Liite I. Luettelo lääkevalmisteiden nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa

Liite I Luettelo lääkevalmisteiden nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa 1

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Tšekin tasavalta Tšekin tasavalta sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland Alter 3, avenue de la Baltique ZI de Courtaboeuf 91140 Villebon Sur Yvette Arrow Generiques 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes MUSCORIL CPS 4mg Kapseli, kova Suun kautta MUSCORIL INJ 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletti Suun kautta ACTAVIS 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4mg Tabletti Suun kautta 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletti Suun kautta ARROW 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletti Suun kautta ALMUS 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tabletti Suun kautta BIOGARAN 4 mg, comprimé 2

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Cristers 22 quai Gallieni 92150 Suresnes DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison Eg Labo - Laboratoires Eurogenerics "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex Laboratoires Genevrier S.A. 280, rue de Goa Z.I. Les Trois Moulins Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes THIOCOLCHICOSIDE CRISTERS 4 mg, comprimé 4mg Tabletti Suun kautta MIOREL 4 mg, gélule 4mg Tabletti Suun kautta MIOREL 4 mg/2 ml, 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen solution injectable (IM) en ampoule THIOCOLCHICOSIDE EG 4 4mg Osiin jaettava tabletti Suun kautta mg, comprimé sécable MYOPLEGE 4 mg, gélule 4mg Kapseli, kova Suun kautta 3

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Laboratoires Pharmy II 26, rue des Gaudines 78100 Saint-Germain-en-Laye COLTHIOZID 4 mg/2 ml, solution injectable 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen Mylan SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest THIOCOLCHICOSIDE MYLAN 4 mg, comprimé 4mg Tabletti Suun kautta Ratiopharm(Germany) Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany THIOCOLCHICOSIDE RATIOPHARM 4 mg, comprimé sécable 4mg Osiin jaettava tabletti Suun kautta Sandoz 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret THIOCOLCHICOSIDE SANDOZ 4 mg, comprimé 4mg Tabletti Suun kautta Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris COLTRAMYL 4 mg, comprimé 4mg Tabletti Suun kautta Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris COLTRAMYL 4 mg/2 ml, solution injectable IM en ampoule 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé 4mg Tabletti Suun kautta 4

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Unkari Teva Sante 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. 13451 Kamatero,Athens Greece Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. 13451 Kamatero,Athens Greece Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary THIOCOLCHICOSIDE TEVA 4 mg, comprimé 4mg Tabletti Suun kautta RELIEF 4mg Kapseli Suun kautta RELIEF 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen MUSCO-RIL 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen MUSCO-RIL 4mg Kapseli Suun kautta Muscoril 4mg Kapseli, kova Suun kautta 5

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Unkari Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Angenerico S.P.A. Via Nocera Umbra, 75 00181 Rome Crinos S.P.A. Via Pavia, 6 20136 Milan Doc Generici S.R.L. Via Manunzio, 7 20124 Milan Dompe' S.P.A. Via Campo di Pile S.N.C. 67100 L'Aquila EG S.P.A. Via Domenico Scarlatti, 31 20124 Milan Epifarma S.R.L. Via San Rocco, 6 85033Episcopia (Potenza) Muscoril 4mg Injektioneste, liuos Lihakseen TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen ANGENERICO DECONTRIL 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen MIOTENS 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen TIOCOLCHICOSIDE EG 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen MUSCOFLEX 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen 6

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Germed Pharma S.P.A. Via Cantu', 11 20092 Cinisello Balsamo Milan Laboratorio Farmaceutico C.T. S.R.L. Strada Solaro 75/7 Sanremo (IM) MDM S.P.A. Viale Papiniano, 22/B 20123 Milan Mylan S.P.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milan TIOSIDE 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen TIOSIDE 4mg Kapseli, kova Suun kautta TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen GERMED SCIOMIR 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen STRIALISIN 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen TIOCOLCHICOSIDE MYLAN 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen GENERICS 7

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Sandoz S.P.A. Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio (Varese) Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan SPA - Societa' Prodotti Antibiotici S.P.A. Via Biella, 8 20143 Milan TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen MUSCORIL 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen MUSCORIL 4mg Kapseli, kova Suun kautta MUSCORIL 8mg Kapseli, kova Suun kautta MUSCORIL 8mg Tabletti, suussa Suun kautta hajoava MIOREXIL 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen 8

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Malta Portugali Union Health S.R.L. Via Adige, 5 66020 San Giovanni Teatino (Chieti) Wellington Street Development Pharma Limited 47, Oaklands Drive Rathgar Dublin 6 Ireland Zentiva S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Zentiva S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi-Aventis Malta Ltd Floor 3, Charles de Giorgio Buildings Triq Kan. K. Pirotta Birkirkara, BKR 1114, Malta Acarpia Servicos Farmaceuticos Lda Rua dos Murcas, 88 9000 Funchal - Madeira Portugal TIOCOLCHICOSIDE UNION HEALTH 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen TERASIDE 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen TIOCOLCHICOSIDE 4mg Kapseli, kova Suun kautta ZENTIVA TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen ZENTIVA Coltramyl 4mg Tabletti Suun kautta MOVERIL 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen 9

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Portugali Portugali Portugali Portugali Portugali Angelini Farmacêutica, Lda. Rua João Chagas, 53 Piso 3 1499-040 Cruz Quebrada - Dafundo Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Portugal Adalgur N 2mg 500mg Tabletti Suun kautta Tiocolquicosido Arrowblue 4mg Tabletti Suun kautta Tiocolquicosido Generis 4mg Tabletti Suun kautta Coltramyl 4mg Tabletti Suun kautta Coltramyl 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen 10

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Portugali Portugali Portugali Portugali Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Relmus 8mg Kapseli Suun kautta Relmus 4mg/2ml Injektioneste, liuos Lihakseen Relmus 4mg Kapseli Suun kautta Relmus 8mg Tabletti, suussa Suun kautta hajoava 11

Jäsenvaltio (ETA:ssa) Myyntiluvan haltija Kauppanimi Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Espanja TEOFARMA, S.R.L. Vía F Lli Cervi, 8 Valle Slimbene (Pavia) I-27010 ADALGUR COMPRIMIDOS 2mg 500mg Tabletti Suun kautta 12

Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle 13

Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee systeemisesti käytettäviä tiokolkikosidia sisältäviä lääkevalmisteita (ks. liite I) Tiokolkikosidi (TCC) on puolisynteettinen sulfuroitu kolkikosidijohdannainen, joka rentouttaa lihaksia. Lihasrelaksantit ovat yksi monista hoitomuodoista, joita käytetään nykyään epäspesifisen alaselkäkivun hoidossa. Tiokolkikosidi on tarkoitettu kivuliaiden lihaskontraktuurien hoitoon eri puitteissa. Tiokolkikosidia käytetään yleisesti asianomaisissa jäsenvaltioissa (ks. liite I), ja tiokolkikosidia sisältävien lääkevalmisteiden hyödyt tunnustetaan kliinisessä käytännössä. Kun lääkeyhtiö lopetti tiokolkikosidia koskevan vaiheen I kliinisen tutkimuksen, koska uusia ei-kliinisiä löydöksiä ei saatu, n lääkevirasto (AIFA) pyysi yhtä tiokolkikosidin myyntiluvan haltijaa tutkimaan tiokolkikosidin ja erityisesti sen metaboliittien genotoksista potentiaalia tarkemmin. Myyntiluvan haltijaa pyydettiin tekemään prekliiniset in vivo- ja in vitro -tutkimukset, joissa käsitellään tiokolkikosidin metaboliittien mahdollista genotoksisuutta. Yhden metaboliitin (metaboliitin SL59.0955, M2) tutkimuksesta saadut tulokset aiheuttivat huolta: toimitetuista prekliinisistä tutkimuksista saadut uudet tiedot tiokolkikosidin M2-metaboliitin aneugeenisesta vaikutuksesta antoivat signaalin genotoksisesta potentiaalista. Tästä syytä pyysi 15. helmikuuta 2013 lääkevalmistekomiteaa arvioimaan direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisesti edellä mainittuja huolenaiheita aneuploidiasta ja sen vaikutuksesta systeemisesti käytettävien tiokolkikosidia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhteeseen. Lääkevalmistekomiteaa pyydettiin antamaan lausunto siitä, pitäisikö tiokolkikosidia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöaihetta rajoittaa ja/tai ovatko muut sääntelytoimet tarpeen. Lääkevalmistekomitea aloitti tiokolkikosidia sisältävien lääkevalmisteiden lausuntopyyntömenettelyn 21. helmikuuta 2013. Kun aneuploidia (kromosomiluvun poikkeaminen ja heterotsygotian menetys) vaikuttaa somaattisiin soluihin, sitä pidetään mahdollisena syövän riskitekijänä, ja kun se vaikuttaa itusoluihin, sitä pidetään mahdollisena teratogeenisuuden, alkiotoksisuuden/keskenmenon ja miesten hedelmällisyyden heikkenemisen riskitekijänä 1. Jotta kyseistä riskiä voitaisiin arvioida, myyntiluvan haltija toimitti genotoksisen potentiaalin analyysin jokaista systeemistä antoreittiä varten sekä mahdollisten riskitekijöiden analyysin, jossa huomioitiin asianmukaiset kriteerit, kuten annos ja hoidon kesto. Lääkevalmistekomitea tarkasteli kaikkia käytettävissä olevia tietoja, jotka systeemisesti käytettävistä tiokolkikosidia sisältävistä lääkevalmisteista on saatu prekliinisistä ja kliinisistä tutkimuksista sekä kirjallisuudesta ja markkinoille tulon jälkeen aneuploidiasta saadusta kokemuksesta. Asiaa koskeva yhteenveto on esitetty jäljempänä. Prekliiniset tutkimukset Tiokolkikosidin prekliininen kehitys tapahtui lähinnä 1980-luvulla, ja sitä täydennettiin 1990-luvulla vastaamaan sekamuotoisista myyntilupahakemuksista annettua eurooppalaista ohjeistusta Guideline on the non-clinical documentation for mixed marketing authorisation applications (CPMP/SWP/799/95). Lisäksi tutkittiin vasta tunnistettua uutta aktiivista metaboliittia SL18.0740 (M1). Genotoksiseen potentiaaliin keskittyvät turvallisuusarvioinnit tehtiin vuonna 2001 2 ja 2003 3. Kun edellä mainittu tiokolkikosidia koskeva vaiheen I kliininen tutkimus oli keskeytetty, aglykonimetaboliitin SL59.0955 (M2) genotoksista potentiaalia tutkittiin tarkemmin. Uusia tutkimuksia tehtiin vuonna 2011 ja 2012 lähtöaineen (tiokolkikosidin), sen tärkeimmän kiertävän metaboliitin SL18.0740 ja aglykonimetaboliitin SL59.0955 genotoksisuudesta. Tiokolkikosidin ja sen tärkeimmän kiertävän metaboliitin SL18.0740 (M1) genotoksisuustiedot Tiokolkikosidista ja sen tärkeimmästä tunnistetusta metaboliitista 3-O-glukuronidi-aglykonista (SL18.0740), joka on aktiivinen metaboliitti, tehtiin useita geneettisen toksikologian tutkimuksia. Johtopäätöksenä oli, että M1:llä (SL18.0740) ei ole mutageenista (geenimutaatioita aiheuttavaa) tai klastogeenista (kromosomien rakennevaurioita aiheuttavaa) potentiaalia, mutta se voi aiheuttaa aneuploidiaa (kromosomiluvun poikkeamaa). Seurantatutkimuksessa (in vivo -mikrotumatesti) vaikutuksettomaksi tasoksi määritettiin kuitenkin 39,6 mg/kg. M1:n AUC-arvo plasmassa oli 4 073 1 Parry 2000 & 2002, Kirsch-Volders 2002 2 Kirkland DJ Et al. 2001 3 Gouy D., 2003 14

ng/h/ml. Luku on yli 20 kertaa suurempi kuin ihmisillä havaittu M1-altistus, kun tiokolkikosidiannos on 8 mg kahdesti päivässä suun kautta (175 ng/h/ml 30 minuutin kuluttua). Lääkevalmistekomitea katsoi edellä mainittujen tietojen perusteella, että tiokolkikosidin ja SL18.0740:n (M1) turvallisuusmarginaali ja hyöty-riskisuhde ovat hyväksyttäviä. Aglykonimetaboliitin SL59.0955 (M2) genotoksisuustiedot Koska aglykonimetaboliitista SL59.0955 ei ollut aiemmin tehty asiaankuuluvia geneettistä toksikologiaa koskevia tutkimuksia, tehtiin lisätutkimuksia (kromosomivaurioiden määrityksiä), joissa tutkittiin kyseisen metaboliitin genotoksista profiilia ja sen kykyä aiheuttaa aneuploidiaa. Näitä olivat eikliiniinen in vitro -testi (enintään 600 µg/ml) ja in vivo -testi (enintään 150 mg/kg): in vitro -mikrotumatesti ihmisen imusolujen primaariviljelmässä aglykonimetaboliitilla (SL59.0955) käyttämällä sentromeerin värjäystä (Whitwell J., 2012) in vivo -mikrotumatesti rotan luuytimessä, kun rotille oli annettu suun kautta aglykonimetaboliittia (SL59.0955), käyttämällä sentromeerin värjäystä, sekä SL59.0955:lle ja 3-O-glukuronidi-aglykonimetaboliitille (SL18.0740) altistuksen täydellinen arviointi, jotta altistuskynnystä voidaan arvioida entistä paremmin (Wase K., lokakuu 2012). In vitro -mikrotumatesti ihmisen imusoluissa osoitti, että M2 indusoi mikrotumia viljellyissä ihmisen ääreisveren imusoluissa kaikissa hoito-olosuhteissa. Myöhemmät mekaaniset analyysit, joissa käytettiin pansentromeeristen DNA-koettimien fluoresenssi in situ -hybridisaatiota (FISH), osoittivat, että mikrotumia muodostui pääasiassa aneugeenisen (kromosomiluvun poikkeamia aiheuttavan) mekanismin avulla kaikissa hoito-olosuhteissa. Sentromeerin värjäys vahvisti aneuploidian selvästi. Määritysolosuhteissa huomioitiin myös taso, joka ei aiheuta havaittavaa haittavaikutusta (NOAEL), ja alhaisin havaittavan haittavaikutuksen aiheuttava taso (LOAEL), mutta vaikka kromosomin nondisjunktiota (CND) pidetäänkin soveltuvimpana päätetapahtumana, kun tutkitaan sukkularihmastomyrkkyjen pienten annosten vaikutuksia, aneuploidian induktion kynnysannoksista ei voitu tehdä päätelmiä. In vivo -mikrotumatestissä rotan luuytimessä annettiin M2:ta suun kautta kerran vuorokaudessa kahtena peräkkäisenä päivänä. Käytetyt annokset olivat 25, 50, 70, 100 tai 150 mg/kg/vrk, ja rottien luuytimen mikrotumatesti oli negatiivinen uroksilla. Naarailla havaittiin ryhmän keskiarvon ja yksilökohtaisten tietojen perusteella positiivinen vaste, kun annos oli 25, 50, 70 ja 100 mg/kg/vrk. Genotoksisten mekanismien, kuten aneuploidian, joihin liittyy solujen jakautuminen ja muut kuin DNAkohteet, tiedetään ilmenevän tietyn altistuskynnyksen ylittyessä. Rottanaarailla ei kuitenkaan tunnistettu aneugeenisten vaikutusten NOAEL-arvoa (LOEL = 25 mg/kg) eikä havaittu selkeää annossidonnaista vaikutusta, sillä uroksille ja naaraille annettujen eri annosten välillä havaittiin vain pieni ero altistuksessa (AUC 0-24 ja C max ) 3-demetyylitiokolkikosidille (SL59.0955). Lisäksi uroksilla ja naarailla ilmeni vain pieni sukupuolten välinen ero altistuksessa. Niinpä turvamarginaalia ei voitu laskea. Aneugeeninen vaikutus havaittiin, kun LOEL oli vain 1,6 x ihmisen Cmax-arvosta ja 4,1 x AUCarvosta (8 mg kahdesti päivässä suun kautta). Parenteraalisen käytön jälkeen M2:n pitoisuuden plasmassa oletetaan olevan paljon pienempi, sillä M2- transformaatio tapahtuu suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen lähinnä suolen aineenvaihdunnassa. Ei kuitenkaan tiedetä, alittaako M2-altistus aneugeenisuuden kynnysarvon (riittävä turvamarginaali mukaan lukien), sillä M2:ta ei ole analysoitu käytettävissä olevissa kliinisissä kineettisissä tutkimuksissa. Edellä mainittujen prekliinisten tutkimusten tulokset osoittivat, että M2 (SL59.0955) aiheutti pääasiassa aneugeenisten mekanismien avulla mikrotumien muodostumista in vitro ja in vivo kaikissa hoito-olosuhteissa. Kahdessa tehdyssä prekliinisessä in vitro- ja in vivo -tutkimuksessa löydöksiä (solujen, joihin on muodostunut mikrotuma, lisääntynyt määrä) havaittiin kaikissa pitoisuuksissa/altistuksissa, jotka olivat lähellä ihmisissä hoitoannosten jälkeen mitattuja altistuksia. Siksi lääkevalmistekomitea katsoi, että käytettävissä olevat tiedot vahvistavat tiokolkikosidin metaboliitin M2 selkeän aneugeenisen vaikutuksen pitoisuuksissa, jotka ovat neljä kertaa suurempia kuin ihmisen altistus plasmassa suun kautta kahdesti päivässä otetun 8 mg:n tiokolkikosidiannoksen (suositeltu annos) jälkeen. Vaikutus alkoi annoksesta 25 mg/kg. Toimitettujen tietojen perusteella ei voitu määrittää aneuploidian NOEL-arvoa, joten ihmisille koituvaa riskiä ei voitu sulkea pois. 15

Kliininen turvallisuus Myyntiluvan haltijat toimittivat kliinisiä tutkimuksia ja markkinoille tulon jälkeisiä spontaaneita ilmoituksia. Kliiniset tutkimukset Kliinisten tutkimusten ja kirjallisuuden tarkastelussa ei paljastunut yhtään tapausta, jossa olisi esiintynyt syöpää, synnynnäisiä epämuodostumia, keskenmenoja tai miesten heikentynyttä hedelmällisyyttä. Markkinoille tulon jälkeinen kokemus Markkinoille tulon jälkeisiä spontaaneja tapauksia kerättiin kahden myyntiluvan haltijan maailmanlaajuiseen lääketurvatietokantaan tallennettujen raporttien perusteella (tietojen kerääminen lopetettiin 15. helmikuuta 2013 ja 29. huhtikuuta 2013). Ensimmäisessä tietokannassa ilmoitettiin 11 altistuksesta johtuvaa tapausta raskauden aikana: kuusi tapausta synnynnäisiä epämuodostumia (yksi epämuodostumaoireyhtymä, joka johti aborttiin, yksi keuhkohypoplasia, yksi suulakihalkio, yksi selkärankahalkio, yksi Polandin oireyhtymä, yksi avoin valtimotiehyt) neljä keskenmenoa yksi ennenaikaisen synnytyksen uhka. Toisen tietokannan tapausraporteissa ajanjaksona, joka alkoi vuonna 2004 ja päättyi 29. huhtikuuta 2013, ilmoitettiin 23 altistuksesta johtuvaa tapausta raskauden aikana ja/tai altistusta kohdussa: 20 tapausta johtui altistuksesta alkiokaudella, ja ne jakautuivat seuraavasti: o kaksi tapausta, joissa ilmeni teratogeenisia vaikutuksia (epämuodostumia), jotka liittyivät varhaisraskauden aikana (ensimmäisen neljänneksen, jolloin riski on suurin) tapahtuneeseen altistukseen o neljä tapausta, jotka johtivat raskauden keskeytymiseen (kolme keskenmenoa ja yksi vapaaehtoinen abortti, joka ei johtunut lääketieteellisistä syistä) o o viisi tapausta, joissa kehitys oli myönteistä (ei vaikutusta vastasyntyneeseen) yhdeksän tapausta, joissa raskauden kehitys ei ole tiedossa dokumentaation puutteen vuoksi. yksi tapaus, joka johtui sikiöaikaisesta altistuksesta (sikiötoksisia vaikutuksia, jotka vaikuttivat sikiön tai vastasyntyneen kasvuun tai elinten histologiseen tai toiminnalliseen kypsymiseen) (suurin riski alkaa raskauden toisen neljänneksen aikana) kaksi tapausta, joissa altistusjakso ei ole tiedossa: o yksi tapaus, jossa ilmeni teratogeenisia vaikutuksia (epämuodostumia), jotka liittyivät varhaisraskauden aikana tapahtuneeseen altistukseen o yksi tapaus, jossa raskauden kehitys ei ole tiedossa dokumentaation puutteen vuoksi. Yhtään tapausta, jossa vastasyntyneeseen kohdistuneet vaikutukset liittyvät myöhäisraskauden tai synnytyksen aikana tapahtuneeseen altistukseen, ei rekisteröity. Lääkevalmistekomitea katsoo, että myyntiluvan haltijoiden ilmoittamista tapauksista, jotka liittyvät aneuploidian seurauksiin ihmisillä, saadun kliinisen näytön perusteella ei voida tehdä pitäviä johtopäätöksiä. Aneuploidia on syöpäsolujen yleinen ominaisuus. On kuitenkin yhä kiistanalaista, onko aneuploidia neoplastisten muutosten syy vai seuraus. Lisäksi näytön puute tiokolkikosidin käytön ja syövän välisestä yhteydestä voi johtua siitä, että lääkkeen ja vaikutuksen välistä syy-seuraussuhdetta on vaikea määrittää, kun vaikutukset voivat ilmetä vuosien päästä lääkkeen ottamisesta. Useimmissa tapauksissa hoito on lyhytaikaista, eivätkä lääkärit tai potilaat koe siihen liittyvän syöpäriskin nousua, joten syövän ja hoidon välistä syy-seuraussuhdetta on vaikea määrittää. Lääkevalmistekomitea totesi myös, että epämuodostumien ja sikiö- tai alkiotoksisuustapausten pieni määrä voi johtua siitä, että lääke on useimmissa jäsenvaltioissa vasta-aiheinen raskauden aikana. Lääkevalmistekomitea katsoo kaikkien tietojen perusteella, että syy-seuraussuhdetta ei voida sulkea pois ja että aneuploidiaa on pidettävä syövän riskitekijänä teoreettisin perustein. 16

Siksi lääkevalmistekomitea katsoi, että riskiä vähentäviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä teratogeenisuuden, alkiotoksisuuden/keskenmenojen, miesten heikentyneen hedelmällisyyden ja syövän riskin vuoksi. Koska tiokolkikosidin metaboliitin M2 on osoitettu olevan aneugeeninen altistustasoilla, jotka ovat lähellä ihmisten terapeuttista altistusta, lääkevalmistekomitea katsoi, että annosta on rajoitettava (8 mg:aan kahdesti päivässä suun kautta ja 4 mg:aan kahdesti päivässä lihaksensisäisesti) ja että pitkäaikaista käyttöä on vältettävä. Siitä syystä lääkevalmistekomitea oli sitä mieltä, että käyttöaihe Parkinsonin tauti ja lääkeparkinsonismi, ottaen erityisesti huomioon neurologisen dysleksian on poistettava, sillä se edellyttää pitkäaikaista käyttöä. Lääkevalmistekomitea katsoi myös, että tiokolkikosidin käyttöä on vältettävä murrosiässä (12 16 tai 12 18 vuoden iässä), sillä se voi vaikuttaa hedelmällisyyteen. Siksi valmisteen käyttö on rajoitettava yli 16-vuotiaiden potilaiden akuutteihin sairauksiin. Ajantasaistettua valmisteyhteenvetoa, jossa käyttöaihetta ja hoidon kestoa on rajoitettu, puollettiin. Koska käyttö on yleistä akuuttitapauksissa, annostukseen liitettiin muita suosituksia. Hoidon kesto rajoitettiin seitsemään päivään, kun valmistetta annetaan suun kautta, ja viiteen päivään, kun sitä annetaan lihaksensisäisesti. Lisäksi suositeltiin viittausta sallittuun enimmäisannokseen. Lopuksi edellytettiin, että kahden peräkkäisen lääkkeen annon välissä on oltava 12 tuntia M2-metaboliitin eliminaation puoliintumisajan vuoksi. Tuotetietojen asianmukaiset kohdat päivitettiin tämän mukaisesti. Lisäksi lääkevalmistekomitea katsoi, että pakkauskokoa on pienennettävä uuden hoitopäiviä koskevan suosituksen mukaisesti (enintään 30 tablettia tai kapselia 4 mg:n pakkauksessa, enintään 14 tablettia tai kapselia 8 mg:n pakkauksessa ja enintään 10 injektiopulloa/ampullia). Teratogeenisuus luokitellaan merkittäväksi tunnistetuksi riskiksi. Teratogeenisuuden ja alkiotoksisuuden/keskenmenojen riskin vuoksi lääkevalmistekomitea katsoi, että tiokolkikosidi on vasta-aiheista koko raskauden ja imetyksen aikana sekä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Myös muutoksia tuotetietojen varoituksiin sekä raskautta ja imetystä koskeviin kohtiin puollettiin. Karsinogeenisuus ja hedelmällisyyden heikentyminen luokitellaan merkittäviksi potentiaalisiksi riskeiksi. Sperman kromosomien lisääntyneellä aneuploidialla tiedetään olevan yhteys miesten hedelmättömyyteen. Miesten hedelmättömyyttä huolestuttavampana pidettiin kuitenkin sitä, että sperman lisääntynyt aneuploidia voi aiheuttaa sikiön epämuodostumien riskin. Tiokolkikosidin hoito-olosuhteiden (lyhytaikainen, mahdollisesti aneugeeninen vaikutus enimmäisannoksilla) vaikutus miesten hedelmättömyyteen on pieni, ja nopea palautuminen tavanomaisille tasoille on odotettavissa. Tämän huolenaiheen vuoksi sovittiin tuotetietoihin tehtävästä muutoksesta. Näyttöä aneugeenien karsinogeenisuudesta on vähän. Syöpäriskin merkittävä nousu edellyttäisi yleensä ottaen pitkäaikaista/kroonista altistusta aneugeenille. Karsinogeenisuus on merkittävä potentiaalinen riski. Sen vuoksi lääkevalmistekomitea piti ehdotettuja riskejä vähentäviä toimia (käyttöaiheen rajaamista akuutteihin sairauksiin, hoidon keston rajaamista seitsemään peräkkäiseen päivään ja pitkäaikaisen käytön välttämistä) hyväksyttävinä. Lääkevalmistekomitea katsoi, että terveydenhuollon ammattilaisille on tarpeen osoittaa kirje, jossa tiedotetaan nykyisen arvioinnin tuloksista, päivitetystä käyttöaiheesta ja kyseisten valmisteiden (lyhytaikaisesta) kliinisestä käytöstä sekä korostetaan genotoksisuuden riskiä. Riskinhallintasuunnitelma (RMP) toimitetaan kansallisille toimivaltaisille viranomaisille sovittujen määräaikojen puitteissa, ja määräaikaiset turvallisuuskatsaukset (PSUR) toimitetaan kolmen vuoden välein. Lääkevalmistekomitea arvioi myös systeemisesti käytettävien tiokolkikosidia sisältävien lääkevalmisteiden määräaikaisten turvallisuuskatsausten toimitusväliä ja suositteli, että määräaikaiset turvallisuuskatsaukset toimitetaan kolmen vuoden välein (nykyinen suositus on 13 vuoden välein). Kaikkia aneuploidiaan liittyviä turvallisuussignaaleita (teratogeenisuutta, alkio- ja sikiötoksisuutta / keskenmenoja, miesten heikentynyttä hedelmällisyyttä ja syöpää) ja raskauteen liittyviä ilmoituksia on seurattava jatkuvasti, jotta vahingossa tapahtuvasta altistuksesta lääkeaineelle saadaan kerättyä jäsenneltyä tietoa. Edellä mainittujen raskautta koskevien ilmoitusten malli on annettava riskinhallintasuunnitelmassa, ja raportti kerätyistä tiedoista toimitetaan määräaikaisen turvallisuuskatsauksen yhteydessä. Lisäksi lääkevalmistekomitea pyysi lääkkeidenkäyttötutkimuksen tekemistä selventämää näiden lääkkeiden määräyskäytäntöjä lääkkeen määrääjiä edustavissa ryhmissä ja lääkemääräyksien pääasiallisia syitä. Lääkkeidenkäyttötutkimus tehdään kolmen vuoden kuluessa. Tutkimussuunnitelma on toimitettava riskinhallintasuunnitelman mukana. 17

Lisäksi kansallisille toimivaltaisille viranomaisille on toimitettava riskinhallintasuunnitelman mukana lääkkeen määrääjille ja potilaille suunnattua koulutusmateriaalia, jossa korostetaan genotoksisiin reaktioihin liittyvä riskejä ja varoituksia. Hyöty-riskisuhde Edellä mainittujen seikkojen perusteella lääkevalmistekomitea katsoi, että tiokolkikosidia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde on edelleen myönteinen, kun niitä käytetään kivuliaiden lihaskontraktuurien liitännäishoitona akuuteissa selkärangan patologioissa aikuisille ja yli 16-vuotiaille nuorille edellyttäen, että tuotetietoihin lisätään sovitut rajoitukset, varoitukset ja muutokset ja että lääketurvatoiminnan lisätoimenpiteitä ja riskien pienentämiseen tähtääviä toimia noudatetaan. 18

Perusteet myyntilupien säilyttämiselle Ottaen huomioon, että lääkevalmistekomitea arvioi direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaista menettelyä systeemisesti käytettävien tiokolkikosidia sisältävien lääkevalmisteiden osalta (ks. liite I); lääkevalmistekomitea huomioi kaikki prekliinisistä, kliinisistä ja farmakoepidemiologisista tutkimuksista, julkaistusta kirjallisuudesta sekä markkinoille tulon jälkeisestä kokemuksesta saadut tiedot, jotka koskivat systeemisesti käytettävien tiokolkikosidia sisältävien lääkevalmisteiden turvallisuutta genotoksisuuden kannalta; lääkevalmistekomitea katsoi, että systeemisesti käytettävät tiokolkikosidia sisältävät lääkevalmisteet ovat edelleen tehokas kivuliaiden lihaskontraktuurien liitännäishoito akuuteissa selkärangan patologioissa. Riskien vuoksi systeemisesti käytettäviä tiokolkikosidia sisältäviä lääkevalmisteita saa antaa ainoastaan yli 16-vuotiaille potilaille akuuteissa tiloissa, ja hoidon kesto on rajoitettu seitsemään (suun kautta) ja viiteen (lihaksensisäisesti) peräkkäiseen päivään. Siitä syystä lääkevalmistekomitea oli sitä mieltä, että käyttöaihe Parkinsonin tauti ja lääkeparkinsonismi, ottaen erityisesti huomioon neurologisen dysleksian on poistettava, sillä se on krooninen sairaus, joka edellyttää pitkäaikaista käyttöä. Pakkauskoko on mukautettava uusiin hoidon kestoa koskevaan suosituksiin; lääkevalmistekomitea katsoi myös, että systeemisesti käytettävät tiokolkikosidia sisältävät lääkevalmisteet ovat vasta-aiheisia koko raskauden ajan. Nämä valmisteet ovat vasta-aiheisia myös hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä, sekä imetyksen aikana. Lääkevalmistekomitea suositteli myös muita tuotetietojen muutoksia, kuten hedelmällisyyttä koskevia tietoja; lääkevalmistekomitea piti riskinhallintasuunnitelmaa tarpeellisena. Näiden valmisteiden kaikkien myyntiluvan haltijoiden on myös toimitettava määräaikainen turvallisuuskatsaus kolmen vuoden välein. Määräaikaisiin turvallisuuskatsauksiin on liitettävä raportti, johon kootaan kaikki aneuploidiaan, raskauteen ja vahingossa tapahtuneeseen altistukseen liittyvät turvallisuussignaalit; lääkevalmistekomitea katsoi, että tarvitaan lisää riskiä vähentäviä toimia, kuten lääkkeidenkäyttötutkimus, jossa luonnehditaan määräyskäytäntöjä tavanomaisessa kliinisessä käytössä, sekä riittävä koulutusmateriaali potilaille ja lääkkeen määrääjille. Näiden toimien on sisällyttävä riskinhallintasuunnitelmaan; lääkevalmistekomitea katsoi, että systeemisesti käytettävien tiokolkikosidia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde on edelleen myönteinen, kun niitä käytetään kivuliaiden lihaskontraktuurien liitännäishoitona akuuteissa selkärangan patologioissa aikuisille ja yli 16-vuotiaille nuorille edellyttäen, että tuotetietoihin lisätään sovitut rajoitukset, varoitukset ja muutokset ja että lääketurvatoiminnan lisätoimenpiteitä ja riskien pienentämiseen tähtääviä toimia noudatetaan. 19

Liite III Muutokset valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin 20

VALMISTEYHTEENVETO [alla oleva sanamuoto on lisättävä] Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet [nykyisin hyväksytyt käyttöaiheet on poistettava ja korvattava seuraavilla] Kivuliaan spastisuuden liitännäishoito selkäytimen akuuteissa sairaustiloissa aikuisilla ja vähintään 16- vuotiailla nuorilla. 4.2 Annostus ja antotapa [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] Annostus o Suun kautta annettava lääkemuoto 4 mg ja 8 mg: Suositusannos ja enimmäisannos on 8 mg 12 tunnin välein (eli 16 mg vuorokaudessa). Hoitoa saa jatkaa enintään 7 vuorokauden ajan. o Lihakseen annettava lääkemuoto: Suositusannos ja enimmäisannos on 4 mg 12 tunnin välein (eli 8 mg vuorokaudessa). Hoitoa saa jatkaa enintään 5 vuorokauden ajan. o Sekä suun kautta että lihakseen annettava lääkemuoto: On vältettävä suositeltavia annoksia ylittäviä annoksia tai pitkäaikaista käyttöä (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat <Kauppanimi> ei pidä käyttää lasten ja alle 16-vuotiaiden nuorten hoitoon sen turvallisuuteen liittyvien tekijöiden vuoksi (ks. kohta 5.3). Antotapa [täytetään kansallisesti] 4.3 Vasta-aiheet [alla oleva sanamuoto on lisättävä] Tiokolkikosidia ei saa käyttää - potilaille, jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - koko raskauden aikana - imetyksen aikana - naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet [alla oleva sanamuoto on lisättävä] [ ] Prekliiniset tutkimukset osoittivat, että yksi tiokolkikosidin metaboliiteista (SL59.0955) sai aikaan aneuploidiaa (eli kromosomiluvun poikkeamia jakautuvissa soluissa) pitoisuuksina, jotka olivat lähellä 21

todettua ihmisen altistumista, kun annos oli 8 mg kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta (ks. kohta 5.3). Aneuploidiaa pidetään teratogeenisuuden, alkio/sikiötoksisuuden, keskenmenon ja miehen hedelmällisyyden heikentymisen ja mahdollisesti myös syövän riskitekijänä. Varmuuden vuoksi on vältettävä lääkkeen käyttöä annoksilla, jotka ylittävät suositusannoksen, tai pitkäaikaista käyttöä (ks. kohta 4.2). Potilaille on kerrottava tarkasti mahdolliseen raskauteen liittyvästä mahdollisesta riskistä ja tehokkaista ehkäisymenetelmistä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] [ ] Raskaus On vain vähän tietoja tiokolkikosidin käytöstä raskaana oleville naisille. Näin ollen alkioon ja sikiöön kohdistuvia mahdollisia vaaroja ei tunneta. Eläinkokeissa on ilmennyt teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). <Kauppanimi> on vasta-aiheista raskauden aikana ja naisille, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä (ks. kohta 4.3). Imetys Tiokolkikosidin käyttö on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana, koska se erittyy ihmisen rintamaitoon (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa hedelmällisyyden ei havaittu heikentyneen korkeintaan 12 mg/kg:n annoksilla eli annoksilla, jotka eivät saaneet aikaan mitään kliinistä vaikutusta. Tiokolkikosidi ja sen metaboliitit aiheuttavat aneugeenisia vaikutuksia eri pitoisuuksilla. Tämä on ihmisen hedelmällisyyden heikentymisen riskitekijä (ks. kohta 5.3). 4.8 Haittavaikutukset [ ] [alla oleva sanamuoto on lisättävä] Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V* luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. [*ks. huomautuksin varustetun QRD-mallin ohjeet painetulle aineistolle.] [ ] 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.2 Farmakokinetiikka [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] Imeytyminen - Lihakseen annetun kerta-annoksen jälkeen tiokolkikosidin C max todetaan 30 minuutin kohdalla ja se oli 113 ng/ml 4 mg:n annoksen jälkeen ja 175 ng/ml 8 mg:n annoksen jälkeen. Vastaavat AUC-arvot olivat 283 ng.h/ml 4 mg:n annokselle ja 417 ng.h/ml 8 mg:n annokselle. Farmakologisesti aktiivista metaboliittia SL18.0740 havaitaan myös pienempinä pitoisuuksina C max - arvolla 11,7 ng/ml, joka todetaan 5 tunnin kuluttua annoksen antamisesta, ja AUC-arvolla 83 ng.h/ml. Tietoja ei ole saatavilla inaktiivisesta metaboliitista SL59.0955. 22

- Suun kautta annon jälkeen tiokolkikosidia ei havaita lainkaan plasmassa. Vain kaksi metaboliittia havaitaan: Farmakologisesti aktiivinen metaboliitti SL18.0740 ja inaktiivinen metaboliitti SL59.0955. Molempien metaboliittien suurimmat pitoisuudet plasmassa todetaan 1 tunnin kuluttua tiokolkikosidin antamisesta. Suun kautta annetun yksittäisen 8 mg:n tiokolkikosidiannoksen jälkeen SL18.0740:n C max on noin 60 ng/ml ja AUC noin 130 ng.h/ml. SL59.0955:lle nämä arvot ovat paljon pienempiä: C max noin 13 ng/ml ja AUC 15,5 ng.h/ml (3 tuntiin asti) 39,7 ng.h/ml (24 tuntiin asti). Jakautuminen Tiokolkikosidin näennäisen jakautumistilavuuden arvioidaan olevan noin 42,7 litraa lihakseen annetun 8 mg:n annoksen jälkeen. Kummastakaan metaboliitista ei ole saatavilla tietoja. Biotransformaatio Suun kautta antamisen jälkeen tiokolkikosidi metaboloituu ensin aglykoni-3-demetyylitiokolkisiiniksi eli SL59.0955:ksi. Tämä vaihe tapahtuu pääasiassa suoliston metabolian vaikutuksesta, mikä selittää sen, miksi tätä antoreittiä käytettäessä verenkierrossa ei todeta muuttumatonta tiokolkikosidia. SL59.0955 glukurokonjugoituu sitten SL18.0740:ksi, jolla on yhtä suuri farmakologinen vaikutus kuin tiokolkikosidilla, mikä osaltaan lisää suun kautta annetun tiokolkikosidin farmakologista vaikutusta. SL59.0955 demetyloituu myös didemetyylitiokolkisiiniksi. Eliminaatio - Lihakseen annon jälkeen tiokolkikosidin näennäinen t 1/2 on 1,5 tuntia ja plasmapuhdistuma 19,2 l/h. - Suun kautta annon jälkeen suurin osa kokonaisradioaktiivisuudesta erittyy ulosteeseen (79 %) ja virtsaan erittyvä osuus on vain 20 %. Tiokolkikosidia ei erity muuttumattomana virtsaan tai ulosteeseen. SL18.0740- ja SL59.0955-metaboliitteja todetaan virtsasta ja ulosteesta, kun taas didemetyylitiokolkisiinia todetaan vain ulosteesta. Tiokolkikosidin suun kautta annon jälkeen SL18.0740-metaboliitti eliminoituu niin, että näennäinen t 1/2 on 3,2 7 tuntia, ja SL59.0955-metaboliitin t 1/2 on keskimäärin 0,8 tuntia. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] Tiokolkikosidiprofiili on arvioitu in vitro ja in vivo parenteraalisen ja suun kautta annon jälkeen. Tiokolkikosidi oli hyvin siedetty sekä rotalla että muulla kädellisellä kuin ihmisellä, kun sitä annettiin suun kautta korkeintaan 6 kuukauden ajan toistuvina annoksina, jotka olivat korkeintaan 2 mg/kg vuorokaudessa rotalle ja korkeintaan 2,5 mg/kg vuorokaudessa kädelliselle. Tiokolkikosidi oli myös hyvin siedetty, kun sitä annettiin kädelliselle lihakseen 4 viikon ajan toistuvina annoksina, jotka olivat korkeintaan 0,5 mg/kg vuorokaudessa. Suurina annoksina tiokolkikosidi sai aikaan oksentelua koiralla, ripulia rotalla ja kouristuskohtauksia sekä jyrsijöillä että ei-jyrsijöillä akuutin suun kautta annon jälkeen. Toistuvasti annettu tiokolkikosidi sai aikaan maha-suolikanavan häiriöitä (enteriitti, oksentelu) suun kautta annettuna ja oksentelua lihakseen annettuna. Tiokolkikosidi itsessään ei aiheuttanut geenimutaatioita bakteereissa (Amesin testi), in vitro -kromosomivaurioita (ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeavuustutkimus) eikä in vivo -kromosomivaurioita (hiiren luuytimen in vivo -mikrotuma-analyysi, vatsaonteloon annon jälkeen). Tärkein glukurokonjugoitu metaboliitti SL18.0740 ei aiheuttanut geenimutaatioita bakteereissa (Amesin testi), mutta se sai aikaan in vitro -kromosomivaurioita (ihmisen lymfosyyttien in vitro -mikrotuma-analyysi) ja in vivo -kromosomivaurioita (hiiren luuytimen in vivo -mikrotumaanalyysi, suun kautta annon jälkeen). Mikrotumien muodostuminen johtui pääasiassa kromosomien katoamisesta (FISH-sentromeerivärjäyksen mukaan sentromeereja sisältävät mikrotumat), mikä viittasi aneugeenisiin ominaisuuksiin. SL18.0740:n aneugeeninen vaikutus todettiin in vitro -testissä ja in vivo -testin plasman AUC-arvoissa pitoisuuksilla, jotka olivat suurempia (AUC:n perusteella yli 10- kertaisia) kuin pitoisuudet, jotka todettiin ihmisen plasmassa terapeuttisilla annoksilla. Aglykonimetaboliitti (3-demetyylitiokolkisiini-SL59.0955), jota muodostui pääasiassa suun kautta annon jälkeen, aiheutti in vitro -kromosomivaurioita (ihmisen lymfosyyttien in vitro -mikrotumaanalyysi) ja in vivo -kromosomivaurioita (rotan luuytimen in vivo -mikrotuma-analyysi, suun kautta annon jälkeen). Mikrotumien muodostuminen johtui pääasiassa kromosomien katoamisesta (FISH- tai CREST-sentromeerivärjäyksen mukaan sentromeereja sisältävät mikrotumat), mikä viittasi aneugeenisiin ominaisuuksiin. SL59.0955:n aneugeeninen vaikutus todettiin in vitro -testissä ja in vivo -testin altistuksissa pitoisuuksilla, jotka olivat lähellä ihmisen plasmassa terapeuttisilla annoksilla (8 mg kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta) todettuja pitoisuuksia. Aneugeeninen vaikutus jakautuviin soluihin voi johtaa aneuploidisiin soluihin. Aneuploidia tarkoittaa kromosomiluvun poikkeamaa ja heterotsygoottisuuden menetystä, ja sen tiedetään olevan teratogeenisuuden, alkiotoksisuuden/keskenmenon ja miehen hedelmällisyyden heikentymisen riskitekijä, koska se vaikuttaa itusoluihin, ja syövän mahdollinen riskitekijä, koska se vaikuttaa somaattisiin soluihin. 23

Aglykonimetaboliitin (3-demetyylitiokolkisiini-SL59.0955) läsnäoloa lihakseen annon jälkeen ei ole koskaan arvioitu, joten sen muodostumista, kun käytetään tätä antoreittiä, ei voida sulkea pois. Rotalla suun kautta annettu tiokolkikosidiannos 12 mg/kg vuorokaudessa aiheutti merkittäviä epämuodostumia ja sikiötoksisuutta (hidastunut kasvu, alkion kuolema, sukupuolijakauman vääristyminen). Annos, jolla ei ollut toksista vaikutusta, oli 3 mg/kg vuorokaudessa. Kanilla tiokolkikosidilla todettiin emotoksisuutta 24 mg/kg:n vuorokausiannoksesta alkaen. Lisäksi todettiin vähäisiä epämuodostumia (ylimääräisiä kylkiluita, hidastunutta luutumista). Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa hedelmällisyyden ei todettu heikentyneen korkeintaan 12 mg/kg:n vuorokausiannoksilla eli annoksilla, jotka eivät saaneet aikaan mitään kliinistä vaikutusta. Tiokolkikosidi ja sen metaboliitit aiheuttavat aneugeenisia vaikutuksia eri pitoisuuksilla, ja tämän tiedetään olevan ihmisen hedelmällisyyden heikentymisen riskitekijä. Karsinogeenista vaikutusta ei arvioitu. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) < sekä erityiset välineet lääkkeen käyttöä, antoa tai paikalleen asettamista varten> [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] 30 tablettia/kapselia 4 mg:n annosta varten ja 14 tablettia/kapselia 8 mg:n annosta varten. 10 injektiopulloa/ampullia 4 mg/2 ml:n annosta varten. 24

MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT Ulkopakkaus koville kapseleille / tableteille /suussa hajoaville tableteille ja injektionesteelle, liuokselle 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] 4 mg [korkeintaan 30] kovaa kapselia [korkeintaan 30] tablettia 8 mg [korkeintaan 14] kovaa kapselia [korkeintaan 14] suussa hajoavaa tablettia 4 mg/2 ml [korkeintaan 10] injektiopulloa/ampullia 25

PAKKAUSSELOSTE [alla oleva sanamuoto on lisättävä] Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Voit auttaa ilmoittamalla kaikista mahdollisesti saamistasi haittavaikutuksista. Ks. kohdan 4 lopusta, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. [ ] PS Pakkausseloste: Tietoa potilaalle 1. Mitä X on ja mihin sitä käytetään [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] Tämä lääke on lihasrelaksantti. Sitä käytetään aikuisille ja vähintään 16-vuotiaille nuorille täydentävänä hoitona kivuliaisiin lihassupistuksiin. Lääke on tarkoitettu käytettäväksi selkäytimeen liittyvien akuuttien sairauksien hoitoon. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat X:ää [alla oleva sanamuoto on lisättävä] Älä ota X:ää: - jos olet allerginen tiokolkikosidille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6) - jos olet raskaana, saatat tulla raskaaksi tai epäilet olevasi raskaana - jos voit tulla raskaaksi etkä käytä ehkäisyä - jos imetät. Varoitukset ja varotoimet [ ] Noudata tarkasti kohdassa 3 esitettyjä annostusohjeita ja hoidon pituutta. Tätä lääkettä ei saa käyttää suurempina annoksina tai pidempään kuin 7 vuorokauden ajan (suun kautta annettavat lääkemuodot) tai 5 vuorokauden ajan (lihakseen annettavat lääkemuodot). Tämä johtuu siitä, että yksi tuotteista, joita muodostuu kehossa, kun tiokolkikosidia otetaan suurina annoksina, saattaa vaurioittaa soluja (poikkeava kromosomiluku). Tämä on osoitettu eläinkokeissa ja laboratoriotutkimuksissa. Ihmisillä tämän tyyppinen soluvaurio on syövän, sikiön vahingoittumisen ja miehen hedelmällisyyden heikentymisen riskitekijä. Keskustele asiasta lääkärin kanssa, jos sinulla on kysyttävää. Lääkärisi kertoo sinulle kaikista tehokkaaseen ehkäisyyn liittyvistä toimenpiteistä ja mahdollisesta raskauteen liittyvästä riskistä. Lapset ja nuoret Älä anna tätä lääkettä lapsille ja alle 16-vuotiaille nuorille turvallisuuteen liittyvien tekijöiden vuoksi. Raskaus, imetys ja hedelmällisyys [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] Älä ota tätä lääkettä, jos: - olet raskaana, saatat tulla raskaaksi tai epäilet olevasi raskaana - voit tulla raskaaksi etkä käytä ehkäisyä Tämä johtuu siitä, että tämä lääke saattaa vahingoittaa sikiötä. Älä ota tätä lääkettä, jos imetät, koska lääke erittyy rintamaitoon. Laboratoriotutkimukset osoittavat, että tämä lääke voi heikentää miehen hedelmällisyyttä, koska se saattaa vahingoittaa siittiösoluja (poikkeava kromosomiluku) (ks. kohta 2 Varoitukset ja varotoimet ). 26

3. Miten X:ää otetaan [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri tai apteekkihenkilökunta on neuvonut. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. o Suun kautta annettava lääkemuoto, 4 mg ja 8 mg: Suositusannos ja enimmäisannos on 8 mg 12 tunnin välein (eli 16 mg vuorokaudessa). Hoitoa saa jatkaa enintään 7 vuorokauden ajan. o Lihakseen annettava lääkemuoto: Suositusannos ja enimmäisannos on 4 mg 12 tunnin välein (eli 8 mgvuorokaudessa). Hoitoa saa jatkaa enintään 5 vuorokauden ajan. o Sekä suun kautta että lihakseen annettava lääkemuoto: Älä ylitä suositeltuja annoksia ja hoidon pituutta. Tätä lääkettä ei saa käyttää pitkäaikaiseen hoitoon (ks. kohta 2 Varoitukset ja varotoimet ). Käyttö lapsille ja nuorille Älä anna tätä lääkettä lapsille ja alle 16-vuotiaille nuorille turvallisuuteen liittyvien tekijöiden vuoksi. Jos otat enemmän X:ää kuin sinun pitäisi Jos otat vahingossa enemmän X:ää kuin sinun pitäisi, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. Jos unohdat ottaa X:ää Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. 4. Mahdolliset haittavaikutukset [Tämä sanamuoto on lisättävä] Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. [ ] [alla oleva sanamuoto on lisättävä] Haittavaikutuksista ilmoittaminen Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille, apteekkihenkilökunnalle tai sairaanhoitajalle. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V* luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta. [*ks. huomautuksin varustetun QRD-mallin ohjeet painetulle aineistolle.] 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa [nykyisin hyväksytty sanamuoto on poistettava ja korvattava seuraavalla] 30 tablettia/kapselia 4 mg:n annosta varten ja 14 tablettia/kapselia 8 mg:n annosta varten. 10 injektiopulloa/ampullia 4 mg/2 ml:n annosta varten. 27

Liite IV Myyntilupiin liittyvät ehdot 28

Myyntilupaan liittyvät ehdot Viitejäsenvaltioiden koordinoimien kansallisten toimivaltaisten viranomaisten on varmistettava, että myyntiluvan haltijat täyttävät soveltuvin osin seuraavat ehdot: Ehdot Myyntiluvan haltijoiden on lähetettävä terveydenhuollon ammattilaisille kirje yhteistyössä jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten kanssa lääkevalmistekomitean hyväksymän toimintasuunnitelman mukaisesti. Myyntiluvan haltijoiden on toimitettava EU-muotoinen riskinhallintasuunnitelma (joka sisältää lääkkeidenkäyttötutkimuksen ja koulutusmateriaalit, katso myös jäljempänä). Tiokolkikosidi kuuluu lääkevirastojen johtajien määräaikaisten turvallisuuskatsausten synkronisointihankkeeseen. Päivämäärä 30 päivän kuluessa komission päätöksestä Kahden kuukauden kuluessa komission päätöksestä 4. heinäkuuta 2015 Myyntiluvan haltijoiden on toimitettava seuraava määräaikainen turvallisuuskatsaus viimeistään: Myyntiluvan haltijoiden on toimitettava riskinhallintasuunnitelman yhteydessä lääkkeidenkäyttötutkimuksen tutkimussuunnitelma, jotta näiden lääkkeiden määräyskäytäntöjä lääkkeen määrääjiä edustavissa ryhmissä voidaan selventää ja lääkemääräyksien pääasiallisia syitä voidaan arvioida. Lopullisen tutkimusraportin määräaika: Myyntiluvan haltijoiden on toimitettava riskinhallintasuunnitelmaan kuuluvaa koulutusmateriaalia lääkkeen määrääjille ja potilaille. Materiaalissa on korostettava genotoksisia reaktioita koskevia riskejä ja varoituksia. Marraskuu 2017 Kahden kuukauden kuluessa komission päätöksestä 29