LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 3

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI INDIMACIS 125 Valmiisteyhdistelmä monokloonisen Igovomab 111 In infuusion valmistamiseksi. 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Valmisteyhdistelmä monokloonisen Igovomab (OC 125 F(ab') 2 - DTPA) 111 In infuusion valmistamiseksi käsittää kaksi injektiopulloa, jotka molemmat sisältävät 1,1 ml steriiliä, eipyrogeenitonta liuosta; liuoksen koostumus on seuraava: - monoklooninen vasta-aine Igovomab : 1 mg - DTPA (dietyleenitriaminopentaetikkahappo) : 9,8 µg - 0,1M NaCl-asetaattipuskuri, ph 5,0 : ad 1ml Tätä valmistetta voidaan käyttää, kun se on leimattu steriilillä ja pyrogeenittomalla indium- [ 111 In]-kloridiliuoksella, jonka radioaktiivinen pitoisuus on 370 MBq/ml etiketissä mainittuna ajankohtana (kalibrointipäivämäärä). 3. LÄÄKEMUOTO Infuusioliuos Yhden annoksen injektiopulloja 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Varmuudella määritetty uusiutuva munasarjan adenokarsinooma, kun seerumin CA 125 määrä on normaalia korkeampi ja ultraäänitutkimus tai tietokoneavusteinen kerroskuvaus ei anna varmaa tulosta. 4.2 Annostus ja antotapa Annettava radioaktiivisuus on keskimäärin 111 MBq 70 kilon painoiselle aikuiselle potilaalle. Leimauksen jälkeen valmiste annetaan hitaasti 15-30 minuutin aikana. Antamisen voi suorittaa ruiskuttamalla valmiste 100 millilitraa 0,9-prosenttista natriumkloridia sisältävään infuusiopussiin. Immunoskintigrafian suorittaminen Tomoskintigrafinen kuva lantiosta ja vatsasta saadaan 2-3 päivää ruiskeen antamisen jälkeen. Skintigrafinen tasokartoitus suoritetaan 3 päivää ruiskeen antamisen jälkeen ja sen voi toistaa 4. ja 7. päivän välisenä aikana. Kuvan saantiaika on 10 minuuttia/kuva tasokuvausmenetelmällä ja 40 minuuttia/kuva kerroskuvausmenetelmällä. 4

Tasokuvausmenetelmällä saatavat kuvat ovat seuraavat: - lantio : kuvat edestä ja takaa - vatsa : kuvat edestä ja takaa 99m Tc Kaksi tuntia ennen immunoskintigrafiakuvausta on mahdollista antaa suoneen oksidronaattiruiske tai 99m Tc medronaattiruiske luuston anatomisten kiintopisteiden paikantamiseksi, niin että on helpompi löytää immunoskintigrafiakohde. Tästä menettelystä on seurauksena koko kehoon ja luustoon kohdistuvaa lisäsäteilyä, joka vastaa suurin piirtein tavallisessa kerroskuvauksessa syntyvää säteilyä. 4.3 Kontraindikaatiot Valmistetta ei saa antaa raskaina oleville eikä imettäville naisille eikä henkilöille, joilla tiedetään olevan yliherkkyyttä valmisteen aineosille (erityisesti yliherkkyyttä hiiriproteiineille). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tätä testiä ei pidä toistaa samalle potilaalle, koska vielä ei ole käytettävissä tietoja potilaista, joille olisi suoritettu useampia INDIMACIS 125 -kuvauksia. Jotta tulokset voisi tulkita luotettavasti, tutkimusta ei pidä suorittaa 1 kuukauden sisällä munasarjasyöpään liittyvän hoidon päättymisen jälkeen. Tutkimusaluekohtainen analyysi potilaista, joilla seerumin CA 125 määrä on korkea, antoi seuraavat tulokset: vatsan alueella herkkyys, spesifisyys, positiivinen ennustearvo ja negatiivinen ennustearvo ovat vastaavasti 80, 82, 91 ja 66 prosenttia; lantion alueella vastaavat arvot ovat 91, 84, 94 ja 78 prosenttia. Yli 2 cm leesioiden toteamisessa potilailla, joilla seerumin CA 125 määrä on korkea, INDIMACIS 125 -immunoskintigrafian herkkyys on 93 %. Pienimmän todetun ja vahvistetun leesion koko on 1,8 cm. Virheellinen positiivinen vaste on saatu noin 4,4% tutkituista potilaista. Ihmisen antimuriinivasta-aineiden (HAMA) aikaansaamissa autoimmunisaatiotapauksissa seerumin CA 125 määrän voi määrittää suoraan seeruminäytteistä IMX CA 125 ABBOTT -välineistöllä. Muut testit edellyttävät alustavan HAMA-näytteen ottoa suodattamalla seeruminäytteet G-proteiinikolonnin läpi. Valmiste annetaan potilaalle suoneen hitaana infuusiona tarkan kliinisen valvonnan alaisena, niin että mahdolliset yliherkkyysreaktiot saadaan estettyä ja hoidettua (joskaan mitään tällaisia sivuvaikutuksia ei ole kliinisissä yhteyksissä todettu). Radiofarmasian piiriin kuuluvia valmisteita saa käyttää vain vaaditun pätevyyden omaava henkilöstö, jolla on viranomaisen antamat valtuudet käyttää ja käsitellä radionuklideja. Tämän radiofarmaseuttisen valmisteen vastaanotto, käyttö ja antaminen potilaalle on uskottava yksinomaan valtuutetuille henkilöille tarkoin määritetyissä kliinisissä olosuhteissa. Paikalliset, asianmukaiset valtuudet omaavat viralliset laitokset antavat määräyksiä ja/tai asianmukaisia lupia valmisteen vastaanotosta, säilytyksestä, käytöstä, siirtämisestä ja hävittämisestä. Käyttäjän on suoritettava radiofarmaseuttisten aineiden käyttövalmistelut tavalla, joka täyttää sekä säteilyturvan että farmasian asettamat vaatimukset. Lisäksi on suoritettava tarvittavat aseptiset varotoimet, jotka täyttävät lääkeaineiden hyvien tuotantotapojen, GMP, vaatimukset. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot 5

Toistaiseksi ei ole todettu mitään vuorovaikutuksia muiden lääkeaineiden kanssa. Munasarjasyövän hoidossa käytettävillä lääkeaineilla ei ole mitään kulkeutumisinteraktioita, joilla olisi vaikutusta CA 125:een tai sen määrää koskeviin lukemiin. INDIMACIS 125:n ja kemoterapian välillä ei ole keskinäisiä häiriömahdollisuuksia, koska immunoskintigrafia on indikoitu potilaille, joiden kohdalta tämä hoito on päättynyt jo ainakin kuukautta aikaisemmin. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Valmistetta ei saa antaa raskaina oleville eikä imettäville naisille. Kun radioaktiivisia lääkeaineita on välttämätöntä antaa vielä lapsensaanti-iässä oleville naisille, on aina hankittava tiedot mahdollisesta raskaudesta. Jokaisen naisen, jolta kuukautiset ovat jääneet väliin, oletetaan olevan raskaana kunnes saadaan todisteet päinvastaisesta. Jos asiasta on epävarmuutta, on tärkeää, että säteilyaltistus rajoitetaan mahdollisimman vähiin, kuitenkin niin, että tarvittavat kliiniset tiedot saadaan hankittua. Tällöin on harkittava muita menetelmiä, joihin ei liity ionisointisäteilyä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Valmisteella ei uskota olevan mitään vaikutusta kykyyn ajaa autoa ja käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisellä tasolla ei ole saatu ilmoituksia mistään vakavista haitallisista, allergisiin reaktioihin verrattavista vaikutuksista kenelläkään niistä yli 400 potilaasta, joille on annettu tätä valmistetta ruiskeena. Biologisella tasolla on saatu ilmoituksia potilaan omien antimuriinivasta-aineiden (HAMA) aiheuttamasta autoimmunisaatiosta noin neljäsosalla potilaista, useimmiten 30. päivänä valmisteen ruiskutuksen jälkeen. Tällainen autoimmunisaatio ei merkitse mitään kliinistä vaaraa potilaalle, mutta siitä voi olla kaksikin mahdollista haittavaikutusta: 1) mahdolliset erot vastaisten immunoskintigrafiatutkimusten diagnoosituloksissa, 2) mahdollinen häiriövaikutus seerumin CA 125 antigeenianalyysiin ja sen seurauksena tämän kasvaimenilmaisuaineen osalta saatavaan virheellisen korkeaan lukemaan. Kunkin potilaan altistus ionisoivalle säteilylle täytyy perustella sillä todennäköisesti saavutettavilla eduilla. Annetun radioaktiivisuuspitoisuuden täytyy olla sellainen, että potilaan saama säteilyannos on niin pieni kuin suinkin mahdollista tavoitteena oleva diagnoosi- tai terapiatulos huomioonottaen. Altistuksen ionisoivalle säteilylle uskotaan liittyvän syövän ja mahdollisesti myös perinnöllisten vikojen syntymiseen. Diagnostisessa ydinlääketiedetutkimuksessa tällä hetkellä käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että epäsuotuisia vaikutuksia koetaan vain harvoin käytettävien alhaisten säteilyannosten ansiosta; tämän valmisteen EDE (tehollinen annosekvivalentti) on 32,2 msv radioaktiivisuuspitoisuutta 111 MBq käytettäessä. 6

4.9 Yliannostus Jos potilas on saanut yliannoksen radioaktiivista monokloonista Igovomab 111 In vasta-ainetta, potilaan elimistöön imeytynyttä määrää on vähennettävä mahdollisuuksien mukaan lisäämällä radionuklidin poistumista elimistöstä virtsanerityksen mukana. 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä : taudinmääritykseen tarkoitettu radiofarmaseuttinen valmiste kasvainten toteamiseksi, ATC-koodi: V091 B03. Monokloonisella Igovomab 111 In vasta-aineella ei ole todettu olevan mitään farmakodynaamisia vaikutuksia taudinmäärityksessä kysymykseen tulevilla kemiallisilla ja radioaktiivisilla pitoisuuksilla. 5.2 Farmakokinetiikka Seerumin radioaktiivisuus suhteessa OC 125 F(ab') 2 -jakeisiin laskee monoeksponenttikäyrän mukaisesti jakautumisvolyymin ollessa lähellä plasmavolyymiä (2,4 litraa). Seerumin radioaktiivisuudessa on todettavissa rajoitettua ekstraplasmaattista hajoamista. Plasman puoliintumisaika on 21 ± 8,6 tuntia. Plasman poistuminen on hidasta: 0,056 litraa tunnissa. Tästä hitaudesta johtuu, että riittävän hyvänlaatuisia kuvia saa vasta 3. ja 4. päivänä valmisteen antamisen jälkeen. 24 tuntia ruiskeen jälkeen on todettavissa jälleen seerumin vähenemistä vasta-aineessa ja tämä lasku on noin 6 % päivässä. 30 minuuttia suoneen annetun ruiskeen jälkeen valmiste on keskittynyt maksaan, munuaisiin ja pernaan. Merkittävää kertymistä maksaan tapahtuu välittömästi, ja sitä seuraa ajanmittaan hidasta laskua (12 % ruiskeen radioaktiivisuudesta 24 tunnissa). Tämä suuri fysiologinen 111 In:n kertyminen maksaan estää maksassa mahdollisesti olevien etäpesäkkeiden luotettavan määrityksen. Pernan ja munuaisten sitoutumisarvot ovat vastaavasti 1,1 ja 3,6 % 24 tunnissa. Ruiskeessa olevasta radioaktiivisuudesta poistuu virtsan mukana noin 0,26% tunnissa. Poistuminen on nopeampaa kahdeksan ensimmäisen tunnin aikana ja se tapahtuu DTPA- 111 In:n suodatuksena glomerulusten kautta. Myöhempi poistuminen tapahtuu erilaisina aineenvaihduntatuotteina. Kohdekudokseen sitoutuvan radioaktiivisuuden määrä on suhteellisen alhainen: 0,08-0,031 % ruiskeessa annetusta radioaktiivisuudesta kasvaingrammaa kohti. Tämä vaikuttaa kuitenkin riittävältä kliinisiin tarkoituksiin, jotta immunoskintigrafialla saavutettaisiin vaadittu kontrasti ja herkkyys kasvainten paikantamiseksi tehokkaasti. Kasvain- ja ei-kasvainkudosten välisen sitoumasuhteen on arvioitu olevan joissakin tapauksissa jopa yli 15. Immuniteettireaktioita ei ole tutkittu 5 päivän jälkeen. 7

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Hiirillä suoritetut toksikologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että yksittäiset ruiskeet määrältään 12,5 mg/kg eivät johda kuolemaan. Kaniineille toistuvasti 14 päivän aikana annettujen 0,5 mg/kg/pv annosten ei ole todettu aiheuttavan myrkytystä. Tämä valmiste ei ole tarkoitettu säännölliseen eikä jatkuvaan käyttöön. Mutageenisissä tutkimuksissa (AMES-testi) ei ole havaittu mitään mutageenisiä oireita. Pitkäaikaisia karsinogeenisiä tutkimuksia ei ole suoritettu. 5.4 Säteilydosimetria Indium [ 111 In] on syklotronivalmiste, jonka röntgensäteily (X) (23-26,6 kev, 82,4 %) ja gammasäteily (g) (171 kev, 90 % ja 245 kev, 94 %) laskee elektronin kaappauksen vaikutuksesta ja on 2,8 päivän jälkeen stabiili 111 Cd. Indiumin [ 114m In] aikaansaama radioaktiivisuus on enintään 0,2 % kokonaisradioaktiivisuudesta. Indiumin [ 114m In] vaikutusaika on 50 päivää ja merkittävimpien gammasäteiden (g) energia on 189,9 kev, 558,3 kev ja 725,2 kev. Aikuisen henkilön elimistöönsä saamat annokset monokloonisen Igovomab 111 In vastaaineruiskeen jälkeen on esitetty seuraavassa taulukossa: ELIN SITOUTUMISPROSENTTI IMEYTYVÄ ANNOS mgy. MBq -1 MAKSA 15,1 ± 4,4 0,75 PERNA 1,3 ± 0,9 0,59 MUNUAINEN 3,5 ± 1,6 0,49 KEHON MUUT OSAT 80,1 ± 4,7 0,11 *Prosentti laskettu SPECT-kuvaukselle (3 pv annoksen jälkeen). Tämän tuotteen tehollinen annosekvivalentti (EDE) annetun ruiskeen radioaktiivisuudella 111 MBq on normaalisti 32,2 msv (70 kg painavalla henkilöllä). Potilaan saaman radioaktiivisuuden ollessa 111 MBq, maksaan, pernaan ja munuaiseen kohdistuvat säteilyannokset ovat vastaavasti 83, 66 ja 54 mgy. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 0,1M NaCl-asetaattipuskurin, ph 5,0, koostumus: - Natriumasetaattitrihydraatti - Etikkahappo - 0,9-prosenttinen natriumkloridiliuos 8

6.2 Yhteensopimattomuus Mitään yhteensopimattomia aineita ei ole tiedossa. 6.3 Kestoaika Valmisteen viimeinen käyttöpäivä on 12 kuukautta sen valmistuspäivästä. Viimeinen käyttöpäivä on merkitty jokaiseen pulloon ja ulkopakkaukseen. Leimatun valmisteen viimeinen käyttöpäivä on 24 tuntia leimauksesta. 6.4 Säilytys Valmiste on säilytettävä 2-8 C lämpötilassa alkuperäisessä pakkauksessaan. Leimattu valmiste on säilytettävä 15-25 C lämpötilassa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 2 ml värittömiä, injektiopulloja, Euroopan farmakopean tyyppi I. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet Käyttövalmistelut On noudatettava tavanomaisia, steriiliyttä ja säteilysuojaa koskevia turvaohjeita. Ota injektiopullo pakkauksesta. Taita sen kaula poikki ja ota injektioruiskulla monoklooninen Igovomab vasta-aineliuos ja laita se 0,3 ml (111 MBq) steriiliä, pyrogeenitöntä indium-[ 111 In]- kloridiliuosta (radioaktiivisuuspitoisuus etiketissä mainittuna päivänä 370 MBq/ml) sisältävään pulloon kumisen korkin läpi. Indium-[ 111 In]-kloridiliuoksen on täytettävä laatuvaatimukset, jotka esitetään Euroopan farmakopean Indium-[ 111 In]-kloridiliuosta koskevassa epävirallisessa monografiassa varsinkin seuraavia alkuainemetalleja koskevin osin: Cd Cu Fe : 0,40 µg/ml : 0,15 µg/ml : 0,60 µg/ml Sekoitetaan hitaasti noin 30 minuutin ajan. Muodostuu kirkas ja väritön liuos. Ennen käyttöä tarkastetaan liuoksen kirkkaus, radioaktiivisuus ja gammaspektri. Pulloa ei missään tapauksessa saa avata ja se on säilytettävä lyijysuojuksessaan. Liuos on otettava pullosta aseptisesti korkin läpi steriilillä ja suojatulla injektioruiskulla. Laadunvalvonta Leimatun valmisteen laadun (radiokemiallisen puhtauden) voi tarkastaa seuraavasti: 9

Menetelmä: Nopea ohutlevykromatografia. Aineet ja reagenssit: Gelman ITLC SG: silikageelilasikuituliuskat (20 cm x 2 cm). Piirrä 3 cm päähän liuskan toisesta päästä kapea viiva, ns. näyteviiva, ja 14 cm päähän toinen viiva, ns. liuotinviiva. Liikkuva faasi: 0,1M sitraattipuskuri, ph 4,0. Käytetään kromatografialiuskalle kooltaan sopivaa lasista astiaa, joka on hiottu yläosasta niin, että kannen saa tiivistettyä hyvin. Astian yläosassa on kiinnike, johon kromatografialiuska ripustetaan ja jonka voi laskea alas kammiota avaamatta. Erilaisia tarvikkeita: pihdit, sakset, injektioruiskuja, -neuloja, asianmukainen detektori. Menettely: 1 Pane lasiastiaan 2 cm syvyydeltä liikkuvaa faasia. 2 Injektoi (noin 5 µl) valmistetta liuskan näyteviivalle injektioruiskulla ja -neulalla ja anna sen kuivua ilmassa. 3 Ota avuksi pihdit ja pane liuska astiaan ja sulje kansi. Laske liuska liikkuvaan faasiin ja anna liuottimen kulkeutua ylös liuotinviivaan asti. 4 Poista liuska pihdeillä ja anna sen kuivua ilmassa. 5 Määritä radioaktiivisuuden jakaantuneisuus sopivalla detektorilla. Paikanna jokainen radioaktiivinen täplä laskemalla sen Rf.-arvo Monokloonisen Igovomab 111 In vasta-aineen Rf = 0 ja DTPA -111 In:n on 0,9. Mittaa kunkin täplän radioaktiivisuus. 6 Laskelmat Laske monokloonisen Igovomab 111 In vasta-aineen prosentuaalinen määrä (radiokemiallinen puhtaus) % Igovomab 111 In = Täplän radioaktiivisuus kohdassa Rf Liuskan kokonaisradioaktiivisuus 0 x 100 Igovomab 111 In:n prosentuaalisen määrän pitäisi olla vähintään 95%. Radiofarmaseuttisten valmisteiden antaminen aiheuttaa vaaroja muille ihmisille esimerkiksi ulkopuolisen säteilyn tai läikkymisen, virtsan tai oksennuksen aiheuttaman kontaminaation muodossa. Sen vuoksi on noudatettava tarkoin kansallisia, säteilysuojaa koskevia turvaohjeita. Jäteaineet on hävitettävä valtakunnallisten määräysten mukaan. 10

7. MYYNTILUVAN HALTIJA CIS bio international B.P. 32 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex RANSKA 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11

LIITE II ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTUSLUVAN HALTIJA(T) SEKÄ MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 12

A. VALMISTUSLUPIEN HALTIJAT Vaikuttavan aineen valmistajat OC 125 F(ab') 2 murine monoclonal antibody fragmentin valmistaja: Centocor B.V. Einsteinweg 101 - P.O.Box 251-2300 AG Leiden - Alankomaat Valmistuslupa myönnetty 1. tammikuuta 1995 De Minister van Volksgeziondheid, Welzijn en Sport, Postbus 5046, NL-2280 HK, Rijswijk, Alankomaat. OC 125 F(ab') 2 :-DTPA:n valmistaja CIS bio international B.P. 32-91192 Gif sur Yvette Cedex - Ranska Valmistuslupa myönnetty 11. syyskuuta 1991 Ministre Delague a la Sante, Direction de la Pharmacie et du Medicament, 1 Place Fontenoy, F-75350, Pariisi. Lopullisen lääkevalmisteen valmistaja ja paikka, jossa erän vapauttaminen tapahtuu CIS bio international B.P. 32-91192 Gif sur Yvette Cedex - Ranska Valmistuslupa myönnetty 11. syyskuuta 1991 Ministre Delague a la Sante, Direction de la Pharmacie et du Medicament, 1 Place Fontenoy, F-75350, Pariisi. B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys, jota ei voida uusia C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET C.1 Velvoitteet myyntiluvan myöntämisen jälkeen Sen jälkeen kun yhtiötä oli kuultu, yhtiö on sitoutunut toimittamaan EMEA:lle CPMP:n vaatimat (kirje päivätty 30. toukokuuta 1996) selvitykset määrätyn aikataulun mukaisesti. Kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset selvitykset 1. Lisätietoja, joilla perustellaan käymisen suurinta raja-arvoa (27 vuorokautta), on annettava 30. marraskuuta 1996 mennessä. 2. Tuotantomenetelmiä koskeva selvennys on annettava 30. marraskuuta 1996 mennessä näin suuresti vaihtelevan perfuusioasteen perustelu ja tämän parametrin optimointi; perustelut ja stabiiliustiedot, joilla tuetaan "konsentraattien" ehdotettua 3-vuotista varastointiaikaa. 13

3. Kolonnien käytön ja uudelleen käytön osalta seuraavat on jätettävä 30. marraskuuta 1996 mennessä käytettyjen termien selvennys: "erät" vastauksessa ja "ajo" valmisteyhteenvedoissa; lisätietoja kolonnien käyttäytymisestä sen jälkeen, kun on tehty merkittävä määrä ajoja; tarkka selvitys siitä, milloin täydellinen puhdistusmenettely toteutetaan proteiini-a:n kolonnin osalta ja miten kolonni regeneroidaan kahden "jakson" välillä. 4. Perustelut ja enimmäisajan määrittäminen digestiovaiheen osalta (esimerkiksi 17 tuntia) ja sitoumus tuotteen hylkäämisestä, jos vaatimuksia (enintään 5 % ehyttä IgG:tä) ei saavuteta tässä ajassa, on jätettävä 30. marraskuuta 1996 mennessä. 5. Uudelleenkäsittelyn menetelmien osalta on 30. marraskuuta 1996 mennessä jätettävä eri vaiheiden osalta selvitys perusteista, joissa uudelleenkäsittely sallitaan. Ilmaisut "tekninen vika" tai "puutteellinen toiminta" ovat liian epämääräistä. 6. OC 125 F(ab') 2 :n sisältämän BSA:n (naudan seerumin albumiini) raja-arvon pienentäminen annettujen eräanalyysitietojen mukaisesti on jätettävä 30. marraskuuta 1996. 7. CIS bio international tekemän biokuormitustestauksen osalta on annettava 31. lokakuuta 1996 mennessä selvitys liitteessä 64.3 kuvatussa kolmessa testissä käytetystä(-tyistä) menetelmästä(-mistä) ja perustelut siitä, missä määrin näistä Centocorin toteuttamista menetelmistä jätetyt validointitiedot pätevät CIS bio international. 8. Ellei muita perusteita esitetä, on toteutettava DTPA-liuoksen ja 1 M natriumbikarbonaattiliuoksen biokuormitustestaus ennen käyttöä ja raja-arvot on jätettävä 31. lokakuuta 1996 mennessä. Tämä koskee myös kaikkia muita valmistusprosessissa käytettyjä puskureita tai laimentimia. 9. Ehdotus selkeäksi menettelyksi, jolla valmistellaan ja määritellään kaikki uudet käytettävät standardit, on jätettävä 31. lokakuuta 1996 mennessä. Tässä menettelyssä olisi erityisesti käsiteltävä tilastollista analyysiä, jotta voitaisiin määrittää standardille annettava arvo. Koska nyt käytetään uutta ELSA II-CA 125:tä, jonka väitetään olevan entistä herkempi, selvitys siitä, missä määrin herkkyyden parantuminen vaikuttaa näiden testien tuloksiin, erityisesti luotettavuuden raja-arvoon (+0,3 log), on jätettävä 31. lokakuuta 1996 mennessä. Uuden ELSA II-CA 125:n käytöstä saatujen kokemusten mukaisesti uutta immunoreaktiivisuuden määrittelyä on ehdotettava 31. lokakuuta 1996 mennessä. 10. Ellei muita perusteita esitetä, immunoreaktiivisuuden (immobilisoitu antigeeni) ja limulus amoebocyte lysate (LAL) määrittelyjä lopullisessa tuotteessa on tiukennettava eräanalyysin tietojen mukaisesti 31. lokakuuta 1996 mennessä. Kliiniset selvitykset 11. Hakija sitoutuu antamaan lisätietoja, joilla vahvistetaan diagnostinen menettely suorittamalla eurooppalainen 100 potilasta kattava monikeskustutkimus 31. joulukuuta 1998 mennessä. C.2 Erän vapauttamisen testausmenettely Immunologisista lääkkeistä toukokuun 3. päivänä 1989 annetun neuvoston direktiivin 89/342/ETY koskevan 4 artiklan mukaisesti tähän valmisteeseen on sovellettava erän vapauttamismenettelyä, jonka toteuttaa toimivaltainen kansallinen viranomainen. Komitea sopi seuraavasta erän vapauttamisen testausmenettelystä: 14

1.Kansallinen viranomainen: Direction des Laboratoires et des Contrôles, Agence du Médicament, Ranska 2. Testattava valmiste: INDIMACIS 125 lopullinen valmiste 3. Luettelo tehtävistä testeistä: ph osmolaliteetti LAL-testi identiteetti: immunoreaktiivisuus (ELISA-testi) puhtaus: SDS PAGE (non reducing condition, Coomassie Blue staining) HPLC Gel Filtration (% monomeeria) pitoisuus: proteiinien kokonaispitoisuus (UV-spektroskopia 280 nm) immunoreaktiivisuus (ELISA-testi) Sovellettavat vaatimukset ovat samat kuin tällä hetkellä hakemuksessa hyväksytyt. 4. Erän vapauttamismenettelyn ehdotettu kesto: Seuraavat viisi perättäistä lopullisen valmisteen erää, joista annetaan vuosittaiset raportit. Saavutettujen tulosten yhdenmukaisuuden mukaisesti tämän menettelyn jatkamista voidaan harkita bioteknologian työryhmässä käytyjen keskustelujen jälkeen. 5. Viiden seuraavan erän markkinoille jakelun ehtona on myönteinen erän vapauttamistodistus, jonka antaa Agence du Médicament, Ranska. 6. Erän vapauttamistodistus ja vuosittainen raportti toimitetaan CPMP:lle, Euroopan komissiolle ja yhtiölle. 15

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 16

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 17

Ampullietiketin viiteteksti: CIS bio international, B.P. 32, 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex, RANSKA INDIMACIS 125 Igovomab 1 mg/ml Erä/Lot: Käyt. ennen/anv.före: Annetaan laskimonsisäisenä infuusiona leimaamisen jälkeen 18

Myyntipäällysmerkinnän Viiteteksti: CIS bio international, B.P. 32, 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex, RANSKA INDIMACIS 125 Valmisteyhdistelmä monokloonisen Igovomab 111 In-infuusion valmistamiseksi Sisältö : 2 injektiopulloa Koostumus/injektiopullo: Monoklooninen vasta-aine Igovomab : 1 mg DTPA (dietyleenitriaminopentaetikkahappo) : 9,8 µg 0,1M NaCl-asetaattipuskuri, ph 5,0 : ad 1 ml NaCl-asetaattipuskuriliuos sisältää natriumasetaattitrihydraattia, etikkahappoa ja 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta Infuusioliuos Erä/Lot: Käyt.ennen/Anv.före: Suonensisäisenä ruiskeena indium-[ 111 In] kloridiluoksella leimaamisen jälkeen Pidettävä poissa lasten ulottuvilta Säilytettävä jääkaapissa (+2 - +8 C) Leimattu tuote säilytettävä huoneenlämmossä (+15 - +25 C) Käytettävä 24 tunnin kuluessa leimaamisesta Myyntiluvan haltija : CIS bio international, B.P. 32, 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex, RANSKA Myyntiluvan numero : Reseptilääke Pakkausselosteessa valmisteen antamista koskevat tarkemmat ohjeet, erityisvaroitukset ja varotoimenpiteet hävitettäessä : Lue pakkausseloste ennen käyttöä 19

B. PAKKAUSSELOSTE 20

PAKKAUSSELOSTE INDIMACIS 125 (Igovomab) Ampulli 1 mg/ml 1. LÄÄKEVALMISTEEN TUNNISTUSTIEDOT Lääkevalmisteen nimi INDIMACIS 125 Valmisteyhdistelmä monokloonisen Igovomab 111 In-infuusion valmistamiseksi. Kvalitatiivinen koostumus Vaikuttava-aine on monoklooninen vasta-aine, joka on valmistettu hiiriproteiineista ja puhdistettu ihmiskäyttöön kelpaavaksi. Siihen on sen jälkeen liitetty kelatoivaa ainetta (DTPA). Valmiste sisältää myös natriumasetaattitrihydraattia, etikkahappoa ja 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta. Kvantitatiivinen koostumus Jokainen injektiopullo sisältää 1 mg monokloonista vasta-ainetta Igovomab (OC 125 F(ab') 2 - DTPA):ta. Lääkemuoto Infuusioliuos. Farmakoterapeuttinen ryhmä Tuote on tarkoitettu radiofarmaseuttiseen taudinmääritykseen. Kun valmiste on saatu käyttövalmiiksi ja annetu potilaalle, suoneen annettua radiofarmaseuttista ainetta kertyy tilapäisesti tiettyihin elimiin ja kehon kudoksiin (kuten maksaan, pernaan, munuaisiin ja munasarjakudoksiin). Koska aine on jonkin verran radioaktiivinen, se on siten paikannettavissa kehon ulkopuolelta erikoiskameralla, jolla otetaan ns. skannauskuvia. Skannauksella selvitetään tarkoin radiofarmaseuttisen aineen leviäminen elimiin ja kohteena oleviin kudoksiin. Lääkäri saa näin arvokasta tietoa avuksi taudinmääritykseen. Myyntiluvan haltijan ja valmistajan nimi ja osoite CIS bio international B.P. 32 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex RANSKA 2. TERAPEUTTISET INDIKAATIOT INDIMACIS 125:ttä käytetään - sen jälkeen kun se on leimattu indiumkloridilla [ 111 In] - vatsan ja lantion skannaukseen. Siitä on apua lääkärille näiden kehonosien tutkimuksessa munasarjassa olleen kasvaimen jälkihoidossa. Tätä taudinmääritysmenetelmää joudutaan käyttämään silloin, kun ultraäänitutkimus ja tietokonekerroskuvaus (CT-skannaus) ei tuota yksiselittäisiä tuloksia. 21

3. VAROITUKSET Kontraindikaatiot Koska tätä valmistetta ei saa antaa raskaina oleville eikä imettäville naisille eikä henkilöille, joiden jo entuudestaan tiedetään olevan yliherkkiä, sinun on ehdottomasti kerrottava lääkärille, jos on olemassa mahdollisuus, että olet raskaana, tai jos olet imettävä äiti, sekä allergiat, joista mahdollisesti kärsit (varsinkin jos olet yliherkkä jollekin hiirestä peräisin olevalle proteiinille). JOS OLET EPÄVARMA ASIASTA, PYYDÄ EHDOTTOMASTI NEUVOA LÄÄKÄRILTÄ. Erikoisvaroitukset INDIMACIS 125:ttä käytettäessä potilaalle joudutaan antamaan jonkin verran radioaktiivista ainetta. Siihen liittyvä vaara on kuitenkin hyvin pieni eikä lääkäri ryhdy lainkaan suorittamaan tällaista tutkimusta, jollei hän ole vakuuttunut siitä, että tutkimuksella mahdollisesti saavutettava etu on paljon suurempi kuin siihen liittyvä riski. Tätä testiä ei pidä toistaa samalle potilaalle, koska vielä ei ole käytettävissä tietoja potilaista, joille olisi suoritettu useampia INDIMACIS 125 -kuvauksia. Käyttöön liittyvät varotoimet INDIMACIS 125 annetaan potilaalle suoneen hitaana infuusiona tarkan kliinisen valvonnan alaisena, niin että mahdolliset yliherkkyysreaktiot saadaan estettyä ja hoidettua (joskaan mitään tällaisia sivuvaikutuksia ei ole todettu). Koska radioaktiivisten aineiden käyttöä, käsittelyä ja hävittämistä valvotaan ankarilla laeilla, INDIMACIS 125:ttä käyttävät, käsittelevät ja antavat potilaalle vain sellaiset henkilöt, joilla on radioaktiivisten aineiden turvallisen käsittelyn edellyttämä koulutus ja pätevyys. Lääkärisi ilmoittaa sinulle, jos sinun on tarpeen suorittaa erityisiä varotoimia ennen valmisteen antoa tai sen jälkeen. Jos olet joskus saanut jotakin hiirestä peräisin olevasta vasta-aineesta valmistettua tuotetta, lääkärisi on suoritettava verikoe ja varmistettava siten, ettet ole tullut sille allergiseksi. JOS OLET EPÄVARMA ASIASTA, ÄLÄ EPÄRÖI PYYTÄÄ NEUVOA LÄÄKÄRILTÄSI. Interaktiot muiden lääkeaineiden kanssa ja muut interaktion muodot ANNA AINA LÄÄKÄRILLE TIEDOT SAAMASTASI MUUSTA LÄÄKITYKSESTÄ, JOTTA VÄLTETTÄISIIN VUOROVAIKUTUKSET MUIDEN LÄÄKEAINEIDEN KANSSA. Raskaus ja imetys Valmistetta ei saa antaa raskaina oleville eikä imettäville naisille. Ennen tämän valmisteen antamista potilaalle, on ehdottamasti varmistettava, ettei tämä ole raskaana. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Valmisteella ei uskota olevan mitään vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Luettelo täyteaineista, joista täytyy olla selvillä, jotta lääkeainetta voisi käyttää turvallisesti tietyissä potilaissa 22

Tähän valmisteeseen ei sisälly mitään täyteaineita, jotka edellyttäisivät erityistä harkintaa ennen sen käyttöä tietyissä potilasryhmissä. 4. KÄYTTÖOHJEET Annostus Lääkärisi päättää millaisina annoksina radioaktiivista INDIMACIS 125:ttä annetaan. 70 kiloa painavan aikuisen henkilön kohdalla annettava indiumin [ 111 In] radioaktiivisuus on keskimäärin 111 megabecquerel (becquerel on radioaktiivisuuden mittayksikkö). Tämä radioaktiivisuusannos on aivan turvallinen ja se katoaa elimistöstä 8 päivässä. Antotapa ja antoreitti Leimauksen jälkeen valmiste annetaan hitaasti 15-30 minuutin aikana. Antamisen voi suoritaa ruiskuttamalla valmiste 100 millilitraa 0,9-prosenttista natriumklorida sisältävään infuusiopussiin. Kaksi tuntia ennen INDIMACIS 125 -kuvausta on mahdollista antaa suoneen diagnostista radiofarmaseuttista ainetta ( 99m Tc oksidronaattia tai 99m Tc medronaatti). Luuskannauksessa se auttaa lääkäriäsi tulkitsemaan tutkimustuloksia. Hoidon kestoaika Kuvaus voidaan suorittaa 2 tai 3 päivää INDIMACIS 125:n antamisen jälkeen. Lisäkuvauksia voi suorittaa 4. ja 7. päivän välisenä aikana valmisteen antamisen jälkeen. Toimenpiteet yliannostustapauksessa Koska lääkäri antaa INDIMACIS 125:ttä potilaalle tarkoin valvotuissa olosuhteissa, yliannostusmahdollisuus on hyvin pieni. Lääkäri kehottaa tällöin juomaan runsaasti nestettä, niin että radionuklidien poistuminen elimistöstä nopeutuu virtsanerityksen myötä. 5. HAITTAVAIKUTUKSET Ei ole saatu ilmoituksia mistään vakavista ei-toivotuista, allergisiin reaktioihin verrattavista vaikutuksista yhdelläkään niistä yli 400 potilaasta, joille tätä valmistetta on annettu. Kun on kysymys biologisista ei-toivottavista vaikutuksista, INDIMACIS 125:n vasta-aineiden kehittymisestä on saatu ilmotuksia noin neljäsosalla potilaista. JOS TOTEAT HAITTAVAIKUTUKSIA, ILMOITA ASIASTA LÄÄKÄRILLE. 6. SÄILYTYS Tuotteen etiketissä on annettu asianmukaiset säilytysohjeet ja valmiste-erän viimeinen käyttöpäivämäärä. Sairaalahenkilökunta pitää huolen siitä, että valmiste säilytetään oikealla tavalla ja ettei sitä anneta potilaalle mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Valmisteen viimeinen käyttöpäivämäärä on 12 kuukautta sen valmistuspäivästä. Viimeinen käyttöpäivä on merkitty jokaiseen pulloon ja ulkopakkaukseen. Valmiste on säilytettävä 2-8 C lämpötilassa alkuperäisessä pakkauksessaan. 23

Leimatun tuotteen viimeinen käyttöpäivämäärä on 24 tuntia leimauksesta. Leimattu valmiste on säilytettävä 15-25 C lämpötilassa. 7. KÄYTTÖ-, KÄSITTELY- JA HÄVITTÄMISOHJEET Lue käyttöohjeet huolellisesti ennen kuin ryhdyt valmistelutoimiin. Kaikissa toimenpiteissä on käytettävä aseptisia menetelmiä ja suoritettava radionuklidien käsittelyn edellyttämät tavanomaiset varotoimet. Radiofarmaseuttisten aineiden käyttö Radiofarmasian piiriin kuuluvia valmisteita saa käyttää vain vaaditun pätevyyden omaava henkilöstö, jolla on viranomaisen antamat valtuudet käyttää ja käsitellä radionuklideja. Tämän radiofarmaseuttisen valmisteen vastaanotto, käyttö ja antaminen potilaalle on uskottava yksinomaan valtuutetuille henkilöille tarkoin määritetyissä kliinisissä olosuhteissa. Paikalliset, asianmukaiset valtuudet omaavat viralliset laitokset antavat määräyksiä ja/tai asianmukaisia lupia valmisteen vastaanotosta, säilytyksestä, käytöstä, siirtämisestä ja hävittämisestä. Käyttäjän on suoritettava radiofarmaseuttisten aineiden käyttövalmistelut tavalla, joka täyttää sekä säteilyturvan että farmasian asettamat vaatimukset. Lisäksi on suoritettava tarvittavat aseptiset varotoimet, jotka täyttävät lääkeaineiden hyvien tuotantotapojen, GMP, vaatimukset. Käyttövalmistelut On noudatettava tavanomaisia, steriiliyttä ja säteilysuojaa koskevia turvaohjeita. Ota injektiopullo pakkauksesta. Taita sen kaula poikki ja ota injektioruiskulla monoklooninen Igovomab vasta-aineliuos ja laita se 0,3 ml (111 MBq) steriiliä, pyrogeenitöntä indium-[ 111 In]- kloridiliuosta (radioaktiivisuuspitoisuus etiketissä mainittuna päivänä 370 MBq/ml) sisältävään pulloon kumisen korkin läpi. Indium-[ 111 In]-kloridiliuoksen on täytettävä laatuvaatimukset, jotka esitetään Euroopan farmakopean Indium-[ 111 In]-kloridiliuosta koskevassa epävirallisessa monografiassa varsinkin seuraavia alkuainemetalleja koskevin osin: Cd Cu Fe : 0,40 µg/ml : 0,15 µg/ml : 0,60 µg/ml Sekoitetaan hitaasti noin 30 minuutin ajan. Muodostuu kirkas ja väriton liuos. Ennen käyttöä tarkastetaan liuoksen kirkkaus, radioaktiivisuus ja gammaspektri. Pulloa ei missään tapauksessa saa avata ja se on säilytettävä lyijysuojuksessaan. Liuos on otettava pullosta aseptisesti korkin läpi steriilillä ja suojatulla injektioruiskulla. 24

Laadunvalvonta Leimatun valmisteen laadun (radiokemiallisen puhtauden) voi tarkastaa seuraavasti: Menetelmä: Nopea ohutlevykromatografia. Aineet ja reagenssit: Gelman ITLC SG: silikageelillasikuituliuskat (20 cm x 2 cm). Piirrä 3 cm päähän liuskan toisesta päästä kapea viiva, ns. näyteviiva, ja 14 cm päähän toinen viiva, ns. liuotinviiva. Liikkuva faasi: 0,1M sitraattipuskuri, ph 4,0. Käytetään kromatografialiuskalle kooltaan sopivaa lasista astiaa, joka on hiottu yläosasta niin, että kannen saa tiivistettyä hyvin. Astian yläosassa on kiinnike, johon kromatografialiuska ripustetaan ja jonka voi laskea alas kammiota avaamatta. Erilaisia tarvikkeita: pihdit, sakset, injektioruiskuja, -neuloja, asianmukainen detektori. Menettely: 1 Pane lasiastiaan 2 cm syvyydeltä liikkuvaa faasia. 2 Injektoi (noin 5 µl) valmistetta liuskan näyteviivalle injektioruiskulla ja -neulalla ja anna sen kuivua ilmassa. 3 Ota avuksi pihdit ja pane liuska astiaan ja sulje kansi. Laske liuska liikkuvaan faasiin ja anna liuottimen kulkeutua ylös liuotinviivaan asti. 4 Poista liuska pihdeillä ja anna sen kuivua ilmassa. 5 Määritä radioaktiivisuuden jakaantuneisuus sopivalla detektorilla. Paikanna jokainen radioaktiivinen täplä laskemalla sen Rf-arvo. Monokloonisen Igovomab 111 In vasta-aineen Rf = 0 ja DTPA -111 In:n on 0,9. Mittaa kunkin täplän radioaktiivisuus. 6 Laskelmat Laske monokloonisen Igovomab 111 In vasta-aineen prosentuaalinen määrä (radiokemiallinen puhtaus) % Igovomab 111 In = Täplän radioaktiivisuus kohdassa Rf Liuskan kokonaisradioaktiivisuus 0 x 100 Igovomab 111 In:n prosentuaalisen määrän pitäisi olla vähintään 95 %. Radiofarmaseuttisten valmisteiden antaminen aiheuttaa vaaroja muille ihmisille esimerkiksi ulkopuolisen säteilyn tai läkkymisen, virtsan tai oksennuksen aiheuttaman kontaminaation muodossa. Sen vuoksi on noudatettava tarkoin kansallisia, säteilysuojaa koskevia turvaohjeita. Käytön jälkeen astia ja muut radioaktiiviset jätteet on hävittettävä noudattaen niitä koskevia valtakunnallisia määräyksiä. 8. PAKKAUSSELOSTEEN VIIMEISIMMÄN PAINOKSEN PÄIVÄYS 25