LIITE I. Luettelo Lääkevalmisteen Nimistä, Lääkemuodoista Vahvuuksista, Antoreiteistä, Hakijoista Ja Myyntiluvan Haltijoista Jäsenvaltioissa

LIITE I Luettelo Lääkevalmisteen Nimistä, Lääkemuodoista Vahvuuksista, Antoreiteistä, Hakijoista Ja Myyntiluvan Haltijoista Jäsenvaltioissa 1

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Itävalta Belgia Belgia Bulgaria Kypros Kypros Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H Floridsdorfer Hauptstraße 1, A-1210 Wien Austria Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue 154 51 Neo Psychico Greece Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue 154 51 Neo Psychico Greece Tazonam 4,0 g/0,5 g - Trockenstechampullen Tazocin 2g/250 mg poudre pour solution injectable Tazocin 4g/500 mg poudre pour solution injectable TAЗОЦИНТМ 4 g/0,5 g прах за инжекционен/инфузион ен разтвор Пиперацилин/Тазобакта м (TAZOCIN 4 g/0,5 g powder for solution for injection/infusion Piperacillin/Tazobactam) TAZOCIN EF TAZOCIN EF 4,0 g/0,5 g 2g/250 mg 4 g/500 mg 4g/0,5g kylmäkuivattu, Injektiokuiva-aine, Injektiokuiva-aine, 2.25 G/VIAL Injektiokuiva-aine, 4.5 G/VIAL Injektiokuiva-aine, Suonensisäiseen käyttöön Suonensisäiseen käyttöön Yksi injektiopullo sisältää piperasilliininatriumia vastaten 4,0 g piperasilliinia ja tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,5 g tatsobaktaamia 2,085 g piperasilliininatriumia + 268,30 mg tatsobaktaaminatriumia 4,170 g piperasilliininatriumia + 536,60 mg tatsobaktaaminatriumia 4,170 g piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia ja 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 500 mg tatsobaktaamia. 2,085 g piperasilliininatriumia vastaten 2 g piperasilliinia ja 0,2683 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,250 g tatsobaktaamia. 4,17 g piperasilliininatriumia vastaten 2 g piperasilliinia ja 0,2683 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,250 g tatsobaktaamia. 2

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Tšekin tasavalta Tšekin tasavalta Tanska Tanska Viro Pfizer spol. s r.o. Stroupežnického 3191/17, 150 00 Praha Smíchov, Czech Republic Pfizer spol. s r.o. Stroupežnického 3191/17, 150 00 Praha Smíchov Czech Republic Pfizer ApS Lautrupvang 8 2750 Ballerup, Denmark Pfizer ApS Lautrupvang 8 2750 Ballerup, Denmark Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Tazocin 2,25 g Tazocin 4,5 g Tazocin Tazocin TAZOCIN 4,5G 2,25 g 4,5 g 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g 4000m g+500mg g Injektiokuiva-aine, Injektiokuiva-aine, Suonensisäiseen käyttöön Suonensisäiseen käyttöön 2 g piperasilliinia / 0,25 g tatsobaktaamia 4 g piperasilliinia / 0,5 g tatsobaktaamia Piperasilliininatriumia vastaten 2 g piperasilliinia, tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,25 g tatsobaktaamia. Piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia, tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,5 g tatsobaktaamia 4,170 g piperasilliininatriumia vastaten 4000 mg piperasilliinia ja 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 500 mg tatsobaktaamia Suomi Suomi Ranska Ranska Pfizer Oy Tietokuja 4, 00330 Helsinki, Finland Pfizer Oy Tietokuja 4, 00330 Helsinki, Finland Pfizer, Coeur Défense - Tour A La Défense 4 92931 PARIS LA DEFENSE Cedex, France Pfizer, Coeur Défense - Tour A La Défense 4 92931 PARIS LA DEFENSE Cedex, France Tazocin Tazocin TAZOCILLINE 2 g/250 mg, poudre pour solution pour perfusion TAZOCILLINE 4 g/500 mg, poudre pour solution pour perfusion 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g 2g/250mg 4g/500mg Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Infuusio Piperasilliininatriumia 2,085 g Tatsobaktaaminatriumia 0,2683 g Piperasilliininatriumia 4,170 g Tatsobaktaaminatriumia 0,5366 g Piperasilliininatriumia 2,085 g Tatsobaktaaminatriumia 268.300 mg Piperasilliininatriumia 4,170 g Tatsobaktaaminatriumia 536,600 mg 3

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Saksa Pfizer Pharma GmbH Linkstr. 10 10785 Berlin Germany Tazobac EF 4g/0,5g 4g/0,5g kylmäkuivattu, (Infuusio, injektio) 4 g piperasilliinia vastaten 4.17 g piperasilliininatriumia 0,5 g tatsobaktaamia vastaten 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia Kreikka Kreikka Unkari Irlanti Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue 154 51 Neo Psychico Greece Pfizer Hellas A.E. 243 Messoghion Avenue 154 51 Neo Psychico Greece Wyeth Whitehall Export GmbH Storchengasse 1 A-1150 Vienna Austria John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berks, SL6 0PH United Kingdom TAZOCIN EF TAZOCIN EF 2+0,250 G/VIAL 4+0,500 G/VIAL Tazocin 4,5 g injekció 4.5g Tazocin2g/0.25g Powder for Solution for Injection or Infusion 2g/0.25g Injektiokuiva-aine, Injektiokuiva-aine, Suonensisäiseen käyttöön Suonensisäiseen käyttöön 2,085 g piperasilliininatriumia vastaten 2 g piperasilliinia ja 0,2683 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,250 g tatsobaktaamia. 4,17 g piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia ja 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,5 g tatsobaktaamia. 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 0.500 g tatsobaktaamia ja 4,170 g piperasilliininatriumia vastaten 4,00 g piperasilliinia 2 g piperasilliinia ja 0,25 g tatsobaktaamia (molemmat natriumsuoloina). Irlanti John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berks, SL6 0PH United Kingdom Tazocin4g/0.5g Powder for Solution for Injection or Infusion 4g/0.5g 4 g piperasilliinia ja 0,5 g tatsobaktaamia (molemmat natriumsuoloina). 4

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Italia Italia Latvia Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 Aprilia (LT), 04011, Italy Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 Aprilia (LT), 04011, Italy Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom TAZOCIN TAZOCIN TAZOCIN 4,0g/0,5g pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai 2g+0,250g 4g+0.500 g 4,0g/0,500 mg Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Suonensisäiseen käyttöön Suonensisäiseen käyttöön Piperasilliininatriumia (vastaten 2 g piperasilliinia) 2085 mg Tatsobaktaaminatriumia (vastaten 250 mg tatsobaktaamia) 268,3 mg Piperasilliininatriumia (vastaten 4 g piperasilliinia) 4170 mg Tatsobaktaaminatriumia (vastaten 500 mg tatsobaktaamia) 536,6 mg 4,170 g piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia ja 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 500 mg tatsobaktaamia Liettua Luxemburg Luxemburg Malta Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium Pfizer S.A. Boulevard de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom TAZOCIN Tazocin 2g/250 mg poudre pour solution injectable Tazocin 4g/500 mg poudre pour solution injectable Tazocin 2g/0.25 g Powder for Solution for Injection or Infusion 4,0g/0,5g 2g/250 mg 4g/500 mg 2g/0.25g 4,170 g piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia ja 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 500 mg tatsobaktaamia 2,085 g piperasilliininatriumia + 268,30 mg tatsobaktaaminatriumia 4,170 g piperasilliininatriumia + 536,60 mg tatsobaktaaminatriumia TAZOCIN 2 g/0,25 g sisältää 2 vaikuttavaa ainetta: piperasilliinia 2 g ja tatsobaktaamia 0,25 g, molemmat natriumsuoloina. 5

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Malta Alankomaat Alankomaat Norja John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom Pfizer B.V. Rivium westlaan 142 2909 LD Capelle a/d IJssel The Netherlands Pfizer B.V. Rivium westlaan 142 2909 LD Capelle a/d IJssel The Netherlands Pfizer AS Postboks 3 1324 Lysaker Norway TAZOCIN 4g/0.5g Powder for Solution for Injection or Infusion Tazocin 2 g/ 250 mg Tazocin 4 g/ 500 mg Tazocin 4g/0.5g 2g /250 mg 4 g/500mg 2 g/0,25 g Injektiokuiva-aine, Injektiokuiva-aine, TAZOCIN 4 g/0,5 g sisältää 2 vaikuttavaa ainetta: piperasilliinia 4 g ja tatsobaktaamia 0,5 g, molemmat natriumsuoloina. Piperasilliininatriumia ja tatsobaktaaminatriumia vastaten 2 g piperasilliinia ja 250 mg tatsobaktaamia. Piperasilliininatriumia ja tatsobaktaaminatriumia vastaten 4 g piperasilliinia ja 500 mg tatsobaktaamia. Piperasilliininatriumia vastaten 2 g piperasilliinia, tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,25 g tatsobaktaamia Norja Puola Pfizer AS Postboks 3 1324 Lysaker Norway Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Tazocin 4 g/0,5 g Tazocin 2g + 0,25g Piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia, tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,5 g tatsobaktaamia 2 g piperasilliinia (piperasilliininatriumina) ja 0,25 g tatsobaktaamia (tatsobaktaaminatriumina). Puola Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Tazocin 4g + 0,5g 4 g piperasilliinia (piperasilliininatriumina) ja 0,5 g tatsobaktaamia (tatsobaktaaminatriumina). 6

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Portugali Portugali Romania Romania Slovakia Slovakia Slovenia Instituto Pasteur de Lisboa, S.A. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores 1495-131 ALGÉS Portugal Instituto Pasteur de Lisboa, S.A. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores 1495-131 ALGÉS Portugal Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom Tazobac Tazobac 2000mg + 250 mg 4000mg + 500 mg Tazocin 2,25 g, liofilizat pentru soluţie injectabilă/ 2,00/0,25g perfuzabilă Tazocin 4,5 g, liofilizat pentru soluţie injectabilă/ 4,00/0,5g perfuzabilă Tazocin 2,25g 2.25g Tazocin 4,5g 4.5g TAZOCIN 4,5 g prašek za raztopino za injiciranje ali 4.0g/0.5g infundiranje Injektiokuiva-aine, Injektiokuiva-aine, kylmäkuivattu, kylmäkuivattu, Suonensisäiseen käyttöön Suonensisäiseen käyttöön 2,085 g piperasilliininatriumia vastaten 2 g piperasilliinia ja 0,2683 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 250 mg tatsobaktaamia 4,170 g piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia ja 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 500 mg tatsobaktaamia 2,00 g piperasilliinia piperasilliininatriumina ja 0,25 g tatsobaktaamia tatsobaktaaminatriumina. 4,00 g piperasilliinia piperasilliininatriumina ja 0,5 g tatsobaktaamia tatsobaktaaminatriumina Sisältää 2,085 g piperasilliininatriumia vastaten 2 g piperasilliinia ja 0,2683 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 250 mg tatsobaktaamia Sisältää 4,170 g piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia ja 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 500 mg tatsobaktaamia 4,170 g piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia ja 0,5366 g tatsobaktaaminatriumia vastaten 500 mg tatsobaktaamia. 7

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Piperasilliinia Espanja Wyeth Farma S.A. Ctra. Burgos, Km 23 - Desvío Algete Km 1 28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid), Spain Tazocel 2/0,25 g Polvo para solución inyectable 2/0,25 g Injektiokuiva-aine, (piperasilliininatriumina) 2 g Tatsobaktaamia (tatsobaktaaminatriumina) 0,25 g Piperasilliinia Espanja Wyeth Farma S.A. Ctra. Burgos, Km 23 - Desvío Algete Km 1 28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid), Spain Tazocel 4/0,5 g Polvo para solución inyectable 4/0,5 g Injektiokuiva-aine, (piperasilliininatriumina) 4 g Tatsobaktaamia(tatsobaktaaminatri umina) 0,50 g Ruotsi Pfizer AB Vetenskapsvägen 10 191 90 Sollentuna, Sweden Tazocin 2 g/0,25 g Piperasilliininatriumia vastaten 2 g piperasilliinia ja tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,25 g tatsobaktaamia Ruotsi Iso-Britannia ja Pohjois- Irlanti Pfizer AB Vetenskapsvägen 10 191 90 Sollentuna, Sweden John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom Tazocin TAZOCIN 2g/0.25g Powder for Solution for Injection or Infusion 4 g/0,5 g 2.25g Piperasilliininatriumia vastaten 4 g piperasilliinia ja tatsobaktaaminatriumia vastaten 0,5 g tatsobaktaamia Piperasilliinia 2 g ja tatsobaktaamia 250 mg, molemmat natriumsuoloina 8

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija (Kauppanimi) Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Määrä (Pitoisuus) Iso-Britannia ja Pohjois- Irlanti John Wyeth & Brother Limited (trading as Wyeth Pharmaceuticals) Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 0PH United Kingdom TAZOCIN 4g/0.5g Powder for Solution for Injection or Infusion 4.5g Piperasilliinia 4 g ja tatsobaktaamia 500 mg, molemmat natriumsuoloina 9

LIITE II Euroopan lääkeviraston esittämät tieteelliset johtopäätökset ja perusteet valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen muuttamiselle 10

Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee valmistetta nimeltä Tazocin ja muita kauppanimiä (ks. liite I) Tazocin lisättiin valmisteyhteenvetojen yhdenmukaistamista koskevaan tuoteluetteloon, koska jäsenvaltioissa on annettu eriäviä kansallisia päätöksiä valmisteen hyväksymisestä. Piperasilliininatrium on puolisynteettinen ureidopenisilliiini, jonka antibakteerinen kirjo on laaja ja jota käytetään Pseudomonas aeruginosa -bakteerin ja muiden valmisteelle herkkien bakteerien aiheuttamien infektioiden hoitoon. Sen kliinistä merkitystä on vahvistettu lisäämällä palautumaton â- laktamaasin estäjä (tatsobaktaami), joka suojaa piperasilliinia â-laktamaasia tuottavien bakteerien entsymaattiselta hajotukselta, jolloin antibakteerinen kirjo laajenee. Tatsobaktaami on penisilliinisulfonihapon johdannainen, jolla on vastaavia â-laktamaasia estäviä ominaisuuksia kuin sulbaktaamilla, joskin sitä pidetään tehokkaampana. Piperasilliinin ja tatsobaktaamin yhdistelmä suhteessa 8:1 on lievien ja vakavien polymikrobiaalisten infektioiden, kuten vatsansisäisten, ihon ja pehmytkudoksen infektioiden, tehokas hoitokeino. Se on hyväksytty, ja sitä on myynnissä useiden grampositiivisten ja gramnegatiivisten aerobisten ja anaerobisten organismien aiheuttamien infektioiden hoitoon. Myyntiluvan haltija tarttui tilaisuuteen yhtenäistää moduuli 3 ja toimitti päivitetyn yleisen laatutiivistelmän (Quality Overall Summary). Lääkevalmistekomitea päätti poistaa kolmoisyhdistelmän (lidokaiinin lihaksensisäinen annostelu) menettelyn puitteista ilmoituksen mukaisesti. Alustavan arvion jälkeen käsiteltiin useita luetteloita avoimista kysymyksistä. Lääkevalmistekomitean luonnosteluryhmä kutsuttiin koolle kahdesti. Kohta 4.1: Käyttöaiheet Myyntiluvan haltija ehdotti yhtenäistettyjen käyttöaiheiden luetteloa nykyisten ohjeistusten (valmisteyhteenvedosta annettu EY:n ohjeistus, syyskuu 2009, ja asiakirja CPMP/EWP/558/95 rev 1 - Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections, 2004) ja oman CDS-asiakirjansa perusteella. Lääkevalmistekomitea antoi yleisiä huomautuksia kohdasta 4.1 ja pani merkille, että ohjeistuksessa sanotaan, että käyttöaihe voidaan hyväksyä, jos kliiniset tiedot tukevat suotuisaa hyöty-riskisuhdetta ja heijastavat yleisesti esiintyvien infektioiden tyyppejä ja vakavuutta. Käyttöaiheiden on oltava infektiokohtaisia. Vaikka tiettyä ainetta voidaan käyttää tietyissä potilasalaryhmissä (kuten immuunipuutteisilla potilailla), käyttöaiheiden on silti oltava niin täsmällisiä kuin käytettävissä olevat tiedot sallivat. Tiettyjä käyttöaiheita käsitellään seuraavassa infektiokohtien mukaan ryhmiteltynä. Kaikissa käyttöaiheissa kliinisten käytäntöjen ja kansallisten hoitosuositusten väliset erot on katettu lauseella: "Viralliset ohjeet antibioottien asianmukaisesta käytöstä on huomioitava." 1. Alahengitystieinfektiot Lääkevalmistekomitea arvioi toimitetut tiedot, mutta piti termejä "hengitystieinfektio" ja "alahengitystieinfektio" epätarkkoina ja katsoi, että niiden täsmällinen merkitys on avoin tulkinnalle. Siksi lääkevalmistekomitea jakoi tämän käyttöaiheen avohoitokeuhkokuumeeksi ja sairaalakeuhkokuumeeksi, johon lukeutuu myös hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume. Avohoitokeuhkokuumeen osalta lääkevalmistekomitea pani merkille, että alkuperäisen myyntilupahakemuksen yhteydessä toimitettuihin tutkimuksiin, joissa ei tehty vertailua, osallistui potilaita, joilla oli hengitystieinfektio, kuten alahengitystieinfektio tai kroonisen keuhkoputkentulehduksen äkillinen paheneminen. Lääkevalmistekomitea katsoi, että kroonisen keuhkoputkentulehduksen äkillistä pahenemista ei voida hyväksyä, sillä paremmuuden osoittavaa tutkimusta ei ole tehty. Sairaalakeuhkokuumeen osalta lääkevalmistekomitea pani merkille toimitetut vertailevat tutkimukset, joihin osallistuvilla potilailla oli ainoastaan sairaalakeuhkokuume, sairaalakeuhkokuume mukaan luettuna hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume tai ainoastaan hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume. Kyseisissä tutkimuksissa käytettiin useita Tazocinin annosohjelmia ja useita vertailulääkkeitä, joita annettiin eri tutkimuksissa joko yhdessä aminoglykosidin kanssa tai ilman. Todisteet viittaavat siihen, että kahdeksan tai mieluummin 6 tunnin välein annosteltu 4,5 grammaa 11

takaa riittävän tehon sairaalakeuhkokuumetta ja hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuumetta sairastavilla potilailla. Siksi lääkevalmistekomitea piti todisteita riittävinä tukemaan Tazocinin käyttöä sairaalakeuhkokuumeen ja hengityskonehoitoon liittyvän keuhkokuumeen hoidossa. Lääkevalmistekomitea katsoi, että myyntiluvan haltija toimitti tyydyttävät todisteet Tazocinin tehosta alahengitystieinfektioiden hoidossa. Lääkevalmistekomitea piti Tazocinia erittäin hyödyllisenä, sillä sen antibakteerinen kirjo on laaja ja kattaa monia grampositiivisia ja gramnegatiivisia patogeneeneja, anaerobeja sekä useita sairaalainfektioissa yleisesti esiintyviä organismeja, jotka ovat resistentteja useille lääkevalmisteille. Siksi kyseistä lääkettä ei pidä käyttää lievissä infektioissa, joihin on käytettävissä sitä soveltuvampia vaihtoehtoja, vaan vakavasti sairailla potilailla, joiden avohoitokeuhkokuume vaatii sairaalahoitoa. Lääkevalmistekomitea otti huomioon laajan kliinisen kokemuksen ja yhtyi tietojen rajallisuudesta huolimatta luonnosteluryhmänsä kantaan, että Tazocin kattaa useimmat avohoitokeuhkokuumetta, sairaalakeuhkokuumetta ja hengityskonehoitoon liittyvää keuhkokuumetta aiheuttavat organismit. Lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "Vakava keuhkokuume, mukaan lukien sairaalakeuhkokuume ja hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume". 2. Virtsatieinfektiot Lääkevalmistekomitea arvioi toimitetut tiedot ja otti huomioon, että virtsatieinfektiot on mainittu käyttöaiheeksi useimmissa jäsenvaltioissa ja että joissakin valmisteyhteenvedoissa käyttöaihe on rajattu koskemaan komplisoituneita virtsatieinfektioita. Useat kliiniset tutkimukset, Tazocinin farmakokineettisten ominaisuudet ja antibakteerinen kirjo osoittavat lääkeaineen tehon kyseisessä käyttöaiheessa, mutta lääkevalmistekomitea pani myös merkille, että komplisoitumattomat virtsatieinfektiot ovat hyvin yleisiä ja niiden hoitoon suositellaan kansainvälisissä ohjeistuksissa useita vaihtoehtoja, joihin Tazocin ei yleensä lukeudu. Kuten edellä on mainittu, piperasilliini-tatsobaktaamin käyttö tulisi rajata tilanteisiin, joissa laajakirjoisen aineen käyttö on todella tarpeen, eikä sitä siis tulisi käyttää lievien infektioiden hoitoon. Siksi lääkevalmistekomitea katsoi, että Tazocin ei sovellu komplisoitumattomien virtsatieinfektioiden rutiinihoitoon. Sen sijaan esitettiin käyttöaiheen rajaamista komplisoituneisiin virtsatieinfektioihin ja pyelonefriittiin äskettäin yhtenäistettyjen valmisteiden sekä kliinisen käytännön mukaisesti. Lääkevalmistekomitea päätti luonnosteluryhmän kanssa käytyjen keskustelujen ja kaikkien käytettävissä olevien tietojen perusteella rajata käyttöaiheen ja hyväksyä seuraavan käyttöaiheen: "Komplisoituneet virtsatieinfektiot (mukaan lukien pyelonefriitti)". 3. Maha-suolikanavan, sapen ja vatsan infektiot Lääkevalmistekomitea arvioi toimitetut tiedot ja otti huomioon, että käyttöaihe vatsansisäiset infektiot oli käytössä kaikissa jäsenvaltioissa, joskin käyttöaiheen sanamuoto vaihteli. Lääkevalmistekomitea muutti myyntiluvan haltijan ehdotuksen nykyisten ohjeistusten mukaiseksi ja katsoi, että käytettävissä olevat todisteet tukevat riittävästi Tazocinin käyttöä kyseisessä käyttöaiheessa annostuksella 4,5 grammaa 8 tunnin välein. Lääkevalmistekomitea päätti luonnosteluryhmän kanssa käytyjen keskustelujen ja kaikkien käytettävissä olevien tietojen perusteella rajata käyttöaiheen ja hyväksyä seuraavan käyttöaiheen: "Komplisoituneet vatsansisäiset infektiot". 4. Ihon ja pehmytkudoksen infektiot Lääkevalmistekomitea arvioi toimitetut tiedot, mutta pani merkille, että kaikissa vertailevissa tutkimuksissa käytettiin alun perin Yhdysvalloissa hyväksyttyä annosohjelmaa 3,375 grammaa 6 tunnin välein. Lääkevalmistekomitea katsoi, että Tazocin vaikuttaa tutkimusten perusteella tehokkaalta komplisoituneiden ihon ja pehmytkudosten infektioiden (SSTI) hoitokeinolta ja että Tazocinin turvallisuus ja teho SSTI:n hoidossa on hyvin perusteltu useiden kliinisten tutkimusten, tieteellisten yhdistysten antamien hoito-ohjeiden sekä kliinisen käytännön suoman kokemuksen perusteella. Myyntiluvan haltijan ehdottama sanamuoto ei kuitenkaan vastannut yleistä eurooppalaista terminologiaa tai useita äskettäin valmistuneita geneerisiä valmisteita koskevaa sanamuotoa. Lääkevalmistekomitea päätti luonnosteluryhmän kanssa käytyjen keskustelujen ja kaikkien käytettävissä olevien tietojen perusteella rajata käyttöaiheen ja hyväksyä seuraavan käyttöaiheen: 12

"Komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot (mukaan lukien diabeettiset jalkainfektiot)". 5. Neutropeniapotilaiden infektiot Lääkevalmistekomitea otti huomioon toimitetut tiedot. Lääkevalmistekomitea päätti luonnosteluryhmän kanssa käytyjen keskustelujen ja kaikkien käytettävissä olevien tietojen perusteella muuttaa käyttöaiheen sanamuotoa ja hyväksyä seuraavan käyttöaiheen: "Tazocinia voidaan käyttää kuumeisten neutropeniapotilaiden hoidossa, kun syyksi epäillään bakteeriinfektiota." 6. Sepsis ja bakteremia Lääkevalmistekomitea otti huomioon toimitetut tiedot ja katsoi, että useat tutkimukset ovat osoittaneet Tazocinin turvallisuuden ja tehon sepsispotilaiden hoidossa ja että tällaisissa tilanteissa laajakirjoisten aineiden, kuten piperasilliini-tatsobaktaamin, käyttö on hyvin yleistä kliinisessä käytännössä. Lääkevalmistekomitea pani merkille, että käyttöaihetta tukevat todisteet ovat lähinnä peräisin kuumeista neutropeniaa koskevista tutkimuksista ja että vain noin neljännes eri kokeisiin osallistuneista potilaista kärsi bakteremiasta. Todettiin, että piperasilliini-tatsobaktaamin teho oli vastaava kuin tutkimuksissa käytetyn vertailulääkkeen ja että kaikilla bakteremiasta kärsivillä potilailla oli lisäksi vähintään yksi toinen käyttöaihe. Yhdistettyyn analyysiin kuului potilaita, joiden veriviljelyn tulos oli positiivinen, mutta näitä potilaita ei ollut määritetty yhdessäkään tutkimuksessa etukäteen, joten on hyvin todennäköistä, että useimmat heistä eivät vastaa sepsiksen määritystä. Kun otetaan huomioon lääkevalmistekomitean luonnosteluryhmän kanta ja takautuvan analysoinnin hankaluus, lääkevalmistekomitea katsoi tietojen rajallisuudesta huolimatta, että piperasilliini-tatsobaktaamin antibakteerinen kirjo on laaja, joten se soveltuu bakteremian hoitoon. Lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "Bakteremiapotilaiden hoito, kun bakteremia liittyy tai sen epäillään liittyvän edellä mainittuihin infektioihin". 7. Gynekologiset infektiot, mukaan lukien synnytyksen jälkeinen endometriitti ja sisäsynnytintulehdus Lääkevalmistekomitea otti huomioon toimitetut tiedot, mutta ei katsonut niiden tukevan riittävästi tätä laajaa käyttöaihetta tai mitään sen versiota. Niinpä lääkevalmistekomitea poisti kyseisen käyttöaiheen. 8. Luu- ja nivelinfektiot Lääkevalmistekomitea otti huomioon toimitetut tiedot ja sen, että käyttöaihe luu- ja nivelinfektiot oli hyväksytty noin puolessa EU:n jäsenmaista. Yksittäinen tutkimus, joka tuki Tazocinin alkuperäistä eurooppalaista hakemusta käyttöaiheeseen luu- ja nivelinfektiot, oli kuitenkin avoin tutkimus, jossa ei tehty vertailua, eikä lisätietoja mistään vertailevista tutkimuksista toimitettu. Piperasilliinitatsobaktaamin kudospenetraatiota kuvattiin kolmen avoimen kerta-annostutkimuksen tuloksilla, mutta kyseiset tiedot eivät yksinään riitä tukemaan esitettyä käyttöaihetta. Vaikka farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että piperasilliinin ja tatsobaktaamin pitoisuudet luussa ja nivelkudoksessa ovat riittävät valmisteelle herkkien organismien aiheuttamien infektioiden enemmistön hoitoa silmällä pitäen, käytettävissä olevia kliinisiä asiakirjoja pidetään liian rajallisina, eikä niiden katsota perustelevan käyttöaihetta luu- ja nivelinfektioiden hoito. Niinpä lääkevalmistekomitea poisti kyseisen käyttöaiheen. 9. Vastasyntyneet ja lapset Lääkevalmistekomitea otti huomioon toimitetut tiedot ja katsoi, että aikuisia koskevat tiedot olivat asianmukaisia ja että teho voidaan farmakokineettisten tietojen perusteella laajentaa koskemaan lapsia. Koska lapsia koskevat kliiniset tiedot ovat hyvin vähäisiä ja ne on lähinnä pääteltävä aikuisväestön tiedoista, aikuisille hyväksytyt käyttöaiheet vaikuttavat lapsia koskevien käyttöaiheiden hyväksyntään. Lääkevalmistekomitea katsoi toimitettujen tietojen sekä piperasilliini-tatsobaktaamin turvallisuudesta ja tehosta neutropeniaa sairastavilla ja sairastamattomilla lapsilla saadun kliinisen kokemuksen perusteella, että neutropeniaa sairastavien lasten lisääminen käyttöaiheisiin on perusteltua. Kliinistä kokemusta on saatu paljon kuumeista neutropeniaa, jonka syyksi epäillään bakteeri-infektiota, sairastavien aikuisten ja yli 2-vuotiaiden lasten hoidosta, usein yhdessä aminoglykosidin kanssa, ja piperasilliini-tatsobaktaamin turvallisuus immunokompetenteilla potilailla on dokumentoitu hyvin. Aikuisilla ja lapsilla tehtyjen vertailevien tutkimusten kliiniset ja farmakokineettiset tiedot sekä laaja kliininen kokemus yli 2-vuotiailla lapsilla tukevat myös turvallisuutta ja tehoa lapsipotilaiden vatsansisäisten infektioiden hoidossa. Lääkevalmistekomitea muutti tämän käyttöaiheen sanamuodon vastaamaan päätutkimuksen tutkimusväestöä, vallitsevaa käytäntöä ja aikuisia koskevaa käyttöaihetta. Niinpä lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: 13

"2 12-vuotiaat lapset - komplisoituneet vatsansisäiset infektiot Tazocinia voidaan käyttää kuumeisten neutropeniaa sairastavien lasten hoidossa, kun syyksi epäillään bakteeri-infektiota." Kohta 4.2: Annostus ja antotapa Antotavaksi lääkevalmistekomitea suositteli 30 minuutin laskimonsisäistä infuusiota. Suositus perustuu tehon ja sen ajan, jolloin vapaa lääkepitoisuus veressä ylittää organismin MIC-arvon (T > MIC), väliseen suhteeseen. Jos infektion aiheuttaneiden bakteerien MIC-arvo on korkea, annosteluväliä on pienennettävä, mutta annosteluväliä voidaan harventaa, jos bakteerit ovat hyvin herkkiä valmisteelle. Aikuisten ja nuorten (yli 12-vuotiaiden) annostus määräytyy infektion vakavuuden ja sijainnin sekä käyttöaiheen mukaan. Lääkevalmistekomitea hyväksyi annostuksen 4 g piperasilliinia / 0,5 g tatsobaktaamia 6 8 tunnin välein. Lääkevalmistekomitea esitti annokset myös taulukkomuodossa. Lääkevalmistekomitea päätti myös, että annosta ei ole tarpeen mukauttaa maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Lääkevalmistekomitea hyväksyi 2 12-vuotiaiden lasten, joiden munuaiset toimivat normaalisti, annokseksi 80/10 mg/kg 6 tunnin välein, kun potilaalla on neutropenia, ja 100/12,5 mg/kg 8 tunnin välein, kun potilaalla on komplisoitunut vatsansisäinen infektio. Lääkevalmistekomitea hyväksyi maininnan, että hoidon kesto on useimmissa käyttöaiheissa yleensä 5 14 vuorokautta mutta hoidon kesto määräytyy infektion vakavuuden, patogeenin tai patogeenien sekä potilaan kliinisen ja bakteriologisen parantumisen perusteella. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.2. Kohta 4.3: Vasta-aiheet Tieto yliherkkyydestä vaikuttavalle aineelle tai apuaineille sekä luokkakohtaisesta yliherkkyydestä β- laktaameille ja β-laktamaasin estäjille lisättiin, ja myyntiluvan haltija esitti yhtenäistettyä sanamuotoa voimassa olevan CDS-asiakirjan perusteella. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.3. Kohta 4.4: Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Myyntiluvan haltijan ehdotus oli CDS-asiakirjan mukainen. Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdotuksen, mutta vaati siihen joitakin lisäyksiä. Tämä koskee erityisesti varoitusta käytöstä potilailla, joilla penisilliineihin kuulumattomat β-laktaamit eivät ole aiheuttaneet vakavia yliherkkyysreaktioita mutta ovat saattaneet aiheuttaa lieviä reaktioita, sekä pseudomembranoottiseen koliittiin liittyvän varoituksen täydentämistä. Resistenttien organismien kehittymistä koskeva huomautus lisättiin. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.4. Kohta 4.5: Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Myyntiluvan haltija luetteli seuraavat yhteisvaikutukset: ei-depolarisoivat lihasrelaksantit, suun kautta otettavat antikoagulantit, metotreksaatti, probenesidi, aminoglykosidit ja vankomysiini. Lisäksi esitettiin katsaus kohdan 4.5 kansallisesti hyväksyttyjen sanamuotojen eroista. Myyntiluvan haltija ehdotti yhtenäistettyä, CDS-asiakirjan mukaista kohtaa 4.5. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhteisvaikutustutkimuksista käytettävissä olevat tiedot ja hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.5. Kohta 4.6: Fertiliteetti, raskaus ja imetys Myyntiluvan haltija totesi, että kohdan 4.6 "Raskaus ja imetys" sisältö oli sama kaikissa maissa, joskin sanamuodot vaihtelivat hieman. Myyntiluvan haltija ehdotti CDS-asiakirjan mukaista sanamuotoa. Lääkevalmistekomitea piti myyntiluvan haltijan toimittamia perusteita hyväksyttävinä, mutta lisäsi maininnan tutkimuksista, joissa eläimillä ilmeni kehitystoksisuutta. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.6. Kohta 4.7: Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Myyntiluvan haltija ehdotti CDS-asiakirjan mukaista sanamuotoa. Lääkevalmistekomitea hyväksyi muutetun yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.7. 14

Kohta 4.8: Haittavaikutukset Myyntiluvan haltija ei ilmoittanut merkittävistä eroista kansallistesti hyväksyttyjen valmisteyhteenvetojen kohdassa 4.8. Useissa jäsenvaltioissa käytettiin vanhentuneita sanamuotoja elinluokituksessa ja haittavaikutusten yleisyyksissä oli joissakin tapauksissa eroja. Myyntiluvan haltija toimitti katsauksen kansallisesti hyväksyttyjen sanamuotojen eroista ja ehdotti tähän kohtaan yhtenäistettyä sanamuotoa, joka on päivitetty voimassa olevan MedDRA-terminologian mukaisesti. Kohta 4.8 vastaa kaikissa maissa myyntiluvan haltijan CDS-asiakirjaa. Lääkevalmistekomitea kelpuutti perusteet, jotka myyntiluvan haltija toimitti ehdotetun sanamuodon tueksi, ja hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.8. Kohta 4.9: Yliannostus Myyntiluvan haltija toimitti katsauksen merkille panemistaan eroista kohdan 4.9 hyväksytyissä sanamuodoissa ja ehdotti yhtenäistettyä, CDS-asiakirjan mukaista sanamuotoa. Lääkevalmistekomitea piti myyntiluvan haltijan perusteluja hyväksyttävinä, mutta lisäsi lauseen hoidon keskeyttämisestä yliannostustapauksessa ja vasta-aineen puuttumisesta. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.9. Kohta 5.1: Farmakodynamiikka Myyntiluvan haltija ilmoitti, että kaikissa maissa on esitetty kaikki vaaditut tiedot, mutta yksityiskohtaisuuden taso vaihtelee. Kaikissa jäsenvaltioissa on käytössä sama pienin bakteerien kasvun estävä lääkepitoisuus (MIC), joka perustuu Yhdistyneen kuningaskunnan raja-arvoihin, mutta tietojen esitystavassa ja herkkiä organismeja koskevassa yhteenvedossa/luettelossa on pieniä eroja kansallisten hyväksyntöjen ja eri hyväksymisajankohtien vuoksi. Myyntiluvan haltija toimitti vain in vitro -tietoja tämän kohdan tueksi ja määritti patogeenit, joihin lääkeaineen kliininen teho on osoitettu kliinisissä kokeissa. Lääkevalmistekomitea vaati, että tämä kohta on kirjoitettava kokonaan uudestaan siten, että se vastaa täsmällisesti voimassa olevaa ohjeistusta (NfG on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections CPMP/EWP/558/95 rev 1) eikä lajien luettelo ole liian lavea. Ainoastaan EUCASTin hyväksymät MIC-raja-arvot ja vain hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavat lajit lueteltiin. Myyntiluvan haltija muutti taulukkoa yleisesti herkistä lajeista. Lääkevalmistekomitea hyväksyi muutetun ehdotuksen ja hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 5.1. Kohta 5.2: Farmakokinetiikka Myyntiluvan haltija ilmoitti, että kaikissa jäsenvaltioissa on esitetty vaaditut tiedot, mutta yksityiskohtaisuuden taso vaihtelee. Myyntiluvan haltija ehdotti CDS-asiakirjan mukaista sanamuotoa ja esitti ehdotusta tukevia tietoja. Yhtenäistetty sanamuoto hyväksyttiin kohtaan 5.2. Kohta 5.3: Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Myyntiluvan haltija ilmoitti, että kaikissa jäsenvaltioissa on esitetty vaaditut tiedot, mutta yksityiskohtaisuuden taso vaihtelee. Myyntiluvan haltija ehdotti yhtenäistettyä, CDS-asiakirjan mukaista sanamuotoa. Lääkevalmistekomitea sisällytti vain lääkkeen määrääjiä koskevat prekliiniset tiedot ja lisäksi äskettäin EU:n menettelyissä hyväksyttyä tekstiä vastaavat nykyiset tiedot valmisteen lisääntymistoksisuudesta sekä yhteenvedon julkaistuista tiedoista, jotka koskevat piperasilliinin ja tatsobaktaamin lisääntymistoksisuuden testaamista. Myyntiluvan haltija hyväksyi tämän, ja lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 5.3. Kohta 6: Farmaseuttiset tiedot Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdotukset ja hyväksyi yhtenäistetyt sanamuodot kohtaan 6.1 Apuaineet, kohtaan 6.2 Yhteensopimattomuudet, kohtaan 6.3 Kestoaika, kohtaan 6.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet, kohtaan 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) sekä kohtaan 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet. Moduuli 3 Myyntiluvan haltija toimitti CMC-tietojen eroja koskevan asiakirjan, jossa kuvattiin kaikkiin voimassa oleviin kansallisiin asiakirjoihin tehdyt muutokset. Myyntiluvan haltija toimitti kaikkien kolmen lääkeaineen valmistajan (kaksi piperasilliinin valmistajaa ja yksi tatsobaktaamin valmistaja) yleiset tiedot sekä käsitteli valmistusta, lääkeaineen tarkastusta, viitestandardia tai -materiaaleja, pakkauksen 15

sulkemistapaa ja vakautta koskevia tietoja. Lääkevalmisteen osalta myyntiluvan haltija käsitteli lääkevalmisteen kuvausta ja koostumusta, farmaseuttista kehitystyötä, valmistusta, apuaineiden tarkastusta, lääkevalmisteiden tarkastusta, viitestandardia, pakkauksen sulkemistapaa ja vakautta. Myyntiluvan haltijan esitys hyväksyttiin useiden lisäselvitysten jälkeen, ja lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn moduulin 3. Moduuli 2 (laatutiivistelmä) päivitettiin myös moduulin 3 mukaisesti. Perusteet valmisteyhteenvetojen, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen muuttamiselle Ottaen huomioon, että menettelyn kohteena oli valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen yhdenmukaistaminen myyntiluvan haltijoiden ehdottama valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste on arvioitu esitettyjen asiakirjojen ja komiteassa käydyn tieteellisen keskustelun pohjalta CHMP suositteli niiden myyntilupien muuttamista, joiden valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste esitetään Tazocinia ja muita kauppanimiä (ks. liite I) koskevassa liitteessä III. 16

LIITE III Valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste Huomautus: tämä valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste on komission päätöksen aikana voimassa oleva versio. Komission päätöksen jälkeen jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset päivittävät yhteistyössä viitejäsenvaltion kanssa tuotetiedot tarpeen mukaan. Siksi tämä valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste ei välttämättä vastaa nykyistä tekstiä. 17

VALMISTEYHTEENVETO 18

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tazocin ja rinnakkaisnimet (ks. Liite I) 2 g / 0,25 g infuusiokuiva-aine, Tazocin ja rinnakkaisnimet (ks. Liite I) 4 g / 0,5 g infuusiokuiva-aine, [Ks. Liite I - Täytetään kansallisesti] 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää piperasilliinin natriumsuolaa, joka vastaa 2 g piperasilliinia ja tatsobaktaamin natriumsuolaa, joka vastaa 0,25 g tatsobaktaamia. Yksi 2 g:n / 0,25 g:n injektiopullo Tazocinia sisältää 5,58 mmol (128 mg) natriumia. Yksi injektiopullo sisältää piperasilliinin natriumsuolaa, joka vastaa 4 g piperasilliinia ja tatsobaktaamin natriumsuolaa, joka vastaa 0,5 g tatsobaktaamia. Yksi 4 g:n / 0,5 g:n injektiopullo Tazocinia sisältää 11,16 mmol (256 mg) natriumia. Apuaineet: Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine,. Valkoinen tai luonnonvalkoinen kuiva-aine. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tazocinia käytetään seuraavien infektioiden hoitoon aikuisilla ja yli 2-vuotiailla lapsilla (ks. kohdat 4.2 ja 5.1): Aikuiset ja nuoret - Vakava keuhkokuume mukaan lukien sairaalasyntyinen ja hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume - Komplisoituneet virtsatieinfektiot (mukaan lukien pyelonefriitti) - Komplisoituneet intra-abdominaaliset infektiot - Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot (mukaan lukien diabeettiset jalkainfektiot) Sellaisten bakteremiapotilaiden hoito, joilla bakteremian kanssa samanaikaisesti esiintyy tai epäillään esiintyvän jokin edellä mainituista infektioista. Tazocinia voidaan käyttää sellaisten neutropeenisten potilaiden hoitoon, joiden kuumeen epäillään johtuvan bakteeri-infektiosta. 19

Lapset (2 12-vuotiaat) - Komplisoituneet vatsan alueen infektiot Tazocinia voidaan käyttää kuumeisilla neutropeenisillä lapsilla, kun kuumeen epäillään johtuvan bakteeriinfektiosta. Bakteerilääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet tulee ottaa huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tazocinin annos ja annostiheys riippuvat infektion vaikeusasteesta ja sijainnista sekä sen aiheuttajaksi epäillyistä patogeeneista. Aikuiset ja nuoret Infektiot Tavanomainen annos on 4 g piperasilliinia / 0,5 g tatsobaktaamia 8 tunnin välein. Sairaalasyntyisen keuhkokuumeen ja neutropeenisten potilaiden bakteeri-infektion hoitoon suositeltu annos on 4 g piperasilliinia / 0,5 g tatsobaktaamia 6 tunnin välein. Tämä annostelu voi sopia myös potilaille, joilla on muita indikoituja tulehduksia, jos ne ovat erityisen vakavia. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto annostiheydestä ja suositelluista annoksista aikuisille ja nuorille indikaation ja/tai hoidettavan sairauden mukaan: Annostiheys 6 tunnin välein 8 tunnin välein Tazocin 4 g / 0,5 g Vakava keuhkokuume Neutropeeniset aikuiset, joiden kuumeen epäillään johtuvan bakteeriinfektiosta Komplisoituneet virtsatieinfektiot (mukaan lukien pyelonefriitti) Komplisoituneet intra-abdominaaliset infektiot Iho- ja pehmytkudosinfektiot (mukaan lukien diabeettiset jalkainfektiot) Munuaisten vajaatoiminta Laskimoon annettava annos on määritettävä munuaisten varsinaisen vajaatoiminnan asteen mukaan seuraavasti (kutakin potilasta on seurattava tarkasti lääkeainetoksisuuden oireiden varalta, ja annosta sekä annosväliä on tarvittaessa muutettava niiden mukaisesti): Kreatiniinipuhdistuma Tazocin (suositeltu annos) (ml/min) > 40 Annosta ei tarvitse muuttaa 20 40 Suurin suositeltu annos: 4 g / 0,5 g 8 tunnin välein < 20 Suurin suositeltu annos: 4 g / 0,5 g 12 tunnin välein Hemodialyysipotilaille tulee lisäksi antaa yksi ylimääräinen 2 g:n / 0,25 g:n annos piperasilliinia/tatsobaktaamia kunkin dialyysikerran jälkeen, sillä hemodialyysi poistaa 30 50 % piperasilliinista 4 tunnissa. 20

Maksan vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2). Iäkkäät potilaat Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille, joilla on normaali munuaisten toiminta tai joilla kreatiniinipuhdistuma on yli 40 ml/min. Pediatriset potilaat (2 12-vuotiaat) Infektiot Seuraavassa taulukossa on yhteenveto annostiheydestä ja annoksista painokiloa kohti pediatrisille potilaille (2 12-vuotiaille) käyttöaiheen ja/tai hoidettavan sairauden mukaan: Annos painokiloa kohti sekä annostiheys 80 mg piperasilliinia / 10 mg tatsobaktaamia painokiloa kohti / 6 tunnin välein Käyttöaihe / hoidettava sairaus Kuumeiset neutropeeniset lapset, kun kuumeen epäillään johtuvan bakteeri-infektioista* 100 mg piperasilliinia /12,5 mg tatsobaktaamia Komplisoituneet intra-abdominaaliset infektiot* painokiloa kohti / 8 tunnin välein * Suurinta sallittua kerta-annosta 4 g / 0,5 g 30 minuutin kestoisena infuusiona ei saa ylittää. Munuaisten vajaatoiminta Laskimoon annettava annos määritetään munuaisten vajaatoiminnan asteen mukaan seuraavasti (kutakin potilasta on seurattava tarkasti lääkeainetoksisuuden oireiden varalta, ja annosta sekä annosväliä on tarvittaessa muutettava niiden mukaisesti): Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Tazocin (suositeltu annos) > 50 Annosta ei tarvitse muuttaa 50 70 mg piperasilliinia / 8,75 mg tatsobaktaamia / kg 8 tunnin välein Hemodialyysia saaville lapsille tulee lisäksi antaa yksi ylimääräinen annos 40 mg piperasilliinia / 5 mg tatsobaktaamia / kg kunkin dialyysikerran jälkeen. Käyttö alle 2-vuotiaille lapsille Tazocinin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaille lapsille ei ole osoitettu. Käytettävissä ei ole tietoja kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista. Hoidon kesto Hoidon tavallinen kesto useimmissa indikaatioissa on noin 5 14 päivää, mutta hoidon kesto kuitenkin määräytyy infektion vaikeusasteen, patogeeni(e)n ja potilaan kliinisen ja bakteriologisen tilanteen kehityksen mukaan. Antoreitit Tazocin 2 g / 0,25 g annetaan suonensisäisenä infuusiona (30 minuutin ajan). Tazocin 4 g / 0,5 g annetaan suonensisäisenä infuusiona (30 minuutin ajan). Katso valmistusohjeet kohdasta 6.6. 21

4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille, muille penisilliineille/bakteerilääkkeille tai apuaineille. Aiemmat vaikeat akuutit yliherkkyysreaktiot joillekin muille beetalaktaameille aktiivisina aineina (esim. kefalosporiinit, monobaktaamit tai karbapeneemit). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Valittaessa yksittäisen potilaan hoitomuodoksi piperasilliini/tatsobaktaami on huomioitava laajakirjoisen puolisynteettisen penisilliinin käytön soveltuvuus seikkojen kuten infektion vakavuuden ja muille asianmukaisille antibakteriaalisille aineille ilmenevän resistenssin perusteella. Ennen Tazocin-hoidon aloittamista on selvitettävä tarkoin, onko potilaalla ollut aiemmin penisilliinien, muiden beetalaktaamien (esim. kefalosporiini, monobaktaami tai karbapeneemi) tai muiden allergeenien aiheuttamia yliherkkyysreaktioita. Vakavia ja joitakin hengenvaarallisia yliherkkyysreaktioita (anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot, mukaan lukien sokki) on ilmoitettu esiintyneen penisilliinihoitoa (mukaan lukien piperasilliini/tatsobaktaami) saaneilla potilailla. Näitä reaktioita ilmenee todennäköisemmin henkilöillä, joilla on aikaisemmin esiintynyt herkkyyttä monille allergeeneille. Vakavissa yliherkkyysreaktioissa antibioottihoito on lopetettava. Tilanne saattaa myös vaatia epinefriinin (adrenaliinin) antoa ja muita hätätoimenpiteitä. Antibiootin aiheuttama pseudomembranoottinen koliitti saattaa ilmetä vaikeana, jatkuvana ripulina, joka voi olla hengenvaarallinen. Pseudomembranoottisen koliitin oireet voivat alkaa bakteerilääkityksen aikana tai sen loputtua. Näissä tapauksissa Tazocinin käyttö on lopetettava. Tazocin-hoito saattaa johtaa mahdollisesti superinfektioita aiheuttavien resistenttien mikro-organismien syntyyn. Joillakin beetalaktaamiantibiootteja saaneilla potilailla on esiintynyt verenvuotoja. Niiden yhteydessä on joskus esiintynyt veren hyytymisarvojen poikkeavuuksia, esim. hyytymisajassa, trombosyyttiaggregaatiossa ja protrombiiniajassa. Verenvuotojen todennäköisyys on suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Jos verenvuotoja ilmenee, on antibiootin käyttö lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava. Koska leukopeniaa ja neutropeniaa saattaa esiintyä, erityisesti pitkäaikaishoidossa, hematopoieettisen järjestelmän toimintaa on seurattava säännöllisesti. Kuten muidenkin penisilliinihoitojen kohdalla, neurologisia komplikaatioita (kuten kouristuksia) saattaa esiintyä suuria annoksia käytettäessä, erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Yksi 2 g:n / 0,25 g:n injektiopullo Tazocinia sisältää 5,58 mmol (128 mg) natriumia ja yksi 4 g:n / 0,5 g:n injektiopullo Tazocinia sisältää 11,16 mmol (256 mg) natriumia. Tämä tulee ottaa huomioon hoidettaessa potilaita, jotka noudattavat vähänatriumista ruokavaliota. Hypokalemiaa saattaa esiintyä, jos potilaan kaliumvarastot ovat alhaiset tai hän käyttää samanaikaisesti jotakin muuta veren kaliumpitoisuutta pienentävää lääkinnällistä tuotetta, ja elektrolyyttipitoisuuksien ajoittaiset määritykset saattavat olla aiheellisia näillä potilailla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ei-depolarisoivat lihasrelaksantit Vekuronin aikaansaaman neuromuskulaarisen salpauksen on osoitettu pidentyvän, kun sitä on käytetty samanaikaisesti piperasilliinin kanssa. Ei-depolarisoivien lihasrelaksanttien samanlaisesta 22

vaikutusmekanismista johtuen on odotettavissa, että minkä tahansa ei-depolarisoivan lihasrelaksantin aikaansaama neuromuskulaarinen salpaus voi pitkittyä piperasilliinia käytettäessä. Oraaliset antikoagulantit Kun piperasilliinia käytetään samanaikaisesti hepariinin, oraalisten antikoagulanttien ja muiden veren hyytymiseen (ja trombosyyttitoimintaan) vaikuttavien lääkkeiden kanssa, asianmukaisia hyytymistutkimuksia on tehtävä tavallista useammin ja veren hyytymisarvoja seurattava säännöllisesti. Metotreksaatti Piperasilliini saattaa vähentää metotreksaatin erittymistä. Metotreksaattihoitoa saavien potilaiden seerumin metotreksaattipitoisuuksia on sen vuoksi syytä tarkkailla lääkeainetoksisuuden välttämiseksi. Probenesidi Kuten muidenkin penisilliinien kohdalla, probenesidin ja piperasilliinin/tatsobaktaamin samanaikainen anto vähentää sekä piperasilliinin että tatsobaktaamin munuaispuhdistumaa, jolloin molempien lääkeaineiden eliminaation puoliintumisaika pitenee. Tämä ei kuitenkaan vaikuta kummankaan lääkeaineen huippupitoisuuteen plasmassa. Aminoglykosidit Piperasilliini, yksinään tai tatsobaktaamin kanssa käytettynä, ei merkittävästi muuttanut tobramysiinin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta tai lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Tobramysiinin käyttö ei myöskään merkittävästi muuttanut piperasilliinin, tatsobaktaamin ja M1-metaboliitin farmakokinetiikkaa. Tobramysiinin ja gentamisiinin inaktivoitumista piperasilliinin vaikutuksesta on havaittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Ks. kohdista 6.2 ja 6.6 lisätietoja piperasilliinin/tatsobaktaamin annostelusta animoglykosidien kanssa. Vankomysiini Piperasilliinin/tatsobaktaamin ja vankomysiinin välillä ei ole havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Vaikutukset laboratoriokokeisiin Virtsan glukoosimääritykseen käytettävät ei-entsymaattiset menetelmät saattavat antaa harhaanjohtavan positiivisen tuloksen, kuten muidenkin penisilliinien kohdalla. Siksi virtsan glukoosimääritykseen on käytettävä entsymaattisia menetelmiä Tazocin-hoidon aikana. Monet virtsan proteiinipitoisuuden määritykseen käytettävät kemialliset menetelmät saattavat antaa harhaanjohtavan positiivisen tuloksen. Lääkkeellä ei ole vaikutusta liuskakokeella tehtyyn virtsan proteiinin määritykseen. Suora Coombsin koe saattaa olla positiivinen. Platelia Aspergillus EIA-testit (Bio-Rad Laboratories) saattavat antaa harhaanjohtavia positiivisia tuloksia Tazocin-hoitoa saavilla potilailla. Non-Aspergillus-polysakkaridien ja polyfuranoosien ristireaktioita on raportoitu Platelia Aspergillus EIA -testissä (Bio-Rad Laboratories). Tazocin-hoitoa saavien potilaiden edellä mainituissa testeissä saamat positiiviset tulokset on varmistettava 23

muilla diagnostisilla menetelmillä. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja Tazocinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu kehitystoksisuutta mutta ei todisteita teratogeenisuudesta annoksilla, jotka ovat emolle toksisia (ks. kohta 5.3). Piperasilliini ja tatsobaktaami läpäisevät istukan. Piperasilliinia/tatsobaktaamia tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi aiheellista, eli jos hoidosta odotettava hyöty on suurempi kuin siitä mahdollisesti aiheutuva riski raskaana olevalle naiselle tai sikiölle. Imetys Piperasilliini erittyy pieninä pitoisuuksina rintamaitoon; tatsobaktaamin pitoisuuksia rintamaidossa ei ole tutkittu. Hoitoa tulisi käyttää imettävillä äideillä vain, jos siitä saatava mahdollinen hyöty on suurempi kuin äidille ja lapselle mahdollisesti aiheutuvat riskit. Fertiliteetti Rotilla tehdyssä fertiliteettitutkimuksessa ei havaittu mitään vaikutuksia fertilititeetissä tai pariutumisessa, kun rotille oli annettu intraperitoneaalisesti tatsobaktaamia tai piperasilliini-/tatsobaktaamiyhdistelmää (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset (joita esiintyy 1 10 potilaalla 100:sta) ovat ripuli, oksentelu, pahoinvointi ja ihottuma. Haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa elinjärjestelmittäin ja MedDRAn suositteleman termistön mukaisesti. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. 24