LIITE 1. LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE 1. LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoSeven 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 2.1 Kvalitatiivinen koostumus: Rekombinantti hyytymistekijä VIIa. Humaani faktori VII on kloonattu ja ilmennetty hamsterin munuaissoluissa (BHK = baby hamster kidney-solut). Rekombinantti faktori VII eritetään BHK-soluista ja aktivoidaan puhdistusprosessin aikana. NovoSeven rekombinantti hyytymistekijä VIIa on rakenteellisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen plasman aktivoitu faktori VII. INN-nimi: eptacogum alfa (activatum). Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä vesi, Ph.Eur. (Aq. ad iniect.) 2.2 Kvantitatiivinen koostumus: Rekombinantti hyytymistekijä VIIa (rfviia) 60 KIU/injektiopullo (vastaa 1,2 mg/injektiopullo) Injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. (Aq. ad iniect.) 2,2 ml Huom! Yllä olevat yksiköt ovat kansainvälisiä yksiköitä, jotka on mitattu käyttäen referenssinä FVIIa:n ensimmäistä kansainvälistä standardia 89/688. Täten näitä yksiköitä ei pidä sekoittaa muiden hyytymistekijöiden mukaanluettuna FVII:n yksiköihin. 1 KIU = 1000 IU (kansainvälistä yksikköä). Kun injektiokuiva-aine on liuotettu tarvittavaan määrään liuotinta, sisältää jokainen injektiopullo rekombinanttia hyytymistekijä VIIa:ta 30 KIU/ml (0,6 mg/ml). 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine (kylmäkuivattu jauhe) sisältää yhdistelmägeenitekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIIa:ta. Kun NovoSeven injektiokuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan liuottimeen (injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. 2,2 ml), se annostellaan ivbolus-injektiona. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Vuodot tai leikkaukset perinnöllistä tai hankittua hemofiliaa sairastavilla potilailla, joilla on vasta-aineita hyytymistekijöitä (FVIII tai FIX) vastaan > 10 BU tai potilailla, joilla vastaainetitteri on < 10 BU ja joilla oletettavasti on korkea anamnestinen vaste faktori VIII:lle ja faktori IX:lle. 2

4.2 Annostus ja antotapa 4.2.1 Annostus Annokset: Vakavat vuodot ja leikkaukset: 3 6 KIU/kg (60 120 µg/kg) annoskertaa kohden annettuna iv-bolus-injektiona 2 5 min:n kuluessa. Annosväli: alussa 2 3 tuntia, sitten 4 12 tuntia. Vakavat vuodot: Annos vaihtelee riippuen verenvuodon tyypistä ja vaikeudesta. Ohjeellisena alkuannoksena suositellaan 4,5 KIU/kg (90 µg/kg) ja annos voidaan antaa matkalla sairaalaan, missä potilaan hoito yleensä tapahtuu. Annostelun tulisi alussa tapahtua joka toinen tunti kunnes havaitaan kliinistä edistymistä. Jos hoidon jatkaminen on aiheellista, annosväli voidaan nostaa 3 tuntiin 1 2 päivän ajaksi. Tämän jälkeen annosväli voidaan nostaa ensin 4, sitten 6, 8 ja 12 tuntiin niin kauan kuin hoitoa on aiheellista jatkaa. Suurta vuotoa voidaan hoitaa 2 3 viikkoa, mutta pitempäänkin, jos se on kliinisesti perusteltua. Leikkaukset: Alkuannos 4,5 KIU/kg (90 µg/kg) annetaan välittömästi ennen leikkausta. Annos toistetaan 2 tunnin kuluttua ja sitten 2 3 tunnin välein ensimmäisten 24 48 tunnin ajan riippuen leikkauksesta ja potilaan kliinisestä tilasta. Suurissa leikkauksissa annostusta tulee jatkaa 2 4 tunnin välein 6 7 päivän ajan. Annosväliä voidaan tämän jälkeen nostaa 6 8 tuntiin vielä 2 viikoksi. Suurissa leikkauksissa hoitoa jatketaan 2 3 viikon ajan, kunnes haava on parantunut. Kokemus NovoSeven-valmisteen käytöstä potilailla, joilla on faktori IX:n inhibiittoreita tai hankittuja vasta-aineita faktori VIII:aa vastaan, rajoittuu vain pienempiin leikkauksiin. Lievät tai keskivaikeat vuodot Kotihoidossa varhaisessa vaiheessa annetut 4,5 KIU/kg (90 µg/kg) suuruiset interventioannokset ovat olleet tehokkaita lievien ja keskivaikeiden nivel-, lihas- ja mukokutaanisten vuotojen hoidossa. Hoito 1-3 annoksella annosteltiin 3 tunnin välein hemostaasin saavuttamiseksi ja 1 lisäannos annettiin hemostaasin ylläpitämiseksi. Kotihoito ei saa kestää yli 24 tuntia. 4.2.2 Injektion antaminen: Valmiste liuotetaan 6.6.-kohdan kuvauksen mukaan ja annetaan iv-bolus-injektiona: NovoSeven-valmistetta ei saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. 4.3 Kontraindikaatiot 3

Tunnettu yliherkkyys hiiren, hamsterin tai naudan proteiineille saattaa olla kontraindikaatio NovoSeven-valmisteen käytölle. 4

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Patologisissa tiloissa, joissa on odotettavissa kudostekijän esiintymistä verenkierrossa, ei NovoSeven-hoidon yhteydessä voida sulkea pois mahdollista trombien muodostumista tai DIC-oireyhtymän syntyä. Tällainen tilanne saattaa esiintyä esim. potilailla, joilla on pitkälle edennyt ateroskleroosi, ruhjevammoja, verenmyrkytys tai DIC-oireyhtymä ja suurta kudostuhoa aiheuttanut leikkaus. Koska rekombinantti hyytymistekijä VIIa NovoSeven sisältää hyvin pieniä määriä hiiren immunoglobuliinia IgG (enintään 1,2 ng/mg rfviia), naudan immunoglobuliinia IgG (enintään 30 ng/mg rfviia) ja muita viljelmän proteiinijäämiä (hamsterin ja naudan seerumin proteiineja: kokonaismäärä enintään 20 ng proteiinia/mg rfviia), on olemassa vähäinen mahdollisuus, että tällä valmisteella hoidetut potilaat kehittävät yliherkkyysreaktion näille proteiineille. Vakavien vuotojen yhteydessä valmistetta tulee antaa mielellään sairaalassa, joka on erikoistunut hoitamaan hemofiliapotilaita, joilla on vasta-aineita hyytymistekijöitä VIII ja IX vastaan tai, jos tämä ei ole mahdollista niin lääkkeen annon tulee tapahtua läheisessä yhteistyössä hemofiliapotilaiden hoitoon erikoistuneen lääkärin kanssa. Lievien tai keskivaikeiden vuotojen yhteydessä valmistetta voidaan annostella kotona, mikä kuitenkin tehdään aina läheisessä yhteistyössä hemofiliapotilasta säännöllisesti hoitavan sairaalan kanssa. Neuvoa antavalle sairaalalle on raportoitava välittömästi ( esim. puhelimitse ) kaikki NovoSeven-valmisteen käyttökerrat ja käytön tulokset. Kotihoito ei saa kestää yli 24 tuntia. Jos vuotoa ei saada hallintaan, sairaalahoto on välttämätöntä. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot NovoSeven-valmisteen ja hyytymistekijätiivisteiden mahdollisten interaktioiden vaarasta ei ole tietoa. Protrombiini-kompleksitiivisteen, aktivoidun tai aktivoimattoman, samanaikaista käyttöä pitäisi välttää. Antifibrinolyyttisten lääkeaineiden on havaittu vähentävän hemofiliapotilaiden verenhukkaa leikkausten yhteydessä erityisesti alueilla, joissa fibrinolyyttinen aktiivisuus on suuri kuten suuontelossa. Alustava kokemus osoittaa, että samanaikainen antifibrinolyyttisten lääkeaineiden käyttö pienissä ja suurissa leikkauksissa on kliinisesti turvallista. Laboratoriokokeet Protrombiiniajan (PT), aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (aptt) ja plasman FVII:n hyytymisaktiivisuustasojen (FVII:C) välistä suhdetta on tutkittu eräässä keskuslaboratoriossa. Yllä mainituille määrityksille ei ole löydetty terapeuttista aluetta. FVII:C mitattiin yksivaiheisella hyytymistestillä, joka sisälsi FVII -puutosplasmaa (immunodepletoitu, Novo Nordisk A/S) ja järjestelmään oli lisätty kanin aivotromboplastiinia (type C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). Hyytyminen käynnistettiin tromboplastiinin ja Ca ++ :n lisäyksellä. Standardina käytettiin normaaleilta terveiltä henkilöiltä kerättyä sitraatti-plasmapoolia, jonka aktiivisuudeksi annettiin 1 U/ml. 5

PT lyhenee 7 sekuntiin ja näyttää jäävän tälle tasolle, kun plasman FVII:C-taso on noin 5 U/ml. Alustavat tiedot osoittavat, että kliinisen tilanteen paraneminen liittyy PT:n lyhenemiseen 3 4 sekunnilla perustasosta, ja että tämä lyheneminen säilyy koko hoidon ajan, kun käytetään terapeuttisia annoksia. Protrombiiniaikaa ei voida käyttää erottamaan plasman FVII:C:n arvoja > 5 U/ml. PT:n määritys suoritetaan niiden ohjeiden mukaan, jotka on annettu kitissä "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Prothrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma" (Instrumentation Laboratory). HUOM! Penisilliinit lyhentävät protrombiiniaikaa. Vaikka NovoSeven-valmisteen anto lyhentää aptt-aikaa, se ei tavallisesti normalisoidu annoksilla, joiden käyttö näyttää saavan aikaan kliinisen tilanteen korjaantumisen. Tähän mennessä kokemus on osoittanut, että ajan lyhentyminen 15 20 sekunnilla on yhteydessä kliiniseen edistymiseen, vaikka ei tiedetä, onko aptt:n määrityksestä apua hoidon monitoroinnissa. aptt-määritys suoritetaan ohjeiden mukaan, jotka on annettu kitissä "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin with micronized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma" (Instrumentation Laboratory). Erilaiset tromboplastiinit voivat johtaa erilaisiin tuloksiin kaikissa yllä mainituissa määrityksissä. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Eläimillä tehdyn lisääntymistutkimuksen perusteella Novo-Seven valmisteen iv-anto uros- ja naarasrotille aina 3,0 mg/kg/vrk (150 KIU/kg/vrk) annoksiin saakka ei vaikuttanut parittelukykyyn, fertiliteettiin eikä poikimiseen. Ei tiedetä voiko NovoSeven aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annostellaan raskaana olevalle naiselle, tai voiko se vaikuttaa lisääntymiskykyyn. NovoSeven-valmistetta annetaan raskaana olevalle naiselle vain mikäli siihen on selkeä tarve. Käyttö imetyksen aikana: Tämän lääkkeen erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa, mutta koska useat lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, varovaisuutta pitäisi noudattaa annettaessa NovoSeven-valmistetta imettävälle äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei tunneta. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisten tutkimusten aikana arvioitiin 1940 hoitotapauksen haittatapahtumat. Kahdeksan % hoitotapauksista johti yhteen tai useampaan mahdolliseen haittatapahtumaan. Elinjärjestelmän mukaan analysoituna suurimmalla osalla haittatapahtumista, jotka mahdollisesti liittyivät NovoSeven-hoitoon, esiintymistiheys oli 1% tai vähemmän, lukuunottamatta seuraavia elinjärjestelmiä: verihiutaleet, vuototapahtuma ja hyytyminen (4%), sydän ja verisuonet (3%), ja elimistö kokonaisuudessaan (2%). Hoitoon mahdollisisesti liittyviä vakavia haittatapahtumia olivat munuaisten vajaatoiminta, ataksia, maksan toimintahäiriö, aivoverenkiertohäiriöt, angina pectoris, supraventrikulaarinen takykardia, sirkulatorinen shokki, tromboflebiitti, keuhkoembolia ja disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio. Yleisimmät mahdollisesti hoitoon liittyvät ei-vakavat haittatapahtumat olivat korkea verenpaine, kuume, päänsärky, nenäverenvuoto ja iho-oireet (esim. ihottuma, kutina). 6

Yhdelle FVII:n puutoksesta kärsineelle potilaalle kehittyi FVII:n vasta-aineita NovoSevenhoidon jälkeen. 4.9 Yliannostus Humaanikäytössä ei ole havaittu yliannostuksesta johtuvia tromboottisia komplikaatioita, ei niinkään suuren annoksen kohdalla kuin 800 µg/kg (40 KIU/kg), joka annettiin erehdyksessä. 7

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hyytymistekijät, ATC-koodi B02B D08 NovoSeven sisältää aktivoitua rekombinanttia hyytymistekijä VII:ää. FVIIa:n vaikutusmekanismi verenvuodon tyrehdyttämisessä on FX:n suora aktivaatio FXa:ksi, mikä puolestaan saa aikaan protrombiinin muuttumisen trombiiniksi. Tämä johtaa hemostaattisen tulpan muodostumiseen, kun fibrinogeeni muuttuu fibriiniksi. Lisäksi FVIIa aktivoi FIX:n muuttumisen FIXa:ksi. Niinpä FVIIa:n farmakodynaamisen vaikutuksen tulisi lisätä FIXa:n, FXa:n ja trombiinin muodostumista. Kuitenkin FVIIa on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen ellei se muodosta kompleksia kudostekijän/fosfolipidin kanssa. Kudostekijä ja fosfolipidi vapautuvat paikallisesti verisuonen seinämän vaurioitumisen seurauksena. Tämän vuoksi rfviia aiheuttaa vain paikallisen hemostaasin. Hyytymisjärjestelmän systeeminen aktivaatio voi ilmaantua potilailla, joilla on perussairauksia ja jotka täten altistuvat DIC-oireyhtymälle. 5.2 Farmakokinetiikka FVII-hyytymismäärityksen avulla tutkittiin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkimusajanjaksoissa, joista 25:ssä ei esiintynyt vuotoa ja 5:ssä esiintyi. NovoSeven annettiin kerta-annoksena, joko 17,5 µg/kg (0,875 KIU/kg), 35 µg/kg (1,75 KIU/kg) tai 70 µg/kg (3,5 KIU/kg). Edellä mainittujen kerta-annosten kinetiikka elimistössä oli lineaarista. FVII:n hyytymisaktiivisuus, joka mitattiin plasmasta ennen NovoSeven-valmisteen antoa ja 24 tunnin aikana annostelun jälkeen, analysoitiin. Niiden ajanjaksojen aikana, jolloin vuotoa ei esiintynyt, näennäisen jakautumistilavuuden mediaani ns. vakaan tason (steady state) vaiheessa oli 106 ml/kg ja eliminaatio-vaiheessa 122 ml/kg. Vuotojaksojen aikana vastaavat mediaaniarvot olivat 103 ja 121 ml/kg. Kokonaispuhdistuman mediaani oli 31,0 ml/hkg jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 32,6 ml/hkg vuotojaksojen aikana. Lääkeaineen eliminaatiota kuvattiin myös lääkeaineen keskimääräistä elimistössä oloaikaa (mean residence time) ilmaisevan MRT-arvon sekä biologisen puoliintumisajan avulla. MRT-arvo oli 3,44 h ja biologinen puoliintumisaika 2,89 h (mediaaniarvot) niiden jaksojen aikana, jolloin ei esiintynyt vuotoa. Vuotojaksojen aikana eliminaatio näytti olevan nopeampaa, MRT-arvo oli 2,97 h ja biologinen puoliintumisaika 2,30 h (mediaaniarvot). Saanto plasmassa in vivo oli 45,6% jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 43,5% vuotojaksoissa (mediaaniarvot). Saanto plasmassa oli merkittävästi pienempi vuotojaksoissa kuin jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt. Tämä oli osoitus siitä, että rfviia:ta oli kulunut kudosvaurion yhteydessä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaikki prekliinisen turvallisuusohjelman havainnot liittyivät rekombinantin hyytymistekijä VIIa:n farmakologiseen vaikutukseen. 8

6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Kalsiumklorididihydraatti Glysyyliglysiini Polysorbaatti 80 Mannitoli 9

Kun injektiokuiva-aine on liuotettu tarvittavaan määrään liuotinta (injektionesteisiin käytettävä vesi, Ph.Eur.), sisältää jokainen injektiopullo FVIIa:ta 30 KIU/ml (0,6 mg/ml). Natriumkloridi 3 mg/ml, kalsiumklorididihydraatti 1,5 mg/ml, glysyyliglysiini 1,3 mg/ml, polysorbaatti 80 0,1 mg/ml ja mannitoli 30 mg/ml sisältyvät valmisteeseen. 6.2 Yhteensopimattomuus NovoSeven-valmistetta ei saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. 6.3 Kestoaika Myyntipakkauksessa olevan tuotteen kestoaika on 2 vuotta. Valmis liuos tulee annostella 3 tunnin kuluessa liuottamisesta. 6.4 Säilytys NovoSeven on säilytettävä jääkaapissa (+2 +8 C). Valmistetta ei tule käyttää viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Jäätymistä on varottava, jotta estetään liuotinpullon vahingoittuminen. Valmiste on suojattava suoralta auringonvalolta. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) NovoSeven injektiokuiva-ainetta sisältävät injektiopullot: Lasityyppi I (Ph.Eur.), suljettu bromobutyylikumitulpalla, jonka suojana alumiinikapseli. Avaamaton injektiopullo on sinetöity polypropyleenistä valmistetulla muovisuojuksella. Liuotinta sisältävät injektiopullot: Lasityyppi I (Ph.Eur.), suljettu bromobutyylikumista ja teflonista valmistetulla tulpalla, jonka suojana on alumiinikapseli. Avaamaton injektiopullo on sinetöity polypropyleenistä valmistetulla muovisuojuksella. Injektioruisku liuottamista ja annostelua varten: Kertakäyttöinen injektioruisku on valmistettu polypropyleenistä ja sen koko on 3 ml. 10

6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) 6.6.1 Liuottaminen Liuottamisessa on käytettävä aina aseptista tekniikkaa. 1. NovoSeven injektiokuiva-aine (jauhe) ja injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. (liuotin: Aq. ad iniect.) lämmitetään huoneenlämpöiseksi (mutta ei yli 37 C). 2. Jauhetta ja liuotinta sisältävistä injektiopulloista poistetaan muovisuojukset, jotta kumisulkimien keskiosat tulevat näkyviin. 3. Sulkimet puhdistetaan alkoholilla kostutetulla desinfektiotyynyllä ja annetaan kuivua. 4. Neulan saamiseksi pois pakkauksesta, painetaan neulan päätä. Neulan suojus poistetaan ja neula kiinnitetään pakkauksessa mukana olevaan kertakäyttöiseen injektioruiskuun. 5. Mäntä vedetään taakse, jotta ruiskuun tulee ilmaa. 6. Liuotinta sisältävän injektiopullon sulkimen keskiosa lävistetään neulalla ja ilma ruiskutetaan injektiopulloon. Injektiopulloa pidetään ylösalaisin ja injektiopullon koko sisältö vedetään ruiskuun. 7. Liuotin ruiskutetaan jauhetta sisältävään injektiopulloon lävistämällä neula sulkimen keskiosan kautta (jauhetta sisältävässä injektiopullossa ei ole tyhjiötä). 8. Pyöritellään varovasti, kunnes kuiva-aine on kokonaan liuennut. Pakkauksessa olevaa injektioruiskua käytetään liuottamiseen ja annosteluun. NovoSeven annetaan ainoastaan iv-bolus-injektiona eikä sitä saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. Annostelun tulee tapahtua mieluiten heti tai viimeistään 3 tunnin kuluessa liuottamisesta. Pakkauksessa oleva injektioruisku on yhteensopiva valmiin liuoksen kanssa, mutta valmista NovoSeven-liuosta ei saa säilyttää muoviruiskuissa. Parenteraalisista lääkevalmisteista tulee tarkistaa partikkelit ja mahdollinen värin muutos ennen annostelua, aina silloin kun tarkistaminen liuoksesta ja pakkauksesta riippuen on mahdollista. 11

7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Denmark 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/96/006/001 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 23 helmikuuta 1996 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 12

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hyytymistekijät, ATC-koodi B02B D08 NovoSeven sisältää aktivoitua rekombinanttia hyytymistekijä VII:ää. FVIIa:n vaikutusmekanismi verenvuodon tyrehdyttämisessä on FX:n suora aktivaatio FXa:ksi, mikä puolestaan saa aikaan protrombiinin muuttumisen trombiiniksi. Tämä johtaa hemostaattisen tulpan muodostumiseen, kun fibrinogeeni muuttuu fibriiniksi. Lisäksi FVIIa aktivoi FIX:n muuttumisen FIXa:ksi. Niinpä FVIIa:n farmakodynaamisen vaikutuksen tulisi lisätä FIXa:n, FXa:n ja trombiinin muodostumista. Kuitenkin FVIIa on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen ellei se muodosta kompleksia kudostekijän/fosfolipidin kanssa. Kudostekijä ja fosfolipidi vapautuvat paikallisesti verisuonen seinämän vaurioitumisen seurauksena. Tämän vuoksi rfviia aiheuttaa vain paikallisen hemostaasin. Hyytymisjärjestelmän systeeminen aktivaatio voi ilmaantua potilailla, joilla on perussairauksia ja jotka täten altistuvat DIC-oireyhtymälle. 5.2 Farmakokinetiikka FVII-hyytymismäärityksen avulla tutkittiin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkimusajanjaksoissa, joista 25:ssä ei esiintynyt vuotoa ja 5:ssä esiintyi. NovoSeven annettiin kerta-annoksena, joko 17,5 µg/kg (0,875 KIU/kg), 35 µg/kg (1,75 KIU/kg) tai 70 µg/kg (3,5 KIU/kg). Edellä mainittujen kerta-annosten kinetiikka elimistössä oli lineaarista. FVII:n hyytymisaktiivisuus, joka mitattiin plasmasta ennen NovoSeven-valmisteen antoa ja 24 tunnin aikana annostelun jälkeen, analysoitiin. Niiden ajanjaksojen aikana, jolloin vuotoa ei esiintynyt, näennäisen jakautumistilavuuden mediaani ns. vakaan tason (steady state) vaiheessa oli 106 ml/kg ja eliminaatio-vaiheessa 122 ml/kg. Vuotojaksojen aikana vastaavat mediaaniarvot olivat 103 ja 121 ml/kg. Kokonaispuhdistuman mediaani oli 31,0 ml/hkg jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 32,6 ml/hkg vuotojaksojen aikana. Lääkeaineen eliminaatiota kuvattiin myös lääkeaineen keskimääräistä elimistössä oloaikaa (mean residence time) ilmaisevan MRT-arvon sekä biologisen puoliintumisajan avulla. MRT-arvo oli 3,44 h ja biologinen puoliintumisaika 2,89 h (mediaaniarvot) niiden jaksojen aikana, jolloin ei esiintynyt vuotoa. Vuotojaksojen aikana eliminaatio näytti olevan nopeampaa, MRT-arvo oli 2,97 h ja biologinen puoliintumisaika 2,30 h (mediaaniarvot). Saanto plasmassa in vivo oli 45,6% jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 43,5% vuotojaksoissa (mediaaniarvot). Saanto plasmassa oli merkittävästi pienempi vuotojaksoissa kuin jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt. Tämä oli osoitus siitä, että rfviia:ta oli kulunut kudosvaurion yhteydessä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaikki prekliinisen turvallisuusohjelman havainnot liittyivät rekombinantin hyytymistekijä VIIa:n farmakologiseen vaikutukseen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 19

6.1 Apuaineet Natriumkloridi Kalsiumklorididihydraatti Glysyyliglysiini Polysorbaatti 80 Mannitoli 20

7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Denmark 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/96/006/002 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 23 helmikuuta 1996 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 23

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hyytymistekijät, ATC-koodi B02B D08 NovoSeven sisältää aktivoitua rekombinanttia hyytymistekijä VII:ää. FVIIa:n vaikutusmekanismi verenvuodon tyrehdyttämisessä on FX:n suora aktivaatio FXa:ksi, mikä puolestaan saa aikaan protrombiinin muuttumisen trombiiniksi. Tämä johtaa hemostaattisen tulpan muodostumiseen, kun fibrinogeeni muuttuu fibriiniksi. Lisäksi FVIIa aktivoi FIX:n muuttumisen FIXa:ksi. Niinpä FVIIa:n farmakodynaamisen vaikutuksen tulisi lisätä FIXa:n, FXa:n ja trombiinin muodostumista. Kuitenkin FVIIa on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen ellei se muodosta kompleksia kudostekijän/fosfolipidin kanssa. Kudostekijä ja fosfolipidi vapautuvat paikallisesti verisuonen seinämän vaurioitumisen seurauksena. Tämän vuoksi rfviia aiheuttaa vain paikallisen hemostaasin. Hyytymisjärjestelmän systeeminen aktivaatio voi ilmaantua potilailla, joilla on perussairauksia ja jotka täten altistuvat DIC-oireyhtymälle. 5.2 Farmakokinetiikka FVII-hyytymismäärityksen avulla tutkittiin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkimusajanjaksoissa, joista 25:ssä ei esiintynyt vuotoa ja 5:ssä esiintyi. NovoSeven annettiin kerta-annoksena, joko 17,5 µg/kg (0,875 KIU/kg), 35 µg/kg (1,75 KIU/kg) tai 70 µg/kg (3,5 KIU/kg). Edellä mainittujen kerta-annosten kinetiikka elimistössä oli lineaarista. FVII:n hyytymisaktiivisuus, joka mitattiin plasmasta ennen NovoSeven-valmisteen antoa ja 24 tunnin aikana annostelun jälkeen, analysoitiin. Niiden ajanjaksojen aikana, jolloin vuotoa ei esiintynyt, näennäisen jakautumistilavuuden mediaani ns. vakaan tason (steady state) vaiheessa oli 106 ml/kg ja eliminaatio-vaiheessa 122 ml/kg. Vuotojaksojen aikana vastaavat mediaaniarvot olivat 103 ja 121 ml/kg. Kokonaispuhdistuman mediaani oli 31,0 ml/hkg jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 32,6 ml/hkg vuotojaksojen aikana. Lääkeaineen eliminaatiota kuvattiin myös lääkeaineen keskimääräistä elimistössä oloaikaa (mean residence time) ilmaisevan MRT-arvon sekä biologisen puoliintumisajan avulla. MRT-arvo oli 3,44 h ja biologinen puoliintumisaika 2,89 h (mediaaniarvot) niiden jaksojen aikana, jolloin ei esiintynyt vuotoa. Vuotojaksojen aikana eliminaatio näytti olevan nopeampaa, MRT-arvo oli 2,97 h ja biologinen puoliintumisaika 2,30 h (mediaaniarvot). Saanto plasmassa in vivo oli 45,6% jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 43,5% vuotojaksoissa (mediaaniarvot). Saanto plasmassa oli merkittävästi pienempi vuotojaksoissa kuin jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt. Tämä oli osoitus siitä, että rfviia:ta oli kulunut kudosvaurion yhteydessä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaikki prekliinisen turvallisuusohjelman havainnot liittyivät rekombinantin hyytymistekijä VIIa:n farmakologiseen vaikutukseen. 30

6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Kalsiumklorididihydraatti Glysyyliglysiini Polysorbaatti 80 Mannitoli 31