endovaskulaarinen hoito päivitettyä tietoa uusista tutkimuksista

HALO-päivitys tieteessä Satu Mustanoja neurologian dosentti HUS, neurologian klinikka satu.mustanoja@hus.fi Johanna Pekkola LT, neuroradiologi HUS-kuvantaminen Heikki Numminen neurologian dosentti, ylilääkäri TAYS, neuroalat ja kuntoutus Eeva Mäkinen LL, tutkijalääkäri THL, Finohta Akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarinen hoito päivitettyä tietoa uusista tutkimuksista Akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarisesta hoidosta julkaistiin Lääkärilehdessä HALOkatsaus viime huhtikuussa, ja sitä täydennetään tässä kolmen satunnaistetun tutkimuksen tuloksilla. Uusien tutkimustenkin valossa endovaskulaarisen hoidon vaikuttavuuteen liittyvä näyttö jää edelleen epävarmaksi. Tuloksista huolimatta valtimonsisäisellä hoidolla on vakiintunut paikkansa täydentävänä hoitona pienelle osalle akuuttiin aivoinfarktiin sairastuneista kohdennettuna. LIITEAINEISTO pdf-versiossa www.laakarilehti.fi Sisällysluettelot SLL 4/2014 Vertaisarvioitu VV Huhtikuussa 2013 Lääkärilehdessä ilmestyi työryhmämme HALO-katsaus akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarisesta hoidosta (1). Sen päätelmänä oli, että uudet valtimonsisäiset tekniikat soveltuvat aivovaltimon tyvialueen tukosten hoitoon valikoiduilla potilailla ja parantavat potilaiden toimintakykyä verrattuna lumehoitoon tai laskimonsisäiseen liuotushoitoon lisäämättä vakavia vuotokomplikaatioita tai kuolleisuutta. New England Journal of Medicine julkaisi samoihin aikoihin kolme aiheeseen liittyvää satunnaistettua tutkimusta, jotka omassa katsauksessamme mainittiin vielä keskeneräisiksi: IMS III, SYNTHESIS Expansion ja MR RESCUE (2,3,4). Tämä katsaus on lyhyt yhteenveto näiden kolmen uuden tutkimuksen tuloksista ja niiden merkityksestä endovaskulaarisen hoidon vaikuttavuuden ja turvallisuuden arvioinnissa. Uudet tulokset on huomioitu myös aiheeseen liittyvässä HALO-suosituksessa, joka hyväksyttiin HALOneuvottelukunnan kokouksessa 31.5.2013 (5). Vaikuttavuustulokset yllättivät IMS III, SYNTHESIS Expansion ja MR RES- CUE ovat satunnaistettuja monikeskustutkimuksia, joissa verrataan endovaskulaarisia hoitoa laskimonsisäiseen liuotushoitoon, joko ensi sijaisena (primaarinen) tai täydentävänä (rescue) hoitona (taulukko 1). Tutkimuspotilaita oli kolmessa tutkimuksessa yhteensä 1 136 ja interventioryhmissä yhteensä 679. Tulokset on lisätty HALO-katsauksen kolmeen liitetaulukkoon (Liitetaulukot 3, 5 ja 6 artikkelin sähköisessä versiossa, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > SLL 4/2014). Aiempien satunnaistamattomien tutkimusten perusteella on voitu päätellä, että endovaskulaarinen hoito parantaa vaikeaan aivoinfarktiin sairastuneiden potilaiden ennustetta (1). Tätä taustaa vasten oli yllättävää, ettei yhdessäkään satunnaistetussa tutkimuksessa voitu todeta merkitsevää a hoidon vaikuttavuudessa. Sen sijaan tulokset vahvistivat aiempaa käsitystä hoidon turvallisuudesta: kuolleisuus ja vakavien vuotokomplikaatioiden osuus olivat samaa tasoa kuin laskimonsisäisen liuotushoidon saaneilla potilailla. IMS III on tutkimusasetelmaltaan lähimpänä suomalaista hoitokäytäntöä. Kaikki potilaat olivat vaikeaoireisia ja lähes kaikilla todettiin suuren suonen tukos. Interventioryhmän hoitoa jatkettiin laskimonsisäisen liuotuksen lisäksi valtimonsisäisellä hoidolla, jonka tekniikan (valtimonsisäinen liuotus tai mekaaninen trombektomia) valitsi hoidon toteuttava toimenpideradiologi. IMS III keskeytettiin ennenaikaisesti, kun endovaskulaarisen hoidon oletettua lisähyötyä ei voitu osoittaa. Alaryhmäanalyyseissä (vaikein oirekuva tai nopein hoidon aloitus) trendi oli ä suosiva, mutta merkitsevää a ei havaittu. Tutkimuksessa vain 4. potilaan trombi poistettiin stenttimallisella välineellä, joka on yleisin nykyisistä tekniikoista. Tässä tutkimuksessa TICI 2b 3 -rekanalisaatio oli ICA-tasolla vain 38 %:lla ja M1-ta- Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 215

HALO-päivitys tieteessä Taulukko 1. Akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarinen hoito, satunnaistetut vertailut laskimonsisäiseen liuotushoitoon. IAT = valtimonsisäinen liuotushoito, IVT = laskimonsisäinen liuotushoito, MET = mekaaninen tukoksen poisto, ICA = sisempi kaulavaltimo, MCA = keskimmäinen aivovaltimo, mrs = modified Ranking Scale, NIHSS = National Institutes of Health Stroke Scale, TICI = Thrombolysis in Acute Cerebral Infarction, NS = ei tilastollisesti merkitsevää a. Tulokset, vs. Tutkimus (viite), tutkimusvuodet Menetelmä Tutkimuskeskuksia Tavoite n Saavutettu n (interventio/vertailu) Potilasryhmä Tukosalue Interventio, toteutustapa Vertailuinterventio Aikarajaus Toimintakyky Kuolleisuus Oireinen aivoverenvuoto Suonen avautuminen (TICI 2 3) Alaryhmät IMS III (2), 2006 2012 (suunniteltu 2006 2015) avoin satunnaistettu monikeskustutkimus 58 (ka 11 potilasta/ keskus), USA, Kanada, Australia, Ranska, Saksa, Hollanti, Espanja, Sveitsi 900, satunnaistus 2:1 656 (434:222) 18 82 v, NIHSS 10 (tai NIHSSS 8 9 + TT-angio) (ICA, M1, basilaari), suuren suonen tukos 92 % IVT + endovaskulaarinen hoito (IAT, MET, ), rescue IVT IVT 3 h, endovaskulaarinen hoito 5 7 h 3 kk mrs 0 2: 41 % vs. 39 %, NS 3 kk:n kuolleisuus: 19 % vs. 22 %, NS 30 h: 6 % vs. 6 %, NS 24 t: 81 88 % vs. 35 77 %, n merkitsevyyttä ei ilmoitettu NIHSS 20, IVT aloitus 2 h: NS SYNTHESIS Expansion (3), 2008 2012 avoin satunnaistettu monikeskustutkimus 24 (ka 15 potilasta/ keskus), Italia 350, satunnaistus 1:1 362 (181:181) 18 80 v, oireinen iskeeminen aivohalvaus, suuren suonen tukoksesta ei tietoa endovaskulaarinen hoito (IAT, MET, ), primaarinen IVT IVT 4,5 h, endovaskulaarinen hoito 6 h 3 kk mrs 0 1: 30 % vs. 35 %, NS 3 kk mrs 0 2: 42 % vs. 46 %, NS 7 pv:n kuolleisuus: 8 % vs. 6 %, NS 7 pv: 6 % vs. 6 %, NS ei ilmoitettu mm. ikä, NIHSS 11, aika, tukoksen sijainti, hoidettujen potilaiden lkm: NS MR RESCUE (4), 2004 2011 (suunniteltu 2004 2012) avoin satunnaistettu monikeskustutkimus 22 (ka 6 potilasta/ keskus), USA, Kanada 120, satunnaistus 1:1 118 (64:54) 18 85 v, NIHSS 6 29 etukierto (ICA, MCA), suuren suonen tukos 100 % MET (MERCI, Penumbra), IVT ja IAT sallittu, primaarinen/rescue (IVT 44 %, IAT-rescue 13 %) tavanomainen hoito (IVT 30 %) IVT 4,5 h, MET 8 h (IAT ad 6 h) 3 kk mrs 0 2: 19 % vs. 20 %, NS 3 kk mrs ka: 4 vs. 4, NS 3 kk:n kuolleisuus: 19 % vs. 24 %, NS 7 pv: 5 % vs. 4 %, NS 7 pv: 71 % vs. 87 %, n merkitsevyyttä ei ilmoitettu primaarivaiheen kuvauslöydös (MK/TT-angio) ei ennustanut endovaskulaarisesta hoidosta hyötyviä Kirjallisuutta 1 Mustanoja S, Pekkola J, Numminen H, Isojärvi J, Mäkinen E. Akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarinen hoito. Suom Lääkäril 2013;68:1007 13. 2 Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM ym. Endovascular therapy after intravenous t-pa versus t-pa alone for stroke. N Engl J Med 2013;368:893 903. 3 Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M ym. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:904 13. 4 Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J ym. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:914 23. 5 ttp://www.thl.fi/fi_fi/web/ fi/tutkimus/ohjelmat/halo/ suositukset/aivovaltimotukoksen_ endovaskulaarinen_hoito 6 Chimowitz MI. Endovascular treatment for acute ischemic stroke still unproven. N Engl J Med 2013;368:952 5. 7 Saver JL, Jahan R, Levy EI ym, SWIFT Trialists. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012;380:1241 9. solla 44 %:lla. Lisäksi potilasmäärät sairaalaa kohden olivat varsin pieniä, jolloin toimenpiteitä suorittavien kokemus ei välttämättä ole ollut riittävä. SYNTHESIS-tutkimuksessa verrattiin endovaskulaarista hoitoa ja laskimonsisäistä liuotusta primaarihoitona. Tutkimukseen hyväksyttiin kaikenasteiset aivoinfarktit, eikä artikkelissa ilmoiteta, kuinka monella potilaalla oli tukos suuressa aivovaltimossa. Viive hoidon aloitukseen oli endovaskulaarihoitoryhmässä keskimäärin tunnin pidempi kuin laskimonsisäisen liuotuksen saaneessa ryhmässä. Käytettyjen tekniikoiden suhteen laitekannan vanhakantaisuus on verrattavissa IMS III -tutkimukseen, ja esimerkiksi 109/165 potilaista sai pelkän valtimonsisäisen liuotuksen. Tutkimustuloksista ei myöskään selviä TICI-luokituksen mukainen rekanalisaatioaste. Kuvantamistutkimukset ennen hoidon valintaa on IMS III- ja SYNTHE- SIS-tutkimuksissa raportoitu hyvin lyhyesti, mutta raporteista löytyvän tiedon perusteella potilaiden valintaan ensiarvion aikana käytettiin vain natiivi-tt:tä. MR RESCUE oli suunniteltu arvioimaan, voidaanko endovaskulaarisesta hoidosta hyötyvät potilaat tunnistaa havaitsemalla penumbran olemassaolo ensivaiheen perfuusiotutkimuksissa (TT, MK). Tätä ei tutkimuksessa voitu osoittaa. Endovaskulaarinen hoito toteutettiin joko primaari- tai täydentävänä hoitona. Laskimonsisäisen liuotuksen sai 44 % n ja 30 % n potilaista. Tutkimuksessa käytettiin IMS III- ja SYNT- HESIS-tutkimuksen tavoin sittemmin vanhentuneita endovaskulaarisia tekniikoita ja tutkimustuloksiin pienillä potilasjoukoilla saattoi vaikuttaa huono tekninen onnistuminen: TICI 2a 3 -rekanalisaatio saavutettiin vain 43 potilaalla (67 %). Tutkimukseen osallistui 22 keskusta ja satunnaistettuja endovaskulaarisia hoitoja oli kussakin keskuksessa keskimäärin vain kolme noin 8 vuotta kestäneen keräysjakson aikana. Näin ollen joko yksittäisten keskusten toimenpidekokemus oli rajoittunut tai kaikista potilaista satunnaistettiin vain osa. Asiaa monimutkaistaa myös se, että toistaiseksi ei täsmällisesti tiedetä, mikä on perfuusiotutkimuksesta 8 Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R ym, TREVO 2 Trialists. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet 2012;380:1231 40. 9 www.clinicaltrials.gov 10 http://www.thl.fi/fi_fi/web/fi/ tilastot/aiheittain/erikoissairaanhoito/toimenpiteelliset_hoitojaksot Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Satu Mustanoja, Johanna Pekkola, Eeva Mäkinen: Ei sidonnaisuuksia. Heikki Numminen: Korvaus koulutusaineiston tuottamisesta (Boehringer-Ingelheim) saatava oleellinen informaatio hoitolinjaa valittaessa. On mahdollista, ettei pelkkä penumbran olemassaolo ennakoi hyvää toipumista rekanalisaation jälkeen, vaan tärkeämpää saattaa olla jo menetetyn kudoksen määrä ja sijainti suhteessa oirekuvaan ja oireen alusta kuluneeseen aikaan. MR RESCUE -tutkimuksessa toimittiin varsin pitkillä viiveillä, kun keskimääräinen aika oireen alusta nivuspunktioon oli 6,3 tuntia. Näiden kolmen tutkimuksen tulosten valmistuttua keskustelua on herättänyt, miksei endovaskulaarisen hoidon oletettua lisähyötyä voitu osoittaa (6). Endovaskulaarisen hoidon aloituksen aikaviive on saattanut olla liian pitkä lisähyödyn saavuttamiseksi, eikä potilaita rajattu hoidon ulkopuolelle aivokudoksen vitaliteetin perusteella samalla tavoin kuin nykyisessä hoito käytännössä on tapana. Suomalaisissa keskuksissa potilasvalinta on tarkempaa, ja keskukset dokumentoivat ja seuraavat hoidon tuloksia kehittääkseen potilasvalintaa ja hoitoketjun toimivuutta. On myös mahdollista, että laskimonsisäisen liuotushoidon teho on ollut odotettua parempi; näin näyttäisi olleen ainakin SYNTHESIS-tutkimuksessa, jossa oli mukana myös lieväoireisia potilaita. Yksi merkittävä syy hoitotuloksiin tai tehon puutteeseen on menetelmän taso. Aivovaltimotukoksen endovaskulaarinen hoito kehittyy nopeasti. Tutkimuksissa on käytetty sekä valtimonsisäistä liuotusta että mekaanista trombektomiaa yhdessä ja erikseen. Niissä käytetyt mekaaniset trombektomiavälineet ovat pääosin jääneet pois käytöstä uudempien ja paremmaksi havaittujen tieltä. Nykyinen Suomessakin toteutettava hoito perustuu tavallisimmin veritulpan mekaaniseen poistoon stenttikatetrin avulla. Valtimonsisäistä liuotusta käytetään yksinomaisena hoitona vain harvoin. Käytännön kokemuksen perusteella nämä uudet tekniikat ovat tehokkaampia ja turvallisempia kuin aiemmat. Niillä on myös tuoreissa satunnaistetussa tutkimuksissa saatu paremmat rekanalisaatiotulokset (7,8) ja parempi kliininen toipuminen (7) kuin vanhemmilla välineillä, joiden käyttöön aikaisemmat tutkimukset pääosin perustuvat. 216 Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 217

HALO-päivitys English summary www.laakarilehti.fi > in english Endovascular treatment for acute ischaemic stroke an update Kohdentaminen ja kirjaaminen tärkeää Tutkimusnäytön vahvuutta arvioitaessa satunnaistettujen tutkimusten näyttövoimaa pidetään muita tutkimuksia parempana. Uusien tutkimusten myötä endovaskulaarisen hoidon vaikuttavuuteen liittyvä näyttö jää kuitenkin edelleen epävarmaksi (Liitetaulukko 5). Uusista tutkimustuloksista huolimatta valtimonsisäisellä hoidolla on vakiintunut paikkansa akuutin aivovaltimotukoksen täydentävänä hoitona, ja oikein kohdennettuna se parantaa potilaan ennustetta (5). Hoito sopii vain pienelle osalle akuuttiin aivoinfarktiin sairastuneista, mutta sitä tulee harkita, jos aktiivihoidon piirissä olevalla potilaalla on aivovaltimoiden tyvialueen tukos, johon laskimonsisäinen liuotushoito ei todennäköisesti tehoa, tai jos laskimonsisäistä liuotusta tällaiselle potilaalle ei voida antaa. Jos hoitoa pidetään aiheellisena, se on toteutettava mahdollisimman nopeasti. Endovaskulaarisen hoidon mahdollisuus tulee tiedostaa koko hoitoketjussa, jotta oikeat potilaat ohjautuisivat hoitoon ajoissa. Satunnaistettuja tutkimuksia, joissa endovaskulaarista hoitoa verrataan perinteiseen hoitoon joko primaarisena tai täydentävänä hoitona, on edelleen kesken (9). Osassa näistä hoito toteutetaan aiempaa lyhyemmillä tai pidemmillä aikaikkunoilla. Meneillään on lisäksi tutkimuksia eri endovaskulaaristen tekniikoiden keskinäisestä vertailusta sekä kuvantamislöydösten merkityksestä hoidosta hyötyvien potilaiden tunnistamisessa. Vaikuttavuustietoa saadaan tulevaisuudessa myös käynnissä olevista rekisteritutkimuksista, kuten saksalais-itävaltalaisesta ENDOSTROKE-tutkimuksesta (International Multicenter Registry for Mechanical Recanalization Procedures in Acute Stroke). n 01/2014 Trajenta 5 mg, tabletti kalvopäällysteinen.vaikuttava aine: linagliptiini. Käyttöaihe: Trajenta on tarkoitettu tyypin 2 diabetesta sairastavien aikuispotilaiden hoitoon parantamaan glukoositasapainoa kun ruokavaliolla, liikunnalla ja muilla lääkevalmisteilla ei saavuteta riittävää glukoositasapainoa. Monoterapiana: potilaille, joiden glukoositasapainoa ei saada riittävästi hallintaan yksinään ruokavaliolla ja liikunnalla ja jotka eivät siedä metformiinia tai m etformiini on vasta-aiheinen munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Yhdistelmähoitona: Metformiiniin yhdistettynä, sulfonyyliureaan ja metformiiniin yhdistettynä, insuliiniin yhdistettynä joko metformiinin kanssa tai ilman. Annostus: Linagliptiinin annos on 5 mg kerran vuorokaudessa. Kun linagliptiini lisätään metformiinihoitoon, metformiiniannos pidetään samana ja linagliptiini otetaan yhtäaikaisesti. Kun linagliptiinia käytetään sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, sulfonyyliurean tai insuliinin pienempää annosta voidaan harkita hypoglykemiariskin pienentämiseksi. Erityisryhmät: Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Trajenta-annosta ei tarvitse muuttaa. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa, mutta kliinistä kokemusta tällaisista potilaista ei ole. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iän perusteella. Kliinistä kokemusta yli 80-vuotiaista potilaista on kuitenkin vähän ja varovaisuutta tulee noudattaa tätä potilasryhmää hoidettaessa. Käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tietoja ei ole saatavilla. Vasta-aiheet: Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Varotoimet: Trajenta tabletteja ei pidä käyttää tyypin 1 diabetesta tai diabeettista ketoasidoosia sairastavien potilaiden hoitoon. Linagliptiinin tultua kliiniseen käyttöön on spontaanisti raportoitu haittavaikutuksena akuuttia haimatulehdusta. Potilaille tulee kertoa akuutin haimatulehduksen tyypillisestä oireesta: jatkuva, kova vatsakipu. Haimatulehduksen on todettu hävinneen, kun linagliptiinin käyttö on lopetettu. Jos haimatulehdusta epäillään,trajenta-valmisteen käyttö tulee lopettaa. Yhteisvaikutukset: Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset linagliptiiniin: kliiniset tutkimustiedot viittaavat siihen, että kliinisesti merkitsevien yhteisvaikutusten riski samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden kanssa on pieni. Raskaus ja imetys: Linagliptiinin käyttöä raskaana olevien naisten hoitoon ei ole tutkittu. Tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet linagliptiinin/metaboliittien erittyvän rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn: Trajenta-valmiste ei vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn tai vaikutus on merkityksetön. Haittavaikutukset: Yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli hypoglykemia, jota havaittiin käytettäessä kolmen lääkkeen yhdistelmää linagliptiinia, metformiinia ja sulfonyyliureaa. Lisätiedot: Tutustu valmisteyhteenvetoon ennen lääkkeen määräämistä, www.terveysportti.fi. Pakkaukset ja hinnat: 1.1.2014 (VMH + alv) 30 tabl. 59,03, 90 tabl. 157,95. Reseptilääke. Korvattavuus: Peruskorvattava (35 %). Hoitopäiväkustannus potilaalle 1,33 /päivä (30 tabl.), 1,16 /päivä (90 tabl.). Markkinoijat: Boehringer Ingelheim Finland ky ja Oy Eli Lilly Finland Ab. Ei tyypin 1 diabeetikolle, diabeettista ketoasidoosia sairastavalle potilaalle, ei lapsille, suositeltavaa välttää raskauden aikana. Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. t 01/2014 Jentadueto 2,5 mg/850 mg ja 2,5 mg/1000 mg, tabletti kalvopäällysteinen. Vaikuttava aine: Yksi tabletti sisältää 2,5 mg linagliptiinia ja 850 mg tai 1000 mg metformiinihydrokloridia. Käyttöaihe: Tyypin 2 diabetesta sairastavien aikuispotilaiden hoito. Jentadueto on tarkoitettu parantamaan glukoositasapainoa aina ruokavalion ja liikunnan ohella aikuispotilaille, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa metformiinin suurimmalla siedetyllä annoksella yksinään, tai kun potilas saa jo linagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoitoa, tai sulfonyyliureaan yhdistettynä (kolmen lääkkeen yhdistelmähoito) aikuispotilaille, joiden glukoositasapaino ei korjaudu riittävän hyvin metformiinin ja sulfonyyliurean suurimmalla siedetyllä annoksella. Annostus ja antotapa: Annos on määritettävä yksilöllisesti ylittämättä suositeltua linagliptiinin enimmäisannosta 5 mg/vrk ja metformiinihydrokloridin enimmäisannosta 2 000 mg/vrk. Kun Jentaduetoa käytetään yhdessä sulfonyyliurean kanssa, pienempien sulfonyyliurea-annosten käyttö saattaa olla tarpeen hypoglykemiariskin pienentämiseksi. Erityisryhmät: Metformiini erittyy munuaisten kautta, joten iäkkäiden potilaiden Jentadueto-hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Jentadueto-valmisteen sisältämän metformiinin takia valmistetta ei saa käyttää keskivaikeassa eikä vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min) eikä sitä suositella käytettäväksi maksan vajaatoiminnassa. Käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tietoja ei ole saatavilla. Antotapa: Jentadueto otetaan kahdesti vuorokaudessa aterioiden yhteydessä metformiinin käyttöön liittyvien ruoansulatuskanavan haittojen vähentämiseksi. Vasta-aiheet: yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille, diabeettinen ketoasidoosi, diabeettisen kooman esivaihe, munuaisten vajaatoiminta tai toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/ min), akuutti tila, joka saattaa vaikuttaa munuaistoimintaan, akuutti tai krooninen sairaus, joka voi aiheuttaa kudosten hypoksiaa,maksan vajaatoiminta, akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi. Varotoimet: Jentadueto-hoitoa ei saa käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa, eikä diabeettisen ketoasidoosin hoidossa. Maitohappoasidoosi: Metformiinihydrokloridiin liittyvää maitohappoasidoosia on todettu pääasiassa diabetespotilailla, joilla on merkittävä munuaisten vajaatoiminta, joten seerumin kreatiniinipitoisuus on mitattava ennen hoidon aloitusta ja sen jälkeen säännöllisesti. Leikkaushoito: Jentadueto sisältää metformiinihydrokloridia, joten hoito on lopetettava 48 tuntia ennen elektiivisiä leikkauksia, joissa käytetään yleisanestesiaa tai spinaali- tai epiduraalipuudutusta. Jodivarjoaineiden anto: Jentadueto-hoito on lopetettava ennen tutkimusta tai tutkimuksen alkaessa. Käyttöä ei tulisi jatkaa ennen kuin tutkimuksesta on kulunut 48 tuntia ja vasta, kun munuaisten toiminta on todettu normaaliksi. Jentadueto-valmisteen yhteiskäyttö insuliinin kanssa: Jentadueto-valmisteen ja insuliinin yhteiskäyttöä ei ole tutkittu riittävästi. Iäkkäät potilaat: 80-vuotiaiden tai vanhempien potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Haimatulehdus: Akuuttia haimatulehdusta on raportoitu spontaanisti haittavaikutuksena. Potilaille pitää kertoa akuutin haimatulehduksen tyypillisestä oireesta: jatkuva, kova vatsakipu. Haimatulehduksen on havaittu hävinneen, kun linagliptiinin käyttö on lopetettu. Jos haimatulehdusta epäillään, Jentadueto-valmisteen käyttö pitää lopettaa. Yhteisvaikutukset: Jentadueto-valmisteella ei ole tehty farmakokineettisiä lääkeaineinteraktiotutkimuksia. Näitä tutkimuksia on kuitenkin tehty kummallakin vaikuttavalla aineella. Raskaus ja imetys: Raskaus: Jentadueto-hoitoa ei pidä käyttää raskauden aikana. Imetys: Ei tiedetä, erittyykö linagliptiini ihmisen rintamaitoon. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn: Jentadueto-valmiste ei vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn tai vaikutus on merkityksetön. Haittavaikutukset: Yleisimmin ilmoitettu linagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoidon haittavaikutus oli ripuli (0,9 %). Jos Jentadueto-valmistetta käytetään yhdessä sulfonyyliurean kanssa, hypoglykemiaa voi esiintyä ( 1 potilaalla 10:stä). Lisätiedot: Tutustu valmisteyhteenvetoon ennen lääkkeen määräämistä, www.terveysportti.fi. Pakkaukset ja hinnat: 1.1.2014 (VMH + alv) 60 tabl. 60,87, 2x90 tabl. 165,06. Reseptilääke. Korvattavuus: Peruskorvattava (35%). Hoitopäiväkustannus potilaalle 1,37 /päivä (60 tabl.), 1,21 /päivä (2x90 tabl.). Markkinoijat: Boehringer Ingelheim Finland ky ja Oy Eli Lilly Finland Ab. Ei tyypin 1 diabeetikolle, diabeettista ketoasidoosia sairastavalle potilaalle, ei lapsille, suositeltavaa välttää raskauden aikana. Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. t TRA50/13122013 218 Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69

Satu Mustanoja M.D., Ph.D. Department of Neurology, Helsinki-Uusimaa Hospital District E-mail: satu.mustanoja@hus.fi Johanna Pekkola Heikki Numminen Eeva Mäkinen Endovascular treatment for acute ischaemic stroke an update Background Previously we published a HALO-review in Lääkärilehti in April 2013 on the endovascular treatment of acute cerebral ischemia (1). New England Journal of Medicine had just published the results of three randomized control trials (RCTs): IMS III, SYNTHESIS Expansion and MR RESCUE (2-4), which were still going on at the time our review was written. Methods This review is a short summary of the results of these three RCTs and their impact on endovascular treatment efficacy and safety. The new results have been taken into consideration in the HALO recommendations approved at the HALO advisory board meeting on 31.5.2013 (5), and have been added to the HALO-review in 3 supplemental tables (electronic Tables 3, 5 and 6). References 1 Mustanoja S, Pekkola J, Numminen H, Isojärvi J, Mäkinen E. Akuutin aivovaltimotukoksen endovaskulaarinen hoito. Suom Lääkäril 2013;68:1007 13. 2 Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM ym. Endovascular therapy after intravenous t-pa versus t-pa alone for stroke. N Engl J Med 2013;368:893 903. 3 Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M ym. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:904 13. 4 Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J ym. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:914 23. 5 ttp://www.thl.fi/fi_fi/web/ fi/tutkimus/ohjelmat/halo/ suositukset/aivovaltimotukoksen_ endovaskulaarinen_hoito 6 Chimowitz MI. Endovascular treatment for acute ischemic stroke still unproven. N Engl J Med 2013;368:952 5. 7 Saver JL, Jahan R, Levy EI ym, SWIFT Trialists. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012;380:1241 9. 8 Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R ym, TREVO 2 Trialists. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet 2012;380:1231 40. 9 www.clinicaltrials.gov 10 http://www.thl.fi/fi_fi/web/ fi/tilastot/aiheittain/erikoissairaanhoito/toimenpiteelliset_hoitojaksot Results In IMS III, SYNTHESIS Expansion and MR RESCUE included 1 136 patients, 679 of them receiving endovascular treatment. The RCTs did not find a statistically significant difference between the intervention and the control groups regarding the efficacy. The safety results supported previous data, as mortality or symptomatic intracerebral hemorrage rates did not differ from those seen in the i.v. thrombolyzed patients. IMS III was interrupted prematurely when no extra benefit was found in the study. TICI 2b-3 recanalisation was low: 38% at ICA-level, and 44% at M1-level, differing from current reality (7,8) with more effective revascularization techniques. Additionally the number of patients per hospital was small possibly limiting experience in the procedures. In the SYNTHESIS trial, the endovascular treatment was started one hour later than i.v. thrombolysis on the basis of a non-contrast CT. The same limitations with revascularization techniques apply as in IMS III: most patients (109/165) received only i.a. thrombolysis, the equipment used for mechanical thrombectomy is now consider old-fashioned, and recanalisation rates are not reported. In both IMS III and SYNTHESIS trials, the imaging patient selection was based on excluding hemorrhage and large infarction in non-contrast brain CT. In MR RESCUE the benefit of identifying a penumbral pattern (either on CT or MRI perfusion) could not be shown. As the SYNTHESIS trial, this study also used old-fashioned endovascular techniques, and TICI 2a-3 recanalisation was achieved in only 43/64 patients (67%). As in IMS III, there were few (average 3) patients per study centre during the time period of 8 years, leading to limited experience in endovascular techniques; furthermore, the onset-to-treatment time was unusually long (6.3 h). Conclusions The three RCTs could not show increased benefit with endovascular treatment, although their safety profile remained unchanged. As both the technical aspects of the revascularization procedure and patient selection in the RCT:s differ from current clinical practice, endovascular treatment for acute cerebral ischemia is still feasible for some patients. Acute stroke patients with proximal vessel occlusion when i.v. thrombolysis is contraindicated or unlikely to help, and the volume of irreversibly damaged brain tissue is considered small in relation to the severe clinical symptoms. As in all acute stroke therapies, the onset-to treatment time should be as short as possible to be effective. In the future, the now on-going RCTs (9) and registries such as the German-Austrian ENDOSTROKE (International Multicenter Registry for Mechanical Recanalization Procedures in Acute Stroke) will provide more data on treatments with shorter or longer time windows, and the variables useful for patient selection. Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 218a

Liitetaulukko 3. Alkuperäistutkimukset, kontrolloitu tutkimusasetelma. NIHSS = National Institutes of Health Stroke Scale, OTT= aika oireen alusta hoitoon, rekanalisaatio = TIMI/TICI 2 3, SICH = oireinen intraserebraalivuoto, hyvä toipuminen = mrs 2 ja seuranta-aika 1 kk, kuolleisuus = seuranta-aika 1 kk, IVT = laskimonsisäinen liuotushoito, IAT = valtimonsisäinen liuotushoito, trombin hajotus mikrokaralla tai PTA/stenttaus stenoosiin tukoksen avautumisen jälkeen sallittu, MET = mekaaninen trombektomia, ei IA-trombolyyttejä, MET + IAT = MET ja/tai IAT, na = tieto puuttuu, ns = tulos ei tilastollisesti merkitsevä. Endovaskulaariryhmän tulos Tulos än nähden Tutkimus n Tukoksen sijainti Mukaanottokriteerit Endovaskulaarihoidon toteutustapa Rekanalisaatiotekniikka Vertailuryhmä Rekanalisaatio, % SICH, % hyvä toipuminen, % kuolleisuus, % rekanalisaatio hyvä toipuminen (muuttuja) kuolleisuus SICH Huomioitavaa SATUNNAISTETUT KONTROLLOIDUT TUTKIMUKSET del Zoppo 1998 (PROACT) Furlan 1999 (PROACT II) Ogawa 2007 (MELT) Broderick 2013 (IMS III) Ciccone 2013 (SYNTHESIS Expansion) 26 etukierto NIHSS 4 30 tai afasia/ hemianopia, 18 85 v, OTT 6 h 121 etukierto NIHSS 4 30 tai afasia/ hemianopia, 18 85 v, OTT 6 h primaari IAT iv hepariini + lume 57,7 15,4 30,8 26,9 IAT > hepariini ns ns ns mikrokatetrin kautta primaari IAT iv hepariini 66 10 40 25 IAT > hepariini IAT > hepariini (90 mrs 2) ns ns 57 etukierto NIHSS 5 22, 20 75 v, OTT 6 h primaari IAT tavanomainen hoito, ei IVT 434 etu- tai 181 etu- tai NIHSS 10 tai 8 9 ja TT-angiossa osoitettu tukos, 18 82 v, OTT 5 h rescue/bridging, NIHSS 10 tai 8 9 ja tukos M1, primaari ICA tai basilaari, 18 80 v, OTT 6 IAT, MET, IAT, MET, na 9 49,1 5,3 na IAT > ei liuotushoitoa (90 mrs 1) ns ns Tutkimus keskeytettiin IVT:n tultua käyväksi hoidoksi IVT 81 88 6,2 40,8 19,1 na ns ns ns Tutkimus keskeytettiin, kun endovaskulaarisen hoidon lisähyötyä ei voitu osoittaa IVT na 6 42,0 8 na ns ns ns Kidwell 2013 (MR Rescue) 64 etukierto NIHSS 6 29, 18 85 v, 8 rescue/bridging, primaari MET (+ IAT) IVT/tavanomainen 71 5 18,8 18,8 ns ns ns ns MUUT KONTROLLOIDUT TUTKIMUKSET IMS study investigators 2004 62 etu- tai NIHSS 10, 18 80 v, OTT 3 h rescue/bridging, IAT NINDS: lume ja IVT 56 6,3 43 16 na IAT > NINDS lume (3 kk mrs 2), IAT vs NINDS IVT: ns ns IMS > NINDS placebo, IMS vs NINDS IVT: ns Kliinisissä tulosmuuttujissa ja vertailussa NINDS-tutkimukseen koko IMS-ryhmä (n = 80 joista 62 sai IVT + IAT ja 18 IVT) Inoue 2004 91 etukierto NIHSS 5 22, 20 75 v, OTT 4,5 h primaari IAT samat mukaanottokriteerit, ei IVT tai IAT na na 50,5 11¹ na IAT > ei liuotushoitoa (mrs 2 kotiutuessa) ns na Nedeltchev 2006 144 etu- tai NIHSS 4 tai afasia/ hemianopia, OTT etukierto 6 h, ei aikarajaa primaari MET + IAT ASA na na 56 23¹ na > ASA (3 kk mrs 2 ja 3 kk mrs 1) ns na Aineisto Bernese stroke bank 2000 2004 IMS II trial investigators 2007 55 etu- tai Wolfe 2008 96 etu- tai NIHSS 10, 18 80 v, OTT 3 h NIHSS 4, 18 85 v, OTT: IVT + IAT 3 h, IAT 3 6 h rescue/bridging, IAT NINDS: lume ja IVT 60 9,9 46 16 na IAT > NINDS lume (90 mrs 2 ja 90 mrs 1), IAT > NINDS IVT (Barthel Index, Global Test Statistic) rescue/bridging IAT IVT + IAT vs. IAT na 9,4 40,6 25 na ns ns ns ns ns Kliinisissä tulosmuuttujissa ja vertailussa NINDS-tutkimukseen koko IMSII-ryhmä n = 81 joista 55 sai IVT + IAT ja 26 IVT) Mattle 2008 55 etukierto OTT: IAT 6 h, IVT 3 h primaari IAT IVT 70,1 7 53 7 na IAT > IVT (3 kk mrs 2) IAT < IVT ns Aineisto Bernese stroke bank 1998 2006 Singer 2009 109 etukierto OTT 6 h na IAT IVT na 14,7 na na na na na IAT ja IVT + IAT > IVT Mazighi 2009 53 etu- tai OTT 3 h Zhang 2010 23 etukierto NIHSS 4 24, 18 80 v, OTT: IAT 6 h, IVT 4,5 h Toyota 2011 22 etukierto ikä 18 v, OTT 3 h rescue/bridging, Rubiera 2011 42 etu- tai OTT: etukierto 4,5 h, 8 h rescue/bridging, MET + IAT IVT 87 9 57 17 MET + IAT > IVT ns ns ns Aineisto Bichat 2002 2008 rescue/bridging IAT IVT 82,6 8,7 82,6 8,7 na IAT > IVT (90d mrs 2) ns ns IAT pidemmät viiveet rescue/bridging, MET + IAT IVT 82 4,5 72,7 4,5 na MET+ IAT > IVT (3 kk mrs 2) ns ns Vertailu merkittävä vain toiseen kahdesta IVT-ryhmästä MET + IAT IVT (rekanalisoitumaton 60 11,9 40 50 MET + IAT > IVT MET+ IAT > IVT (3 kk mrs 2) ns ns tukos) ¹ Seuranta-aika ei tarkasti määritelty 218b Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 218c

Liitetaulukko 5. Näytön asteen arviointi päätulosmuuttujille GRADE-menetelmän mukaisesti. Perustuu vertaileviin tutkimuksiin (endovaskulaarinen hoito vs. vertailuhoito). Arvioinnissa on huomioitu myös kolmen satunnaistetun tutkimuksen meta-analyysi (Fields 2011). RCT = satunnaistettu tutkimus, CCT = kontrolloitu tutkimus, IAT = valtimonsisäinen liuotushoito, IVT = laskimonsisäinen liuotushoito, MET = mekaaninen trombektomia, = tieto puuttuu. Näytön aste laskee -1-2 Näytön aste nousee +1 +2 Tutkimukset (n n) Suonitusalue Tutkimuksen menetelmälliset puutteet epäyhtenäisyys Näytön epäsuoruus Julkaisuharhan epäily voimakkuus: tulos interventio- vs. llä x > y tilastollisesti merkitsevä ns = tilastollisesti ei-merkitsevä epätarkkuus annosvastesuhde uskottavuus Näytön aste (A D) interventioryhmryhmryhmryhmryhmä vertailu- interventio- vertailu- interventio- Toimintakyky 90 pv, mittarina mrs 2 tai mrs 0 1, osuus (%) interventio- ja ssä mrs 2 mrs 0 1 RCT (679) Broderick 2013 (IMS III) ei ei IVT + IAT/ IVT ei ei 41 % 39 % ns MET/ Ciccone 2013 ei IAT/MET/ IVT 42 % 46 % ns 30 % 35 % ns (SYNTHESIS Expansion) Kidwell 2013 (MR Rescue) etukierto (IVT +) MET (+ IAT) tavanomainen (IVT 30 %) 19 % 20 % ns RCT (204) del Zoppo 1998 etukierto ei ei IAT lume i.a. + ei 31 % 21 % ns Meta-analyysi: Furlan 1999 IAT IAT > IAT > 40 % 25 % Ogawa 2007 IAT ei AT-hoitoa 49 % 39 % ns 42 % 23 % IAT > CCT (408) Mattle 2008, Zhang 2010 etukierto IAT IVT 53 83 % 23 56 % IAT > IVT ei voi arvioida A/B Lumehoitoon verrattuna interventio ryhmän toimintakyky on parempi kuin llä (näytön aste A). IVT-hoitoon verrattuna hoidon hyöty on epävarma (näytön aste B). A/B Interventioryhmän toimintakyky on parempi kuin vertailu ryhmän (näytön aste A verrattaessa lume- tai hepariinihoito; B verrattaessa IVT-hoitoon). IMS I 2004, IMS II 2007 Wolfe 2008 Mazighi 2009, Toyota 2011, Rubiera 2011 IVT + IAT lume tai IVT 43 46 % 28 % (lume) IAT > lume 30 33 % 18 % lume IAT > lume 39 % (IVT) ns 32 % IVT ns IVT + IAT IAT 46 % 36 % ns IVT + IAT ja/tai IVT 40 73 % 15 44 % IVT + IAT (+ MET) 55 % 25 % ns MET osalle > IVT (Toyota, (Toyota) Rubiera) ns (Mazighi) Toimintakyky muu ajankohta*, mittarina mrs 2 tai mrs 0 1, osuus (%) interventio- ja ssä mrs 2 mrs 0 1 CCT (235) Inoue 2004 (46 ± 41 pv*) etukierto ei IAT ei IVT tai IAT ei ei 51 % 34 % IAT > Nedeltchev 2006 (24 ± 18 kk*) IAT ( + MET) ASA 56 % 42 % IAT (+ MET) > 40 % 24 % IAT (+ MET) > ei voi arvioida Kuolleisuus 90 pv, osuus (%) interventio- ja ssä RCT (498) Broderick 2013 (IMS III) ei ei IVT + IAT/MET/ Kidwell 2013 (MR Rescue) etukierto (IVT +) MET (+ IAT) A IVT ei ei 19 % 22 % ns Interventio- ja n kuolleisuudessa ei ole merkitsevää a. tavanomainen 19 % 24 % ns (IVT 30 %) 218d Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 218e

Liitetaulukko 5. Näytön aste laskee -1-2 Näytön aste nousee +1 +2 Tutkimukset (n n) Suonitusalue Tutkimuksen menetelmälliset puutteet epäyhtenäisyys Näytön epäsuoruus Julkaisuharhan epäily voimakkuus: tulos interventio- vs. llä x > y tilastollisesti merkitsevä ns = tilastollisesti ei-merkitsevä epätarkkuus annosvastesuhde uskottavuus Näytön aste (A D) RCT (204) del Zoppo 1998, etukierto ei ei IAT lume i.a. + ei 5 27 % 4 43 % ns Meta-analyysi: Furlan 1999, ns Ogawa 2007 ei AT-hoitoa CCT (408) Mattle 2008, Zhang 2010 etukierto IAT IVT 7 9 % 16 23 % IAT < IVT (Mattle) ns (Zhang) IMS I 2004, IMS II 2007 IVT + IAT lume tai IVT 16 % 24 % lume ns 21 % IVT ns Wolfe 2008 IVT + IAT IAT 27 % 24 % ns Mazighi 2009, Toyota 2011, Rubiera 2011 IVT + IAT ja/ tai MET osalle IVT 5 50 % 4 36 % ns A/B ei voi arvioida Interventio- ja n kuolleisuudessa ei ole merkitsevää a (näytön aste A verrattaessa lume- tai hepariinihoito; B verrattaessa IVT-hoitoon). Kuolleisuus muu ajankohta*, osuus (%) interventio- ja ssä RCT (181) Ciccone 2013 ei ei IAT/MET/ IVT ei ei 8 % 6 % ns (SYNTHESIS Expansion) CCT (235) Inoue 2004 (46 ± 41 pv*) etukierto ei IAT ei IVT tai IAT ei ei 11 % 13 % ns ei voi arvioida Nedeltchev 2006 (24 ± 18 kk*) IAT (+ MET) ASA 23 % 24 % ns Suonen avautuminen, mittarina TIMI 2 + 3 -osuus (%) interventio- ja ssä RCT (498) Broderick 2013 (IMS III) ei IVT + IAT/MET/ IVT ei ei 81 88 % 35 77 % Kidwell 2013 (MR Rescue) RCT (147) del Zoppo 1998, Furlan 1999 etukierto (IVT +) MET (+ IAT) tavanomainen (IVT 30 %) etukierto ei ei IAT lume i.a. + 71 % 87 % ei 58 66 % 14 18 % IAT > CCT (75) Mazighi 2009 IVT + IAT ja/ tai MET osalle IVT 87 % 52% IVT + IAT ( + MET) > IVT (Mazighi) Toyota 2011 82 % 38% Metaanalyysi: IAT > A/C Suoni avautuu ssä useammin kuin ssä (näytön aste A verrattaessa lume- tai hepariini hoito; C verrattaessa IVThoitoon). A/C ei voi arvioida Suoni avautuu ssä useammin kuin ssä (näytön aste A verrattaessa lume- tai hepariinihoito; C verrattaessa IVT-hoitoon). 218f Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 218g

Liitetaulukko 5. Näytön aste laskee -1-2 Näytön aste nousee +1 +2 Tutkimukset (n n) Suonitusalue Tutkimuksen menetelmälliset puutteet epäyhtenäisyys Näytön epäsuoruus Julkaisuharhan epäily voimakkuus: tulos interventio- vs. llä x > y tilastollisesti merkitsevä ns = tilastollisesti ei-merkitsevä epätarkkuus annosvastesuhde uskottavuus Näytön aste (A D) Hoidon vakavat komplikaatiot, mittarina SICH-osuus (%) interventio- ja ssä (max 1 viikko hoidosta) RCT (679) A Broderick 2013 (IMS III) ei ei IVT + IAT/MET/ IVT ei ei 6 % 6 % ns SICH:n osuus ssä on jonkin verran suurempi verrattaessa Ciccone 2013 ei IAT/MET/ IVT 6 % 6 % ns lume- tai hepariinihoitoon ja samaa tasoa (SYNTHESIS Expansion) verrattaessa IVT-hoitoon. Kidwell 2013 etukierto (IVT +) MET tavanomainen 5 % 4 % ns (MR Rescue) (+ IAT) (IVT 30 %) RCT (204) A/B del Zoppo 1998, Furlan 1999, Ogawa 2007 etukierto ei ei IAT lume i.a. + ei 9 15 % 2 7 % ns Meta- analyysi: IAT > ei voi arvioida SICH:n osuus ssä on jonkin verran suurempi verrattaessa lumetai hepariinihoitoon (näytön aste A) ja samaa tasoa verrattaessa IVT-hoitoon (näytön aste B). CCT (563) Mattle 2008, Singer 2009, Zhang 2010 IMS I 2004, IMS II 2007 Wolfe 2008 Mazighi 2009, Toyota 2011, Rubiera 2011 ei AT-hoitoa etukierto IAT tai IVT 7 12 % 2 9 % ns (Mattle, Zhang) IVT + IAT IVT + IAT > IVT (Singer) IVT + IAT lume tai IVT 6 10 % 1 % lume IVT + IAT > lume (IMS I) 7 % IVT ns (IMS II) IVT + IAT IAT 12 % 7 % ns IVT + IAT ja/ IVT 5 12 % 4 11 % ns tai MET osalle Näytön asteen luokitus GRADE-menetelmällä. Tasokas (A): On hyvin epätodennäköistä, että jatkotutkimukset muuttavat käsitystämme tuloksista (vaikutuksen suunta ja suuruus). Kohtalainen (B): On todennäköistä, että jatkotutkimuksella on suuri merkitys käsitykseemme vaikutuksista, ja se voi muuttaa vaikutusten suuntaa ja suuruutta. Heikko (C): On hyvin todennäköistä, että uusilla tutkimuksilla on merkittävä vaikutus käsitykseemme, ja tulosten suunta ja suuruus voivat muuttua. Erittäin heikko (D): Tulokset ovat hyvin epävarmoja. 218h Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 218i

Liitetaulukko 6. Satunnaistettujen tutkimusten laadun arviointi. Valtimonsisäinen liuotushoito vs. vertailuhoito. + =, = ei,? = ei raportoitu tai raportointi epäselvä. Tutkimus 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Harhan riski Kommentit PROACT I (del Zoppo 1998) + + + + + + + + + + + + + pieni Pohjoisamerikkalainen monikeskustutkimus. Pienehkö aineisto (n = 40, 26:14). Vertailu: pro-uk 6 mg vs. lumelääke. Hepariini iv kaikille, annos vaihtui kesken tutkimuksen. Sidonnaisuus: Abbott Laboratories rahoittajana. PROACT II (Furlan 1999) + + + + + + + + +? pieni: kuolema, oireinen aivoverenvuoto, suonen avautuminen kohtalainen: toimintakyky Pohjoisamerikkalainen monikeskustutkimus (n = 180, 121:59). Vertailu: pro-uk 9 mg vs. ei trombolyysiä. Hepariini iv kaikille. Sidonnaisuus: Abbott Laboratories rahoittajana. MELT (Ogawa 2007 ) + + + + + + + + + + + pieni: kuolema, oireinen aivoverenvuoto, suonen avautuminen kohtalainen: toimintakyky Japanilainen monikeskustutkimus (n = 114, 57:57). Vertailu: UK vs. ei trombolyysiä. Keskeytettiin v 2005, kun iv-liuotus sai virallisen käyttöaiheen aivohalvauksen hoidossa. IMS III (Broderick 2013) + + +/ + + + + + + + + pieni Kahdeksan maan monikeskustutkimus (n = 656, 434:222). Vertailu: IVT + endovaskulaarinen hoito (IAT/MET/ IAT+MET) vs IVT. Keskeytettiin 2012, kun endovaskulaarisenhoidon lisähyötyä ei voitu osoittaa. Sidonnaisuus: lääke- ja laitevalmistajat luovuttivat hoitovälineitä. SYNTHESIS Expansion (Ciccone 2013) + + +/ + + + + + + + + pieni Italialainen monikeskustutkimus (n = 362, 181:181). Vertailu: endovaskulaarinen hoito (IAT/MET/IAT+MET) vs IVT. Sidonnaisuus: Italian Lääkelaitos rahoittajana. MR RESCUE (Kidwell 2013) + + + + + + + + + kohtalainen Yhdysvaltalais-kanadalainen monikeskustutkimus (n = 118, 64:54). Vertailu: endovaskulaarinen hoito (MET) vs IVT/ tavanomainen. Sidonnaisuus: NINDS rahoittajana; laitevalmistaja luovutti hoitovälineitä. Kysymykset: 1) Tehtiinkö satunnaistaminen asiaankuuluvasti? 2) Salattiinko satunnaistus? 3) Oliko potilas sokkoutettu intervention suhteen? 4) Oliko hoidon antaja sokkoutettu intervention suhteen? 5) Oliko hoidon päätetapahtumien arvioija sokkoutettu intervention suhteen? 6) Kerrottiinko sisäänottokriteerit? 7) Olivatko ryhmät samanlaiset merkittävien prognostisten tekijöiden osalta? 8) Kerrottiinko tutkimuksesta pois jääneiden määrä ja oliko se hyväksyttävä? 9) Oliko päätetapahtumien arvioinnin ajoitus samanlainen kaikissa ryhmissä? 10) Käytettiinkö validoituja tulosmittareita? 11) Tehtiinkö tilastollinen voimalaskelma? 12) Analysoitiinko tulokset hoitoaikeen mukaan? 13) Ei merkittävää sidonnaisuutta tai rahoitusta 218j Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 Suomen Lääkärilehti 4/2014 vsk 69 218k