VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ETOPOFOS 100 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Etoposidifosfaatti 113,6 mg (vastaa 100 mg etoposidia) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, liuosta varten Jauhe, jonka väri vaihtelee valkoisesta kellertävään. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Keuhkokarsinooma. Pienisolusyöpä tai okasolusyöpä. Alustavien tulosten mukaan etoposidilla voi olla tehoa myös muuta solutyyppiä olevaan keuhkokarsinoomaan. Akuutti nonlymfoblastinen leukemia, akuutti monosyyttileukemia, akuutti myelomonosyyttileukemia, akuutti myeloblastinen leukemia. Malignit lymfoomat. Hodgkinin tauti, retikkelisolusarkooma, lymfosarkooma. Kivessyöpä. Yhdistelmähoitona muiden syöpälääkkeiden kanssa erityisesti potilailla, joiden kivessyöpä on aikaisemmasta kirurgisesta hoidosta, kemoterapiasta tai sädehoidosta huolimatta uusiutunut. Käyttösuositus: Syöpätauteihin perehtyneiden erikoislääkäreiden määräyksellä. 4.2 Annostus ja antotapa 50 100 mg/m 2 (vastaa 56,8 113,6 mg etoposidifosfaattia) päivässä viiden päivän ajan (päivät 1 5) tai 100 mg/m 2 päivässä kolmen päivän ajan (päivät 1, 3 ja 5) 3 4 viikon välein yhdistelmähoitona muiden solunsalpaajien kanssa. Tavallisesti vaaditaan kolme tai neljä hoitokuuria ennen kuin etoposidihoidon tehoa voidaan arvioida. Lääkeannosta ja hoitokuurien lukumäärää voidaan lisätä tai vähentää luuytimen toiminnan tai hoitovasteen mukaan. Etopofos infuusiokuiva-aine laimennetaan ennen käyttöä kohdassa 6.6 olevan ohjeen mukaan. Etopofos infusoidaan hitaasti laskimoon. Sitä ei saa antaa laskimoon nopeana injektiona. Etopofos annetaan infuusiona 5 minuutin - 3,5 tunnin aikana. Annostusta on muutettava ottaen huomioon muiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden myelosuppressiiviset vaikutukset tai aikaisemman säde- tai kemoterapian vaikutukset, jotka ovat voineet heikentää luuydinreserviä (ks. kohta 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Etopofos on kontraindisoitu potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt yliherkkyyttä etoposidille, etoposidifosfaatille tai jollekin muulle valmisteen aineosalle. 1
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Etopofosilla hoidettuja potilaita on seurattava myelosuppression varalta huolellisesti ja tiheästi sekä hoidon aikana että sen jälkeen. Annosta rajoittava luuydinsuppressio on merkittävin Etopofosiin liittyvä toksisuus. Siksi seuraavat kokeet on tehtävä hoidon alkaessa ja ennen jokaista Etopofos-infuusiota: trombosyyttimäärä, hemoglobiinitaso, valkosolumäärä ja valkosolujen erittelylaskenta. Jos trombosyyttimäärä laskee alle 50 x 10 9 /l tai absoluuttinen neutrofiilimäärä alle 0,5 x 10 9 /l, hoitoa ei saa jatkaa ennen kuin veriarvot ovat toipuneet riittävästi. Lääkärien pitäisi olla tietoisia anafylaktisen reaktion mahdollisuudesta. Sen oireita ovat vilunväristykset, kuume, takykardia, bronkospasmi, dyspnea ja hypotensio. Hoito on oireenmukaista. Infuusio keskeytetään heti, ja potilaalle annetaan verenpainetta kohottavia aineita, kortikosteroideja, antihistamiinia tai plasmatilavuuden lisääjiä lääkärin harkinnan mukaan. Etopofos-infuusion aikana voi ilmetä infuusiokohdan reaktioita (ks. kohta 4.8). Ekstravasaation riskin vuoksi suositellaan infuusiokohdan huolellista tarkkailua lääkkeen annon aikana, jotta lääkkeen mahdollinen vuotaminen kudokseen havaitaan. Ekstravasaation aiheuttamiin reaktioihin ei tunneta toistaiseksi mitään erityistä hoitoa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Etopofosin antamisesta yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään estävän fosfataasiaktiivisuutta (esim. levamisolihydrokloridi), ei ole kokemusta. Tästä syystä hematologisten indeksien seuraaminen on tärkeää riittävän kemoterapiavaikutuksen arvioimiseksi annettaessa Etopofosia näiden lääkkeiden kanssa. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Etopofos voi vahingoittaa sikiötä, jos sitä annetaan raskauden aikana. Etoposidin on osoitettu olevan teratogeeninen hiirellä ja rotalla, ja siksi otaksutaan, että myös Etopofos on teratogeeninen. Adekvaatteja kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole. Jos tätä valmistetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi tätä lääkettä saadessaan, hänelle on kerrottava valmisteen mahdollisesti sikiölle aiheuttamasta vaarasta. Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämään raskautta. Ei tiedetä, erittyykö Etopofos rintamaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät ihmisellä rintamaitoon ja koska imeväiselle voi koitua vakava vaara Etopofosista, on päätettävä keskeytetäänkö imettäminen vai keskeytetäänkö lääkitys ottaen huomioon lääkityksen tärkeys äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Etopofos-hoidolla ei ole osoitettu olevan haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Etopofosin on todettu olevan hyvin siedetty monoterapiassa kliinisten tutkimusten mukaan, jotka käsittivät 206 potilasta ja laajan joukon maligniteetteja, sekä yhdessä sisplatiinin kanssa 60 potilaalla, joilla oli pienisoluinen keuhkosyöpä. Yleisimmät kliinisesti merkitsevät haittavaikutukset olivat leukopenia ja neutropenia. Kardiovaskulaarioireita, hypotensio mukaan lukien, ei todettu 5 minuutin Etopofos-infuusioiden aikana. Seuraavat tiedot turvallisuudesta koskevat 98 potilasta, jotka saivat ainoana valmisteena Etopofosia vähintään 450 mg/m 2 viitenä peräkkäisenä päivänä tai päivinä 1, 3 ja 5. Raportoidut haittavaikutukset 2
olivat niitä, jotka ilmaantuivat ensimmäisen infuusion aikana tai sen jälkeen. Yleisin haittavaikutus oli leukopenia, jota esiintyi 91 %:lla (< 4 x 10 9 /l). Vaikeaa leukopeniaa (< 1 x 10 9 /l) esiintyi 17 %:lla. Neutropeniaa (< 2 x 10 9 /l) esiintyi 88 %:lla potilaista, ja se oli vaikeaa (< 0,5 x 10 9 /l) 37 %:lla. Trombosytopeniaa (< 100 x 10 9 /l) ilmoitettiin 23 %:lla potilaista. 9 %:lla alin trombosyyttiarvo oli < 50 x 10 9 /l. Anemiaa (Hb < 110 g/l) todettiin 72 %:lla, ja se oli vaikeaa (Hb < 80 g/l) 19 %:lla. Gastrointestinaaliset haittavaikutukset olivat yleensä lieviä tai keskivaikeita. Pahoinvointia ja/tai oksennusta (37 %:lla), ruokahaluttomuutta (16 %:lla), mukosiittia (11 %:lla), ummetusta (8 %:lla), vatsakipua (7 %:lla), ripulia (6 %:lla) ja makuaistin muutoksia (6 %:lla) on ilmoitettu. Asteniaa tai yleistä sairauden tunnetta oli 39 %:lla, ja se oli vaikeaa 3 %:lla. Alopesiaa esiintyi 33 %:lla. Muita raportoituja haittavaikutuksia olivat vilunväristykset ja/tai kuume (24 %:lla), kiertohuimaus (5 %:lla) ja ekstravasaatio/flebiitti (5 %:lla). Koska etoposidifosfaatti muuttuu etoposidiksi, alla lueteltuja etoposidiin liittyviä haittavaikutuksia voidaan odottaa Etopofosin yhteydessä. Seuraavat haittavaikutustiedot perustuvat etoposidin oraaliseen ja i.v.-antoon ainoana valmisteena, useilla eri annoksilla ja monissa eri maligniteeteissa. Hematologinen toksisuus: Myelosuppressio on yleensä annosta rajoittava tekijä, ja pienimmät granulosyyttiarvot tavataan 7 14 päivän kuluttua ja pienimmät trombosyyttiarvot 9 16 päivän kuluttua annosta. Luuytimen toipuminen on yleensä tapahtunut 20 päivän kuluessa, eikä kumulatiivista toksisuutta ole ilmoitettu. Leukopeniaa havaittiin 60 91 %:lla ja vaikeaa leukopeniaa (alle 1 x 10 9 /l) 7 17 %:lla, kun potilaat saivat pelkästään etoposidia. Trombosytopeniaa tavattiin 28 41 %:lla ja vaikeaa trombosytopeniaa (alle 50 x 10 9 /l) 4 20 %:lla, tässä samassa potilasryhmässä. Akuutin leukemian esiintymistä ilman preleukeemista vaihetta tai sen kanssa on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet etoposidia muiden antineoplastisten aineiden kanssa. Gastroenterologinen toksisuus: Pahoinvointi ja oksennus ovat tärkeimmät gastrointestinaalisen toksisuuden muodot. Niitä on tavattu 31 43 %:lla potilaista, jotka ovat saaneet laskimonsisäistä etoposidia. Pahoinvointi ja oksennus voidaan yleensä hallita antiemeettisellä hoidolla. Ruokahaluttomuutta esiintyi 10 13 %:lla ja stomatiittia 1 6 %:lla potilaista, jotka saivat laskimonsisäistä etoposidia. Lievästä vaikeaan mukosiittia/esofagiittia voi esiintyä. Ripulia tavattiin 1 13 %:lla näistä potilaista. Alopesia: Palautuvaa alopesiaa, joskus täydellistä hiustenlähtöä, havaittiin enintään 66 %:lla. Hypotensio: Ohimenevää verenpaineen laskua nopean laskimonsisäisen annostelun jälkeen on raportoitu 1 2 %:lla potilaista. Se ei ole liittynyt sydäntoksisuuteen eikä EKG-muutoksiin. Viivästynyttä hypotoniaa ei ole tavattu. Jos etoposidihoidon yhteydessä esiintyy hypotensiota, se reagoi yleensä infuusion lopettamiseen ja nesteytykseen ja muuhun asianmukaiseen tukihoitoon. Huom.: Symptomaattista hypotensiota ei ole tavattu Etopofosin yhteydessä. Allergiset reaktiot: Anafylaktistyyppisiä reaktioita, oireina vilunväristykset, kuume, takykardia, bronkospasmi, dyspnea ja/tai hypotensio, on raportoitu 0,7 2 %:lla potilaista. Niitä on ilmennyt etoposidiannostelun aikana tai heti sen jälkeen. Anafylaktistyyppiset reaktiot ovat olleet tavallisempia lapsilla, jotka saivat infuusioita suositeltua suurempina pitoisuuksina. Infuusion pitoisuuden merkitys (tai infuusiovälien merkitys) anafylaktistyyppisten reaktioiden kehittymisessä on epävarmaa. 3
Anafylaktistyyppiset reaktiot ovat yleensä reagoineet nopeasti infuusion keskeyttämiseen ja verenpainetta kohottavien aineiden, kortikosteroidien, antihistamiinien tai plasmavolyymin lisääjien antoon. Akuutteja fataaleja reaktioita bronkospasmiin liittyen on ilmoitettu. Hypertensiota ja/tai kuumotusta on myös raportoitu. Verenpaine normalisoituu yleensä muutaman tunnin kuluessa infuusion lopettamisesta. Anafylaktistyyppisiä reaktioita on esiintynyt ensimmäisen etoposidiannoksen yhteydessä. Apneaa ja hengityksen spontaania palautumista infuusion keskeyttämisen jälkeen on kuvattu. Neuropatia: Etoposidin käytön on raportoitu aiheuttavan perifeeristä neuropatiaa 0,7 %:lla potilaista. Samanaikainen vinkristiinisulfaatin käyttö voi pahentaa neuropatiaa. Muu toksisuus: Seuraavia haittavaikutuksia on joskus ilmoitettu: sentraalinen toksisuus (somnolenssi ja uupumus), maksatoksisuus, jälkimaku, kuume, ihottuma, pigmentaatio, kutina, urtikaria, vatsakipu, ummetus, nielemiskivut, ohimenevä kortikaalinen sokeus ja yksi sädehoidon indusoima dermatiitti. Maksatoksisuutta, yleensä potilailla, jotka saavat suositeltua suurempia annoksia etoposidia, on ilmoitettu. Metabolista asidoosia on myös raportoitu potilailla, jotka saavat suurempia annoksia. Etopofosin markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu ekstravasaatiosta johtuvia kudoskomplikaatioita: paikallista pehmytkudostoksisuutta, turvotusta, kipua, selluliittia ja kuolioita, myös ihokuolioita. Ulseraatiota ei yleensä ole esiintynyt. 4.9 Yliannostus Etopofosin yliannostukseen ei ole antidoottia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: podofyllotoksiinijohdokset, ATC-koodi: L01C B01 Elimistössä etoposidifosfaatti defosforyloituu vaikuttavaksi aineeksi, etoposidiksi. Etoposidifosfaatin vaikutusmekanismin uskotaan olevan sama kuin etoposidin. Etoposidin on osoitettu pysäyttävän metafaasin kanan alkion fibroblasteissa. Sen päävaikutus näyttää kuitenkin kohdistuvan nisäkkäiden solusyklin G 2 -vaiheeseen. Sillä on kaksi erilaista annoksesta riippuvaa vaikutusta. Suurilla pitoisuuksilla (10 mikrog/ml tai yli) tapahtuu mitoosiin siirtyvien solujen lyysi. Pienillä pitoisuuksilla (0,3 10 mikrog/ml) profaasiin siirtyminen estyy. Valmiste ei vaikuta mikrotubulaarirakenteeseen. Vallitseva makromolekyylinen vaikutus näyttää olevan DNA-synteesin esto. 5.2 Farmakokinetiikka Etopofosin laskimonsisäisen annostelun jälkeen etoposidifosfaatti konvertoituu nopeasti ja täydellisesti etoposidiksi plasmassa. Etoposidin farmakokineettisiä parametreja (AUC ja C max ) verrattiin keskenään annettaessa i.v. Etopofosia ja etoposidia molaarisesti ekvivalentteina annoksina kahdessa satunnaistetussa, vaihtovuoroisella tutkimusasetelmalla tehdyssä tutkimuksessa potilailla, joilla oli monenlaisia maligniteetteja. Molempien tutkimusten tulokset osoittivat, ettei etoposidin AUC- ja C max - arvoissa ollut tilastollisesti merkitseviä eroja Etopofosin ja etoposidin annon jälkeen. Myöskään farmakodynaamisissa parametreissa (hematologinen toksisuus) ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja Etopofosin ja etoposidin annon jälkeen. Koska Etopofos ja etoposidi ovat farmakodynaamisesti ja farmakokineettisesti bioekvivalentteja, seuraava etoposidia koskeva informaatio on otettava huomioon. 4
Laskimonsisäisessä annossa etoposidin käyttäytymistä kuvataan parhaiten kaksivaiheisena prosessina, jossa jakautumisen puoliintumisaika on noin 1,5 h ja terminaalinen eliminaatio-puoliintumisaika 4 11 h. Elimistön kokonaispuhdistuma on 33 48 ml/min tai 16 36 ml/min/m 2, ja se on terminaalisen eliminaatio-puoliintumisajan tavoin annoksesta riippuvainen alueella 100 600 mg/m 2. Samalla annostuksella AUC ja C max kohosivat lineaarisesti suhteessa annokseen. Etoposidi ei kumuloidu plasmaan annettaessa 100 mg/m 2 päivässä 4 6 päivän ajan. Jakautumistilavuuden keskiarvo vakaassa tilassa oli 18 29 l tai 7 17 l/m 2. Etoposidi pääsee aivoselkäydinnesteeseen (CSF) huonosti. Vaikka sitä voidaan mitata CSF:ssä ja aivotuumoreissa, sen pitoisuudet ovat pienemmät kuin aivojen ulkopuolisissa tuumoreissa ja plasmassa. Etoposidipitoisuudet ovat suuremmat normaalissa keuhkossa kuin keuhkometastaaseissa ja samanlaiset myometriumin primaarituumorissa ja normaalissa kudoksessa. In vitro etoposidi sitoutuu suuressa määrin ihmisen plasmaproteiineihin (97 %). Fenyylibutatsoni, natriumsalisylaatti ja asetyylisalisyylihappo in vivo saavutettavina pitoisuuksina syrjäyttävät proteiiniin sitoutuneen etoposidin. Annettaessa 3 H-etoposidia (70 290 mg/m 2 ) laskimonsisäisesti keskimääräinen radioaktiivisuus virtsassa oli 42 67 % ja ulosteessa 0 16 % annoksesta. Alle 50 % laskimonsisäisestä annoksesta erittyy virtsaan etoposidina keskimäärin 8 35 % 24 tunnin aikana. Lapsilla noin 55 % etoposidiannoksesta erittyy virtsaan etoposidina 24 tunnissa. Keskimääräinen munuaispuhdistuma on 7 10 ml/min/m 2 tai 35 % kokonaispuhdistumasta annoksen ollessa 80 600 mg/m 2. Lapsilla on todettu käänteinen suhde plasman albumiinipitoisuuksien ja etoposidin munuaispuhdistuman välillä. Etoposidi poistuukin sekä munuaisteitse että muuten, kuten metaboloitumalla ja sapen mukana. Munuaistaudin vaikutusta plasman etoposidipuhdistumaan ei tunneta. Erittyminen sapen kautta näyttää olevan mitätön etoposidin eliminaatioreitti. Vain korkeintaan 6 % laskimonsisäisestä annoksesta mitataan sapesta etoposidina. Metabolian osuus on suurin ei-renaalisesta puhdistumasta. Aikuisilla elimistön etoposidin kokonaispuhdistuma korreloi kreatiniinipuhdistuman, seerumin albumiinipitoisuuden ja ei-renaalisen puhdistuman kanssa. Aikuisilla syöpäpotilailla, joilla on maksan toimintahäiriö, elimistön etoposidin kokonaispuhdistuma ei vähene. Lapsilla S-ALAT:n nousu liittyy lääkeaineen kokonaispuhdistuman vähenemiseen. Sisplatiinin aiempi käyttö saattaa vähentää etoposidin kokonaispuhdistumaa lapsilla. Lisätutkimuksia tarvitaan sen määrittämiseksi, tarvitaanko annoksen muuttamista potilailla, joilla etoposidin puhdistuma on heikentynyt. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Etopofosin karsinogeenista potentiaalia ei ole tutkittu. Farmakodynaamisen vaikutusmekanismin perusteella Etopofos on potentiaalisesti karsinogeeninen ja genotoksinen aine. Etoposidin on osoitettu olevan mutageeninen nisäkkäiden soluissa, ja Etopofosilla otaksutaan olevan samanlaisia mutageenisia vaikutuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumsitraatti Dekstraani 40 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka 5
mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 8 o C). Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Etopofos on pakattu steriileihin lasisiin injektiopulloihin. 1 x 100 mg 5 x 100 mg 10 x 100 mg 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käsittely: Kuten muidenkin mahdollisesti toksisten aineiden kohdalla, varovaisuutta on noudatettava Etopofos-liuosta käsiteltäessä ja valmistettaessa. Ihoreaktioita saattaa esiintyä Etopofos-altistuksen seurauksena. Suojakäsineiden käyttöä suositellaan. Jos Etopofos-liuosta joutuu iholle tai limakalvolle, iho on pestävä heti perusteellisesti vedellä ja saippualla ja limakalvo huuhdottava vedellä. Laskimonsisäisesti annettavan infuusioliuoksen valmistus: Ennen käyttöä injektiopullon sisältö on tehtävä käyttövalmiiksi lisäämällä joko 5 ml tai 10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, 50 mg/ml glukoosi-infuusionestettä, 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionestettä tai bakteriostaattista injektionesteisiin käytettävää vettä, jossa on bentsyylialkoholia. Näin liuoksen etoposidipitoisuudeksi saadaan 20 mg/ml tai 10 mg/ml (22,7 mg/ml tai 11,4 mg/ml etoposidifosfaattia). Valmis infuusioliuos voidaan antaa ilman lisälaimentamista, tai se voidaan laimentaa jopa pitoisuuteen 0,11 mg/ml (0,12 mg/ml etoposidifosfaattia) lisäämällä 250 750 ml joko 50 mg/ml glukoosi-infuusionestettä tai 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionestettä. Etopofos-liuokset on valmistettava aseptisesti. Käyttövalmis Etopofos-liuos säilyy 12 tuntia huoneenlämmössä (15 25 C) tai 24 tuntia jääkaapissa (2 8 C) sekä lasi- että muovisäiliössä. Mikrobiologisista syistä se kuitenkin tulisi käyttää välittömästi. Parenteraalisesti annettavat valmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi ennen antamista, aina silloin kun liuos tai säiliö sen sallivat. Hävittäminen: Kaikki valmistuksessa, annossa tai muutoin lääkkeen yhteydessä käytettävät tuotteet on hävitettävä sytostaattijätettä koskevien ohjeiden mukaan. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bristol-Myers Squibb AB Box 15200 SE-167 15 Bromma Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO 11993 6
9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 29.4.1996 / 19.6.2001 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 5.9.2011 7