasta: Taulukko 3: Fortumin suositellut ylläpitoannokset munuaisten vajaatoiminnassa jaksoittainen infuusio Aikuiset ja 40 kg painavat lapset Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) 50 31 30 16 15 6 < 5 Seerumin kreatiniini noin µmol/l (mg/dl) 150 200 (1,7 2,3) 200 350 (2,3 4,0) 350 500 (4,0 5,6) > 500 (> 5,6) Fortumin suositeltu kerta-annos (g) Annosväli (tuntia) 1 12 1 24 0,5 24 0,5 48 Vaikeissa infektioissa kerta-annosta suurennetaan 50 % tai annosväliä lyhennetään. Lapsilla kreatiniinipuhdistuma on suhteutettava ihon pinta-alaan tai rasvattomaan kudosmassaan (lean body mass). 26

Lapset < 40 kg Kreatiniinipuhdistuma (ml/min)** 50 31 30 16 15 6 < 5 Seerumin kreatiniini noin* µmol/l (mg/100 ml) 150 200 (1,7 2,3) 200 350 (2,3 4,0) 350 500 (4,0 5,6) > 500 Suositeltu yksittäinen annos mg/kg Annosväli (tuntia) 25 12 25 24 12,5 24 12,5 48 (> 5,6) * Seerumin kreatiniiniarvot ovat ohjearvoja, joihin ei välttämättä liity täsmälleen samanasteista munuaistoiminnan heikkenemistä kaikilla munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. ** Arvioitu ihon pinta-alan perusteella tai mitattu. Tarkkaa kliinistä turvallisuus- ja tehoseurantaa suositellaan. Taulukko 4. Fortumin suositellut ylläpitoannokset munuaisten vajaatoiminnassa jatkuva infuusio Aikuiset ja 40 kg painavat lapset Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) 50 31 30 16 15 Seerumin kreatiniini noin µmol/l (mg/100 ml) 150 200 (1,7 2,3) 200 350 (2,3 4,0) >350 (>4,0) Annosväli (tuntia) 2 g kyllästysannoksena ja sen jälkeen 1 3 g 24 tunnin välein 2 g kyllästysannoksena ja sen jälkeen 1 g 24 tunnin välein Ei arvioitu Annos tulee valita huolella. Tarkkaa kliinistä turvallisuus- ja tehoseurantaa suositellaan. Lapset < 40 kg Fortumin turvallisuutta ja tehoa annettaessa jatkuvana infuusiona munuaisten vajaatoimintaa sairastaville, < 40 kg painaville lapsille ei ole varmistettu. Tarkkaa kliinistä turvallisuus- ja tehoseurantaa suositellaan. Jos Fortumia annetaan jatkuvana infuusiona lapsille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, on kreatiniinipuhdistuma suhteutettava ihon pinta-alaan tai rasvattomaan kudosmassaan. Hemodialyysi Hemodialyysin aikana puoliintumisaika seerumissa on 3 5 tuntia. Alla olevan taulukon mukainen suositeltu keftatsidiimin ylläpitoannos toistetaan jokaisen hemodialyysijakson jälkeen. Peritoneaalidialyysi Keftatsidiimia voidaan käyttää peritoneaalidialyysin ja jatkuvan peritoneaalidialyysin (CAPD) yhteydessä. 27

Keftatsidiimi voidaan antaa joko laskimoon tai dialyysinesteeseen (yleensä 125 250 mg 2 litraan dialyysinestettä). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat, jotka saavat teho-osastolla jatkuvaa hemodialyysihoitoa (continuous arteriovenous hemodialysis, CAVHD) tai jatkuvaa high-fluxhemofiltraatiohoitoa: 1 g/vrk joko kerta-annoksena tai jaettuina annoksina. Low-flux-hemofiltraatiota käytettäessä noudatetaan munuaisten vajaatoimintaa koskevia annostussuosituksia. Venovenoosista hemofiltraatiota ja venovenoosista hemodialyysiä käytettäessä noudatetaan alla olevien taulukoiden annossuosituksia. Taulukko 5: Annossuositukset jatkuvan venovenoosisen hemofiltraation yhteydessä Jäljellä oleva munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min) Ylläpitoannos (mg), kun ultrafiltraationopeus (ml/min) on: 1 5 16,7 33,3 50 0 250 250 500 500 5 250 250 500 500 10 250 500 500 750 15 250 500 500 750 20 500 500 500 750 1 Ylläpitoannos annetaan 12 tunnin välein. Taulukko 6: Annossuositukset jatkuvan venovenoosisen hemodialyysin yhteydessä Jäljellä oleva munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min) Ylläpitoannos (mg), kun dialysaatin virtausnopeus on: 1 1,0 l/h 2,0 l/h Ultrafiltraationopeus (l/h) Ultrafiltraationopeus (l/h) 0,5 1,0 2,0 0,5 1,0 2,0 0 500 500 500 500 500 750 5 500 500 750 500 500 750 10 500 500 750 500 750 1000 15 500 750 750 750 750 1000 20 750 750 1000 750 750 1000 1 Ylläpitoannos annetaan 12 tunnin välein. Antotapa Fortum annetaan injektiona tai infuusiona laskimoon tai injektiona syvälle. Lihakseen annettaessa suositeltavia pistokohtia ovat ison pakaralihaksen ulompi yläneljännes tai reiden ulkosivu. Fortum-liuokset voidaan antaa suoraan laskimoon tai infuusioletkuun, jos potilas saa nesteitä parenteraalisesti. Tavallisesti Fortum suositellaan annettavaksi jaksoittaisena injektiona tai jatkuvana infuusiona laskimoon. Antamista pitäisi harkita vain, kun suonensisäinen antoreitti ei ole mahdollinen tai se ei sovellu potilaalle. Annos riippuu infektion vaikeusasteesta, herkkyydestä, sijainnista ja tyypistä sekä potilaan iästä ja munuaistoiminnasta. 28

4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys keftatsidiimille, jollekin muulle kefalosporiinille tai apuaineille. Aikaisempi vaikea yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio) muuntyyppisille beetalaktaamiantibiooteille (penisillineille, monobaktaameille ja karbapeneemeille). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Vakavia ja joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita yliherkkyysreaktioita on raportoitu, kuten muidenkin beetalaktaamiantibioottien käytön yhteydessä. Vakavissa yliherkkyysreaktioissa keftatsidiimihoito on keskeytettävä välittömästi ja asianmukaiset hätätoimenpiteet on aloitettava. Ennen hoidon aloittamista on tarkistettava, onko potilaalla ollut aikaisemmin keftatsidiimin, muiden kefalosporiinien tai jonkin muuntyyppisen beetalaktaamiantibiootin aiheuttamia vaikeita yliherkkyysreaktioita. Keftatsidiimin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on esiintynyt lievempää yliherkkyyttä muille beetalaktaamiantibiooteille. Keftatsidiimin antibakteerinen kirjo on rajallinen. Se soveltuu käytettäväksi ainoana lääkkeenä infektioiden hoidossa vain, jos taudinaiheuttaja on dokumentoidusti tunnistettu ja sen tiedetään olevan herkkä keftatsidiimille tai jos epäillään erittäin vahvasti, että todennäköinen (-set) taudinaiheuttaja (-t) on herkkä keftatsidiimille. Tämä pätee erityisesti tapauksiin, joissa harkitaan potilaiden hoitoa, joilla on bakteremia ja kun hoidetaan bakteeriperäistä aivokalvotulehdusta, iho- ja pehmyskudosinfektioita ja nivelinfektioita. Lisäksi keftatsidiimi on herkkä useiden laajakirjoisten beetalaktamaasien (ESBL) hydrolyysille. Siksi beetalaktamaasia tuottavien organismien yleisyys on otettava huomioon, kun valitaan keftatsidiimi lääkkeeksi. Lähes kaikkien bakteerilääkkeiden, myös keftatsidiimin, yhteydessä on raportoitu bakteerilääkitykseen liittyvää koliittia ja pseudomembranoottista koliittia, joiden vaikeusaste voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen. Siksi on tärkeää, että tämä diagnoosi otetaan huomioon, jos potilaalla esiintyy ripulia keftatsidiimihoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta 4.8). Keftatsidiimihoidon lopettamista ja Clostridium difficile -infektion spesifisen hoidon aloittamista on harkittava. Suolen peristaltiikkaa heikentäviä lääkkeitä ei saa antaa. Suurten kefalosporiiniannosten ja munuaistoksisten lääkkeiden, kuten aminoglykosidien tai voimakkaiden diureettien (esim. furosemidin) samanaikainen käyttö voi vaikuttaa haitallisesti munuaisten toimintaan. Keftatsidiimi poistuu munuaisten kautta, joten annosta on pienennettävä munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen mukaan. Turvallisuutta ja tehoa on tarkasti seurattava potilailla, joilla on munuaisten vaajaatoiminta. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joiden annosta ei ole pienennetty asianmukaisesti, on joissakin tapauksissa raportoitu neurologisia seurausvaikutuksia (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Pitkään jatkuva hoito saattaa johtaa resistenttien mikrobien (esim. enterokokkien, sienten) lisääntymiseen, mikä voi vaatia hoidon keskeyttämistä tai muita asianmukaisia toimenpiteitä. Potilaan tilan toistuva arviointi on välttämätöntä. Keftatsidiimi ei vaikuta entsyymipohjaisiin virtsan glukoosimäärityksiin, mutta lievä vaikutus (väärä positiivinen tulos) on mahdollinen kuparireagensseja (Benedictin tai Fehlingin reagenssit, Clinitest) käytettäessä. Keftatsidiimi ei vaikuta alkalisella pikraattimenetelmällä tehdyn kreatiniinimäärityksen tuloksiin. Noin 5 prosentille keftatsidiimia saavista potilaista kehittyy positiivinen Coombsin koe, mikä voi vaikuttaa veren sopivuuskokeen tuloksiin. 29