VALMISTEYHTEENVETO. Opaali, vaaleanpunainen, pitkänomainen (50 mg:n kapseli noin 20 x 8 mm), pehmeä liivatekapseli.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Vepesid 50 mg kapseli, pehmeä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kapseli sisältää: 50 mg etoposidia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: natriumetyyliparahydroksibentsoaatti (E215), natriumpropyyliparahydroksibentsoaatti (E217) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, pehmeä Opaali, vaaleanpunainen, pitkänomainen (50 mg:n kapseli noin 20 x 8 mm), pehmeä liivatekapseli. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Keuhkokarsinooma: Pienisoluinen keuhkosyöpä tai okasolusyöpä. Alustavien tulosten mukaan etoposidilla voi olla tehoa myös muuta solutyyppiä olevaan keuhkokarsinoomaan. Akuutti leukemia: Nonlymfoblastinen leukemia, akuutti monosyyttileukemia, akuutti myelomonosyyttileukemia, akuutti myelooinen leukemia. Maligni lymfooma: Hodgkinin tauti, retikkelisolusarkooma, lymfosarkooma. Kivessyöpä: Yhdistelmähoitona muiden syöpälääkkeiden kanssa erityisesti potilailla, joiden kivessyöpä on aikaisemmasta kirurgisesta hoidosta, kemoterapiasta tai sädehoidosta huolimatta uusiutunut. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus mg/m 2 päivässä viiden päivän ajan (päivät 1 5) tai 200 mg/m 2 päivässä kolmen päivän ajan (1, 3 ja 5) 3 4 viikon välein yhdistelmähoitona muiden sytostaattien kanssa. Vepesid-kapseleiden biologinen hyötyosuus minkä tahansa suuruisen oraalisen annoksen jälkeen vaihtelee potilaittain. Tämä on otettava huomioon lääkettä määrättäessä. Koska vaihtelu on merkittävää samallakin potilaalla, annosta on ehkä muutettava halutun hoitovaikutuksen saavuttamiseksi. Jos vuorokausiannos on yli 200 mg, on se annettava jaettuna (kahteen osa-annokseen päivässä). Antotapa Kapselit otetaan tyhjään mahaan. Annoksen muuttaminen 1

2 Annostusta on muutettava ottaen huomioon muiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden mahdolliset myelosuppressiiviset vaikutukset tai aiemmasta sädehoidosta tai kemoterapiasta johtuva luuydinreservin mahdollinen heikkeneminen. Potilaalle ei saa aloittaa uutta Vepesid-hoitokuuria, jos neutrofiilimäärä on alle solua/mm 3 tai verihiutalemäärä on alle solua/mm 3, paitsi jos tämä johtuu pahanlaatuisesta syövästä. Tavallisesti vaaditaan kolme tai neljä hoitokuuria ennen kuin etoposidihoidon tehoa voidaan arvioida. Lääkeannosta ja hoitokuurien lukumäärää voidaan lisätä tai vähentää luuytimen toiminnan tai hoitovasteen mukaan. Aloitusannoksen jälkeistä annosta on muutettava, jos neutrofiilimäärä on alle 500 solua/mm 3 yli viiden päivän ajan tai jos siihen liittyy kuumetta tai infektio; jos verihiutalemäärä on alle solua/mm 3 ; jos potilaalle kehittyy jokin muu luokan 3 tai 4 toksisuus tai jos munuaispuhdistuma on alle 50 ml/min. Heikentynyt munuaistoiminta Jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt, aloitusannoksen muuttamista on harkittava seuraavan kreatiniinipuhdistumaan perustuvan taulukon mukaisesti. Mitattu kreatiniinipuhdistuma Etoposidiannostus > 50 ml/min 100 % annoksesta ml/min 75 % annoksesta Aloitusannoksen jälkeisen annostuksen on perustuttava potilaan sietokykyyn ja kliiniseen vaikutukseen. Saatavilla ei ole tietoa potilaista, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 15 ml/min; näille potilaille on harkittava annoksen pienentämistä vieläkin suuremmassa määrin. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Keltakuumerokotetta tai muita eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei saa antaa immuunipuutteisille potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Vepesidiä saa antaa vain syövän kemoterapian antoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Potilaalla voi ilmetä vaikea myelosuppressio ja siihen liittyvä infektio tai verenvuoto. Etoposidin annon jälkeen on ilmoitettu kuolemaan johtanutta myelosuppressiota. Vepesid-hoitoa saavia potilaita on seurattava myelosuppression varalta tarkoin ja tiheään sekä ennen hoitoa että sen jälkeen. Vepesid-hoidon merkittävin annosta rajoittava toksisuus on myelosuppressio. Seuraavat tutkimukset on tehtävä hoitoa aloitettaessa ja sen jälkeen ennen jokaista Vepesid-annosta: verihiutalemäärä, hemoglobiini, valkosolumäärä ja erittelylaskenta. Jos potilas on saanut sädehoitoa tai kemoterapiaa ennen etoposidihoitoa, luuytimelle on annettava riittävästi toipumisaikaa ennen etoposidin antoa. Vepesidiä ei saa antaa potilaalle, jonka neutrofiilimäärä on alle solua/mm 3 tai verihiutalemäärä alle solua/mm 3, paitsi jos tämä johtuu pahanlaatuisesta syövästä. Leukosyytit on määritettävä ennen jokaista lääkekuuria. Hoidon aloittaminen edellyttää, että leukosyyttien määrä on normaali tai nousemassa. Mikäli leukosyyttien määrä on alle 2 x 10 9 /l etoposidihoidon aikana, hoito on keskeytettävä, kunnes leukosyyttien määrä on normaali, mikä tavallisesti tapahtuu 10 päivässä. Säännöllinen verenkuvan seuranta, mukaan lukien trombosyyttilaskenta, on välttämätön. Jos trombosyyttiarvo on < 50 x 10 9 /l tai neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l, on hoito keskeytettävä, kunnes veriarvot ovat toipuneet riittävästi. Mikäli potilas on 2

3 saanut sädehoitoa tai muuta systostaattia ennen etoposidia, on muista hoidoista kuluneen ajan oltava riittävän pitkä luuytimen toipumiseen. Aloitusannoksen jälkeistä annosta on muutettava, jos neutrofiilimäärä on alle 500 solua/mm 3 yli 5 päivän ajan tai jos siihen liittyy kuumetta tai infektio; jos verihiutalemäärä on alle solua/mm 3 ; jos potilaalle kehittyy jokin muu luokan 3 tai 4 toksisuus tai jos munuaispuhdistuma on alle 50 ml/min. Annostusta on muutettava niin, että otetaan huomioon muiden yhdistelmähoidossa annettavien lääkkeiden myelosuppressiivinen vaikutus tai aiemmasta sädehoidosta tai kemoterapiasta johtuva luuydinreservin mahdollinen heikkeneminen. Etoposidia sisältävää kemoterapiaa saavilla potilailla on kuvattu akuutti leukemia, johon voi liittyä myelodysplastinen oireyhtymä. Kumulatiivinen kokonaisannostus (etoposidi > mg/m 2 ) suurentaa sekundaarisen akuutin nonlymfoblastisen leukemian riskiä. Kumulatiivista riskiä ja sekundaariselle leukemialle altistavia tekijöitä ei tunneta. Sekä etoposidin antoaikataulun että sen kumulatiivisten annosten on arveltu vaikuttavan asiaan mutta varmuutta tästä ei ole. Sekundaarista leukemiaa on raportoitu harvoin potilailla, joita on hoidettu etoposidilla yhdessä muiden antineoplastisten aineiden kanssa. Joillakin sekundaarista leukemiaa sairastaneilla ja epipodofyllotoksiineja saaneilla potilailla on todettu 11q23-kromosomipoikkeavuus. Sama poikkeavuus on todettu myös potilailla, joille sekundaarinen leukemia on kehittynyt epipodofyllotoksiineja sisältämättömän kemoterapian jälkeen tai de novo -leukemian jälkeen. Toinen piirre sekundaarisessa leukemiassa, jota ilmaantuu epipodofyllotoksiineja saaneille potilaille, näyttäisi olevan latenssivaiheen lyhyys: leukemia kehittyy keskimäärin (mediaani) noin 32 kuukaudessa. Anafylaktisissa reaktioissa, joissa on oireina vilunväreet, kuume, takykardia, bronkospasmi, dyspnea ja hypotensio ja jotka voivat olla kuolemaan johtavia, on lääkärin harkinnan mukaan keskeytettävä etoposidin anto ja aloitettava tarvittaessa oireenmukainen hoito verenpainetta nostavilla aineilla, kortikosteroideilla, antihistamiineilla tai plasmanlaajentajilla. Pahoinvointi ja oksentelu ovat yleensä hoidettavissa antiemeeteillä. Bakteeri-infektiot tulee olla hallinnassa ennen etoposidihoitoa. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Harkittaessa Vepesidin käyttöä kemoterapiassa lääkärin on aina punnittava lääkkeen tarvetta ja hyödyllisyyttä haittavaikutusriskiä vasten. Suurin osa haittavaikutuksista korjaantuu, jos ne havaitaan varhain. Jos vaikeita reaktioita ilmenee, annosta on pienennettävä tai hoito lopetettava ja ryhdyttävä asianmukaisiin korjaaviin toimenpiteisiin lääkärin kliinisen arvioinnin mukaan. Vepesid-hoidon uudelleen aloittamisessa on oltava varovainen ja harkittava riittävän perusteellisesti lääkkeen käytön jatkamistarvetta. Potilasta on seurattava tarkoin toksisuuden mahdollisen uusiutumisen varalta. Jos seerumin albumiinimäärä on pieni, etoposidiin liittyvä toksisuusriski saattaa olla suurentunut. Jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt, munuaisten ja maksan toimintaa on seurattava säännöllisesti lääkkeen kertymisriskin vuoksi. Bakteeri-infektiot on saatava hallintaan ennen Vepesid-hoidon aloittamista. Koska etoposidi on mahdollisesti mutageeninen, sekä mies- että naispotilaiden on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisestä. Perinnöllisyysneuvontaa suositellaan, jos potilas haluaa hankkia lapsia hoidon jälkeen. Koska etoposidi voi heikentää miehen hedelmällisyyttä, lapsia myöhemmin haluava miespotilas voi harkita siittiöiden pakastamista (ks. kohta 4.6). Vepesid-valmisteen käyttö yhtä aikaa eläviä viruksia sisältävän rokotteen kanssa voi johtaa rokotevirusten replikoitumiseen ja/tai lisätä rokotevirusten aiheuttamia haittavaikutuksia, sillä Vepesid saattaa heikentää normaalia puolustusmekanismia. Vepesid-valmistetta käyttävien potilaiden 3

4 rokottaminen eläviä viruksia sisältävällä rokotteella voi johtaa vaikeaan infektioon. Potilaan vastaainevaste rokotteille voi olla heikentynyt. Eläviä viruksia sisältävien rokotteiden käyttöä tulee välttää ja yksittäisissä tapauksissa on konsultoitava erikoislääkäriä. Ks. kohdat 4.3 ja 4.5. Pediatriset potilaat Valmisteen turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole tutkittu järjestelmällisesti. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Oraalisen etoposidin kanssa otetut suuret siklosporiiniannokset, joista saatava pitoisuus on yli ng/ml, ovat suurentaneet etoposidialtistusta (AUC) 80 % ja pienentäneet etoposidin kokonaispuhdistumaa 38 % verrattuna pelkän etoposidin antoon. Samanaikaiseen sisplatiinihoitoon liittyy etoposidin kokonaispuhdistuman pienentyminen. Samanaikaiseen fenytoiinihoitoon liittyy etoposidipuhdistuman suureneminen ja tehon heikkeneminen. Samanaikaiseen muuhun epilepsialääkehoitoon voi liittyä etoposidin suurentunut puhdistuma ja heikentynyt teho. Vepesidin ja epilepsialääkkeiden samanaikainen anto voi johtaa heikentyneeseen kohtausten hallintaan johtuen lääkkeiden farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista. Samanaikainen varfariinihoito voi suurentaa INR-arvoa (international normalized ratio). INR-arvon tarkkaa seurantaa suositellaan. Keltakuumerokotteeseen liittyy kuolemaan johtavan systeemisen rokotusoireyhtymän riskin suureneminen. Immuunipuutteisille potilaille ei saa antaa eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita. (Ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Jos potilas on saanut aiemmin tai saa nyt samanaikaisesti etoposidin kanssa sellaisia muita lääkkeitä, joilla on etoposidin/etoposidifosfaatin kaltainen myelosuppressiivinen vaikutus, voi niillä olla additiivisia tai synergistisiä vaikutuksia (ks. kohta 4.4). Etoposidi sitoutuu plasman proteiineihin 97-prosenttisesti in vitro. Fenyylibutatsoni, natriumsalisylaatti ja asetyylisalisyylihappo saattavat syrjäyttää etoposidin plasman proteiineihin sitoutumisessa. Eläintutkimuksissa on raportoitu ristiresistenssiä antrasykliinien ja etoposidin välillä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Etoposidin epäillään vaurioittavan sikiötä, jos sitä käytetään raskauden aikana. Vepesidiä ei pidä käyttää raskauden aikana ennen kuin äidille mahdollisesti koituva hyöty on punnittu suhteessa sikiölle koituvaan vaaraan. Vepesid on osoitettu teratogeeniseksi hiirille ja rotille. Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja etoposidin käytöstä raskaana oleville naisille. Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava välttämään raskautta. Jos Vepesidin kaltaisia lääkkeitä käytetään raskaana olevalle tai jos potilas tulee raskaaksi niiden käytön aikana, potilaalle on kerrottava sikiölle mahdollisesti koituvasta vaarasta. Imetys Vepesid on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana. Ei ole riittävästi tietoa, etoposidin erittymisestä ihmisen rintamaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät ihmisen rintamaitoon ja koska Vepesid voi aiheuttaa rintaruokintaa saaville imeväisille vakavia haittavaikutuksia, on päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Vepesid-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. 4

5 Hedelmällisyys Etoposidin mahdollisen mutageenisuuden vuoksi sekä mies- että naispotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Perinnöllisyysneuvontaa suositellaan, jos potilas haluaa hankkia lapsia hoidon jälkeen. Koska etoposidi voi heikentää miehen hedelmällisyyttä, lapsia myöhemmin haluava miespotilas voi harkita siittiöiden pakastamista. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Jos potilaalla ilmenee haittavaikutuksia, kuten uupumusta ja uneliaisuutta, hänen on vältettävä autolla ajamista ja koneiden käyttämistä. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavassa taulukossa on lueteltu haittatapahtumat elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin. Esiintymistiheyksien määritelmät ovat: hyvin yleiset ( 1/10); yleiset ( 1/100, < 1/10); melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100); harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavilla oleva markkinoille tulon jälkeinen tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 2. Etoposidilla ja etoposidifosfaatilla raportoidut lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Yleiset Akuutti leukemia, johon voi liittyä preleukeeminen vaihe, yhdistelmähoidossa muiden antineoplastisten lääkkeiden kanssa. Veri ja imukudos* Hyvin yleiset Myelosuppressio*, annoksesta riippuvainen leukopenia, neutropenia, trombosytopenia, anemia Immuunijärjestelmä Anafylaktistyyppiset reaktiot** Aineenvaihdunta ja ravitsemus Tuntematon Tuumorilyysioireyhtymä Hermosto Yleiset Heitehuimaus Melko harvinaiset Hyvin harvinaiset Perifeerinen neuropatia Kouristuskohtaus***, näköhermon tulehdus, ohimenevä kortikaalinen sokeus, neurotoksisuudet (esim. uneliaisuus, uupumus), pyörtyminen Parestesia Sydän Yleiset Sydäninfarkti, rytmihäiriöt Verisuonisto Yleiset Kohonnut verenpaine Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Keuhkofibroosi, interstitiaalinen pneumoniitti Ruoansulatuselimistö Hyvin yleiset Vatsakipu, ummetus, pahoinvointi ja oksentelu, ruokahaluttomuus 5

6 Yleiset Limakalvotulehdus (mukaan lukien suutulehdus ja ruokatorvitulehdus), ripuli Nielemishäiriö, makuhäiriö Maksa ja sappi Hyvin yleiset Hepaattinen toksisuus Hyvin harvinaiset Kohonneet maksaentsyymipitoisuudet Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleiset Korjaantuva hiustenlähtö, pigmentaatio Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleiset Hyvin yleiset Hyvin harvinaiset * Kuolemaan johtanutta myelosuppressiota on raportoitu. Ihottuma, nokkosihottuma, kutina, punoitus Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, säteilyihottuma Voimattomuus, huonovointisuus Kuume, jälkimaku Apnea ** Anafylaktistyyppiset reaktiot voivat olla kuolemaan johtavia. *** Kouristuskohtauksiin liittyy toisinaan allergisia reaktioita. Seuraavissa kappaleissa mainittujen haittatapahtumien ilmaantuvuudet (ilmaistu keskiarvoprosentteina) perustuvat tutkimuksiin, joissa etoposidia/etoposidifosfaattia annettiin yksinään. Hematologinen toksisuus Etoposidin annon jälkeen on raportoitu kuolemaan johtanutta myelosuppressiota. Myelosuppressio on useimmiten annosta rajoittava. Luuydin toipuu yleensä täysin 20 päivässä, eikä kumulatiivista toksisuutta ole raportoitu. Granulosyytti- ja verihiutalearvot ovat yleensä pienimmillään noin päivää etoposidin tai etoposidifosfaatin annon jälkeen antotavasta tai hoito-ohjelmasta riippuen. Arvot laskevat pienimmilleen yleensä nopeammin laskimonsisäisessä kuin oraalisessa annossa. Etoposidia/etoposidifosfaattia saaneista potilaista %:lla todettiin leukopenia ja 7 17 %:lla vaikea leukopenia (alle solua/mm 3 ). Etoposidia/etoposidifosfaattia saaneista potilaista %:lla todettiin trombosytopenia ja 4 20 %:lla vaikea trombosytopenia (alle verihiutaletta/mm 3 ). Ilmoitusten mukaan myös kuume ja infektiot olivat hyvin yleisiä etoposidilla/etoposidifosfaatilla hoidetuilla potilailla, joilla oli neutropenia. Maha-suolikanavan toksisuus Etoposidin ja etoposidifosfaatin tärkeimmät maha-suolikanavaan kohdistuvat toksisuudet ovat pahoinvointi ja oksentelu. Ne saadaan yleensä hallintaan antiemeeteillä. Niitä on havaittu %:lla etoposidia laskimoon saaneista potilaista. Ruokahaluttomuutta on todettu %:lla ja suutulehdusta 1 6 %:lla etoposidia laskimoon saaneista potilaista. Ripulia on todettu 1 13 %:lla näistä potilaista. Hiustenlähtö Korjaantuvaa hiustenlähtöä, joka toisinaan etenee täydelliseksi kaljuudeksi, on todettu enimmillään 6

7 66 %:lla etoposidia saaneista potilaista. Verenpaineen muutokset Kohonnut verenpaine Etoposidin ja etoposidifosfaatin kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu verenpaineen kohoamista. Jos etoposidia saavan potilaan verenpaine kohoaa kliinisesti merkittävästi, on aloitettava asianmukainen tukihoito. Allergiset reaktiot Etoposidin tai etoposidifosfaatin aloitusannoksen yhteydessä voi ilmetä anafylaktistyyppisiä reaktioita. Etoposidin käytön yhteydessä on raportoitu akuutteja, kuolemaan johtaneita reaktioita, joihin on liittynyt bronkospasmi. Etoposidifosfaattia saaneista potilaista 2 %:lla on raportoitu kasvojen punoitusta ja 3 %:lla ihottumia. Aineenvaihdunnan komplikaatiot Kun etoposidia on käytetty yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa, on raportoitu tuumorilyysioireyhtymä (toisinaan kuolemaan johtava). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Kokonaisannokset 2,4 3,5 g/m 2 annettuna laskimoon kolmen päivän aikana ovat aiheuttaneet vaikeaa mukosiittia ja myelotoksisuutta. Metabolista asidoosia ja vakavaa hepaattista toksisuutta on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet suositeltuja annoksia suurempia annoksia. Spesifistä vastalääkettä ei ole. Siksi hoidon on oltava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa ja potilasta on tarkkailtava tiiviisti. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Kasvialkaloidit ja muut luonnontuotteet; podofyllotoksiinijohdokset, ATC-koodi: L01CB01 Etoposidi on podofyllotoksiinin puolisynteettinen johdos. Etoposidin päävaikutus näyttää olevan DNA:n kaksoisrihmakatkosten aiheuttaminen reaktiossa DNA-topoisomeraasi II:n kanssa, tai vapaiden radikaalien muodostumisen tuloksena. 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta otettavan kapselin keskimääräinen biologinen hyötyosuus on noin 50 % (25 75 %). 7

8 Vepesid-kapseliannos perustuu laskimoon annettavaan suositusannokseen, joka huomioi Vepesidkapselien annoksesta riippuvaisen biologisen hyötyosuuden. 100 mg:n oraalinen annos on verrattavissa 75 mg:n laskimonsisäiseen annokseen, ja 400 mg:n oraalinen annos on verrattavissa 200 mg:n laskimonsisäiseen annokseen. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen plasmapitoisuus laskee kaksivaiheisena prosessina, jossa terminaalinen puoliintumisaika on 4 11 tuntia. Kokonaispuhdistuma on ml/min/m 2, ja kuten puoliintumisaika, se on annoksesta riippumaton alueella mg/m 2. Etoposidi ei kumuloidu plasmaan annettaessa 100 mg/m 2 päivässä 4 6 päivän ajan. Keskimääräinen jakautumistilavuus on 7-17 l/m 2. Etoposidi pääsee likvoriin huonosti. In vitro, etoposidi sitoutuu suuressa määrin ihmisen plasman proteiineihin (97 %). Tutkimuksessa, jossa selvitettiin muiden vaikuttavien aineiden vaikutuksia 14 C-etoposidin sitoutumiseen ihmisen seerumin proteiineihin in vitro, vain fenyylibutatsoni, natriumsalisylaatti ja asetyylisalisyylihappo syrjäyttivät proteiineihin sitoutuneen etoposidin pitoisuuksilla, jotka yleensä saavutetaan in vivo. Etoposidi poistuu elimistöstä siis sekä renaalisten että muiden prosessien kautta eli metaboloitumalla ja erittymällä sappeen. Annettaessa 3 H-etoposidia ( mg/m 2 ) laskimonsisäisesti keskimääräinen radioaktiivisuus virtsassa oli % ja ulosteessa 0 16 % annoksesta % annoksesta erittyi virtsaan muuttumattomana etoposidina 24 tunnin aikana. Etoposidin ei-renaalinen eliminaatio tapahtuu pääasiassa metaboloitumalla. Korkeintaan 6 % annoksesta erittyy sappeen. Pediatriset potilaat Lapsilla noin 55 % annoksesta erittyy virtsaan etoposidina 24 tunnissa. Munuaissairauden vaikutusta lapsen plasman etoposidipuhdistumaan ei tiedetä. Lapsilla suurentuneeseen ALAT-pitoisuuteen liittyy lääkkeen kokonaispuhdistuman pieneneminen. Lapsilla plasman albumiinipitoisuuden ja etoposidin munuaispuhdistuman välillä on käänteinen suhde. Lapsilla etoposidin kokonaispuhdistumaa elimistöstä voi pienentää myös aiempi sisplatiinin käyttö. Heikentynyt munuaistoiminta Etoposidia saavilla potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, elimistön kokonaispuhdistuma on pienentynyt, AUC-arvo suurentunut ja vakaan tilan jakautumistilavuus suurentunut. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Karsinogeenisuustutkimuksia etoposidilla ei ole tehty. Vaikutusmekanismin perusteella mahdolliset geenitoksiset ja karsinogeeniset vaikutukset ihmiseen tulee ottaa huomioon. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Vedetön sitruunahappo Glyseroli 85 % Puhdistettu vesi Makrogoli 400 Liivate Natriumetyyliparahydroksibentsoaatti (E215) Natriumpropyyliparahydroksibentsoaatti (E217) Punainen rautaoksidi (E172) Titaanidioksidi (E171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 8

9 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Läpipainopakkaus (PVC/Aclar ja alumiinifolio) 20 kapselia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Solunsalpaajien ja sytostaattien käsittely- ja hävittämisohjeita on noudatettava. Solunsalpaajien käsittelyssä on aina noudatettava varovaisuutta. Altistuminen on pyrittävä estämään asianmukaisin toimenpitein. Näihin kuuluvat asianmukaiset suojavarusteet, kuten suojakäsineiden käyttö, sekä käsien peseminen saippualla ja vedellä tällaisten valmisteiden käsittelyn jälkeen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bristol-Myers Squibb AB Box Solna Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ