Katsaus Maija Halme Uusia lääkkeitä keuhkoverenpainetaudin hoitoon Keuhkovaltimoiden verenpainetauti (pulmonaaliarteriahypertensio) on pienten keuhkovaltimoiden sairaus, jossa suonet kapeutuvat aiheuttaen keuhkovastuksen lisääntymisen. Patofysiologian perustana on endoteelin toimintahäiriö, joka johtaa endoteliinin, prostasykliinin ja typpioksidin tuotannon epätasapainoon. Idiopaattinen pulmonaaliarteriahypertensio on harvinainen tauti, mutta muihin sairauksiin (esim. reumatauteihin, eräisiin synnynnäisiin sydänvikoihin ja krooniseen tromboemboliseen tautiin) liittyvä keuhkoverenpainetauti on arvioitu niin yleiseksi, että potilaiden seulontaa kaikukuvauksella suositellaan tilan pois sulkemiseksi. Aiemmin keuhkoverenpainetautia hoidettiin antikoagulaation lisäksi vain happihoidolla ja sydämen oikean puolen vajaatoimintaa diureeteilla ja digitaliksella, mutta 1990 luvun loppupuolelta alkaen taudin hoitoon on saatu uusia lääkkeitä. Prostasykliinijohdoksista, endoteliinireseptoriantagonisteista ja fosfodiesteraasi 5:n estäjistä on jo Suomessakin kokemusta. Keuhkoverenpainetaudilla tarkoitetaan tilaa, jossa potilaan keuhkovaltimon keskipaine on levossa yli 25 mmhg tai rasituksessa yli 30 mmhg. Vuonna 2003 Venetsiassa pidetty kolmas keuhkoverenpainetautia käsittelevä maailmankongressi uudisti sen etiologisen luokituksen taulukon 1 mukaiseksi. Idiopaattinen (entinen primaari) pulmonaaliarteriahypertensio (IPAH) on varsin harvinainen sairaus. Sen ilmaantuvuus on länsimaissa 1 2 tapausta miljoonaa henkilöä kohti vuodessa. Taudin esiintyvyys oli Suomessa v. 1999 5,8/1 000 000 (Sankelo ym. 2005). Muihin tauteihin liittyvä pulmonaaliarteriahypertensio (PAH) on idiopaattista ja familiaalista muotoa yleisempi. HIV infektiota sairastavista 0,5 %:lle kehittyy PAH taudin jossakin vaiheessa (McGoon ym. 2004). Tuoreimpien tutkimusten perusteella jopa 3,8 %:lle potilaista, jotka ovat selviytyneet akuutista keuhkoemboliasta, kehittyy keuhkoverenpainetauti kahden vuoden seuranta aikana (Pengo ym. 2004). Kollageenisairauksista PAH Duodecim 2006;122:1055 63 liittyy taudinkuvaan useimmin sklerodermassa, noin 15 %:ssa tapauksista (Magdiliano ym. 2002). PAH:n suuren ilmaantuvuuden vuoksi CREST syndroomaa sairastaville suositellaankin sydämen dopplerkaikukuvausta vuosittain. Muita seulottavia riskiryhmiä ovat PAH:n familiaalista muotoa sairastavien ensimmäisen asteen sukulaiset, portopulmonaalista hypertensiota sairastavat (maksakirroosipotilailla esiintyvyys 0,7 16 %), joille tutkimus tulee tehdä viimeistään maksansiirtoa suunniteltaessa, sekä synnynnäistä sydänvikaa sairastavat, erityisesti potilaat, joilla on hoitamaton tai myöhemmällä iällä suljettu kammio tai eteisväliseinäaukko tai avoin valtimotiehyt (Simonneau ym. 2004). Ilman hoitoa keuhkoverenpainetautia sairastavan ennuste on huono. IPAH potilaan jäljellä olevan elinajan mediaani on diagnoosivaiheessa vain 2,8 vuotta. Tärkeimpiä ennustetekijöitä ovat sydämen minuuttitilavuusindeksi ja oikean eteisen paine sekä potilaan suorituskyky diagnoosin aikaan. NYHA IV luokan potilaan odo 1055
Taulukko 1. Keuhkoverenpainetaudin luokitus etiologian mukaan. Keuhkovaltimoiden verenpainetauti (PAH) Idiopaattinen (IPAH, ent. PPH) Familiaalinen (FPAH) Muuhun sairauteen tai tilaan liittyvä: sidekudostauteihin liittyvä (esim. skleroderma) synnynnäisiin vasemmalta oikealle suuntautuviin suntteihin liittyvä (Eisenmengerin syndrooma) porttilaskimon hypertensioon liittyvä HIV infektioon liittyvä lääkkeiden tai myrkyllisten aineiden aiheuttama muut: kertymäsairaudet, kilpirauhassairaudet yms. Keuhkovaltimoverenpainetauti, johon liittyy laskimo tai kapillaarisuonten merkittävä affisio veno oklusiivinen tauti (pulmonary occlusive venopathy, POV, ent. PVOD) pulmonaalinen kapillaarinen hemangiomatoosi (pulmonary microvasculopathy, PM, ent. PCH) Persistoiva vastasyntyneen PAH Sydämen vasemman puolen sairauksiin liittyvä keuhkoverenpainetauti Sydämen vasempaan eteiseen tai kammioon liittyvät sairaudet Sydämen vasemman puolen läppäsairaudet Hypoksemiaan liittyvä keuhkoverenpainetauti Keuhkoahtaumatauti Keuhkoparenkyymitaudit Uniapnea Alveolaarinen hypoventilaatio Altistuminen pienelle ilmanpaineelle Kehityshäiriöt Tromboembolinen keuhkoverenpainetauti Muista syistä johtuva keuhkoverenpainetauti Sarkoidoosi Langerhansin histiosytoosi Lymfangiomatoosi Fibrosoiva mediastiniitti Keuhkosuonia puristavat imusolmukesuurentumat ja tuumorit tettavissa oleva elinaika on vain kuusi kuukautta, kun se NYHA I II luokan potilaalla on vielä viisi vuotta (D Alonzo ym. 1991). Keuhkoverenpainetaudin etiologia vaikuttaa merkittävästi potilaan ennusteeseen. Laajaan MEDLINE tietokantahakuun perustuvan vertailun mukaan yhden vuoden eloonjäämisosuus on kollageenisairauteen liittyvässä PAH:ssa keskimäärin vain 67 % mutta esimerkiksi synnynnäiseen sydänvikaan liittyvässä taudissa jopa 92 % (McLaughlin ym. 2004). Patofysiologia Pulmonaaliarteriahypertensio on pienten keuhkovaltimoiden sairaus. Siinä suonet ahtautuvat, mikä lisää keuhkojen verenkierron vastusta. Pysyvästi suurentunut keuhkovastus johtaa sydämen oikean puolen vajaatoimintaan ja kuolemaan. Patogeneesin tärkeimpiä piirteitä ovat nykykäsityksen mukaan verisuonten supistuminen, suonen seinämän uudelleen muovautuminen, tulehdus ja tromboositaipumus. Patofysiologian perustana on endoteelin toimintahäiriö, joka johtaa tunnettujen vasokonstriktoreiden ja vasodilataattoreiden tuotannon epätasapainoon (kuva 1). Sairaan endoteelisolun vasokonstriktorituotanto (endoteliini 1) kasvaa ja vastavaikuttajien prostasykliinin ja typpioksidin tuotanto pienenee. Solutasolla tapahtuu sileälihassolujen proliferaation ja migraation seurauksena pienten keuhkovaltimoiden»muskularisoitumista». Adventitian fibroblastit proliferoituvat ja vaeltavat media ja intimakerroksiin. Endoteelisolujen epänormaali proliferaatio johtaa nk. pleksiformisten leesioiden muodostumiseen. Niillä tar 1056 M. Halme
Terve verisuoni Pulmonaalihypertensio P Arakidonihappo Prostaglandiini I 2 NO Prostasykliini (PGI 2 ) camp vasodilataatio antiproliferaatio + ET L-arginiini L-sitrulliini Prostasykliinijohdokset Pre-proendoteliini Proendoteliini Tyypin 5 fosfodiesteraasi Typpioksidi Endoteliini- Endoteliini 1 reseptori- antagonistit Tyypin 5 Eksogeeninen NO ETA ETB fosfodiesteraasin estäjä cgmp + vasokonstriktio vasodilataatio proliferaatio antiproliferaatio Sileälihassolu Kuva 1. Endoteelin toimintahäiriön pääpiirteet ja uusien lääkkeiden vaikutuskohdat verisuonen sileälihassoluissa pulmonaaliarteriahypertensiota sairastavalla. P = prostasykliinitie, NO = typpioksiditie, ET = endoteliinitie. koitetaan vaurioituneen valtimon seinämän sisään muodostuneita pienten suonten punoksia. Pleksiforminen leesio on tyypillinen histologinen löydös keuhkoverenpainetaudissa taudin etiologiasta riippumatta. Keuhkoverenpainetaudin totunnainen hoito Keuhkoverenpainetaudin tärkeitä tukihoitoja ovat antikoagulaatio sekä sydämen oikean puolen vajaatoiminnan hoito diureeteilla, digitaliksella ja tarvittaessa nesterajoituksella. Varfariinihoitoa suositellaan kaikille potilaille taudin vaikeusasteesta riippumatta (Humbert ym. 2004b). Moni keuhkoverenpainetautia sairastava on hypokseeminen. Hypoksemian tiedetään aiheuttavan ja toisaalta lisäävän keuhkovaltimoiden Uusia lääkkeitä keuhkoverenpainetaudin hoitoon supistumista. Jatkuvaa kotihappihoitoa suositellaankin kaikille hypokseemisille potilaille hypoksemian etiologiasta riippumatta. Tavoitteena on pitää happikyllästeisyys pysyvästi yli 90 %:ssa (Badesch ym. 2004). Verisuonia laajentavista lääkkeistä kalsiuminestäjät ovat olleet käytössä pisimpään, jo noin 20 vuotta. Tämän lääkeryhmän merkitys on nykyisin käytännössä vähäinen, sillä vaste kalsiuminestäjiin ilmenee selvästi vain alle 10 %:lla potilaista (Rich ym. 1992). Prostasykliini ja sen johdokset Keuhkoverenpainetaudin uusista lääkkeistä tuli ensin käyttöön prostasykliini. Tämän arakidonihapon metaboliitin tärkeimpiä farmakologisia vaikutuksia ovat keuhko ja systeemiveren 1057
kierron vasodilataatio, joka tapahtuu syklisen adenosiinimonofosfaatin (camp) aiheuttaman sileälihasrelaksaation kautta, sekä sileälihasproliferaation ja verihiutaleiden aggregaation esto (kuva 1). Prostasykliinin puoliintumisaika on varsin lyhyt, minkä vuoksi lääkettä on annettava jatkuvana infuusiona suoneen. Tämä edellyttää sentraalisen laskimokatetrin ja infuusiopumpun käyttöä. Barst ym. (1996) osoittivat jatkuvan prostasykliini infuusion tehon verrattuna totunnaiseen hoitoon (kalsiuminsalpaaja, diureetti, digitalis ja happihoito). Kyseisessä tutkimuksessa havaittiin myös lääkkeen tärkeimmät ongelmat: hoidon erityisen kalliiksi tekevä takyfylaksia ja katetrisepsikset, joihin liittyi merkittävä kuolleisuus. Systeemistä prostasykliinihoitoa käytetään pitkälle edenneen taudin hoidossa varsinkin Yhdysvalloissa mutta myös Euroopassa. Prostasykliinin synteettisen analogin iloprostin puoliintumisaika on 3 4 kertainen prostasykliiniin verrattuna. Sitä voidaan antaa myös infuusiona suoneen, mutta yleisin käyttötapa on inhalaatio lääkesumuttimella. Etuna on tällöin systeemisten haittavaikutusten kuten hypotension tai synkopeen, päänsäryn, vatsakipujen ja ihon punoituksen väheneminen ja erityisesti katetrikomplikaatioiden välttäminen. Lisäetuna on, että lääkevaikutus saadaan kohdennettua yksinomaan ventiloituville keuhkoalueille. Paikallisena haittavaikutuksena inhaloitu iloprosti voi aiheuttaa yskää, joka on yleensä lievää. Iloprostin pitoisuus seerumissa on suurimmillaan jo viiden minuutin kuluessa 5 µg:n annoksen inhalaation päättymisestä, ja 30 60 minuutin kuluttua aine on jo nykymääritysmenetelmien mukaan hävinnyt verestä (Baker ym. 2005). Nopean puoliintumisajan vuoksi lääkettä täytyy ottaa useita kertoja vuorokaudessa. Minimimääränä on pidetty kuutta annosta, ja ongelmaksi jää silloinkin yön aikainen lääkkeetön vaihe. Olschewski ym. (2002) osoittivat satunnaistetussa tutkimuksessaan 12 viikon inhalaatiohoidon iloprostilla parantavan merkitsevästi suorituskykyä (NYHA luokan muutos ja 10 %:n paranema kuuden minuutin kävelytestissä) lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimukseen osallistui 203 IPAH tai PAH potilasta, joiden tauti luokiteltiin vaikeaksi (NYHA III IV). Potilaat inhaloivat iloprostia 2,5 5,0 µg kerta annoksina 6 9 (keskimäärin 7,5) kertaa vuorokaudessa siten, että vuorokausiannos oli 30 µg. Kolmen kuukauden iloprostihoidon jälkeen ei hemodynamiikkaa kuvaavissa, ennen inhalaatiota mitatuissa arvoissa tullut esille merkitseviä eroja lähtötilanteeseen verrattuna. Lumelääkeryhmässä tulokset olivat kuitenkin vielä huonommat kuin lähtötilanteessa. Merkille pantavaa on, että tässä tutkimuksessa ei saatu keuhkovaltimon keskipainetta eikä keuhkovastusta alenemaan merkitsevästi lumelääkeryhmään verrattuna, vaikka edullinen vaikutus suorituskykyyn tuli esiin. Sama on todettu muissakin vastaavissa lyhyissä lääketutkimuksissa. Positiivisena havaintona tutkimuksessa todettiin, että merkkejä takyfylaksiasta ei inhalaatiohoidossa voitu osoittaa. Inhaloidusta iloprostista ja prostasykliini infuusiosta ei ole tehty vertailevia tutkimuksia pitkäaikaiskäytössä. Kokemukset lapsille annetusta iloprostihoidosta ovat varsin vähäisiä; vain muutamia tapausselostuksia on julkaistu (Baker ym. 2005). Inhaloitu iloprosti on ollut käytössä Euroopassa jo 1990 luvun lopulta alkaen ja Suomessakin viiden vuoden ajan. FDA:n hyväksynnän se sai Yhdysvalloissa joulukuussa 2004. Suomen käytäntönä on ollut ottaa iloprostia tarkoitukseen sopivalla kotisumuttimella (esim. HaloLite tai Optineb) 5 µg:n kerta annoksina 6 7 kertaa vuorokaudessa. Prostasykliinijohdoksia (treprostiniili) voidaan myös antaa jatkuvana infuusiona ihon alle, mutta ongelmana on tällöin infuusiokohdan ärsytys ja kipu. Oraalisesti käytettävän beraprostin puoliintumisaika veressä on vain 35 40 minuuttia, minkä vuoksi lääkettä on otettava vähintään neljästi vuorokaudessa. Näyttö pitkäaikaistehosta puuttuu kuitenkin vielä kokonaan, ja siksi tämän lääkkeen käyttö on ollut toistaiseksi vähäistä (Badesch ym. 2004). Endoteliinireseptoriantagonistit Terveisiin verrokkeihin nähden suuria seerumin endoteliini 1 pitoisuuksia on mitattu erityisesti idiopaattista mutta myös tromboemboliseen tau 1058 M. Halme
tiin liittyvää keuhkoverenpainetautia sairastavilla. Endoteliini 1 supistaa verisuonia, stimuloi sileälihassolujen proliferaatiota ja indusoi fibroosia (kuva 1). Sen vaikutus välittyy kahden reseptorin (ET A ja ET B ) kautta. ET A reseptoreita on lähinnä sileälihassoluissa, joissa ne aiheuttavat vasokonstriktion. Endoteelisoluista löytyy typpioksidin ja prostasykliinin tuotantoa indusoivia ja siten verisuonia laajentavia ET B reseptoreita, joiden merkitys keuhkoverenpainetaudissa on vielä epäselvä. Sileälihassoluissa ET B reseptorit aiheuttavat kuitenkin vasokonstriktiota, ja tämän vaikutuksen arvellaan olevan korostunut erityisesti perifeerisissä keuhkovaltimoissa, joissa tapahtuu uudelleen muovautumista. Ensimmäinen oraalinen endoteliinireseptoriantagonisti bosentaani on epäselektiivinen, molempiin reseptoreihin vaikuttava aine. Sitaksentaani ja ambrisentaani ovat uudempia ET A selektiivisiä reseptorinsalpaajia, joita on jo käytetty kliinisissä tutkimuksissa (Channick ym. 2004). Rubin ym. (2002) osoittivat 213 PAH potilaalle (NYHA III IV, 150 idiopaattista ja 63 reumatautiin liittyvää tapausta) tehdyssä lumekontrolloidussa tutkimuksessa 16 viikon bosentaanihoidon parantavan merkitsevästi suorituskykyä sekä kuuden minuutin kävelytestillä mitattuna että NYHA luokituksella arvioituna. McLaughlinin ym. (2005) seurantatutkimuksessa bosentaania saavien ja historiallisten verrokkien eloonjäämisosuudet olivat kahden vuoden kuluttua 89 % ja 57 %. Siinä vaiheessa 70 % potilaista käytti bosentaania edelleen ainoana lääkkeenä keuhkoverenpainetautiin. Bosentaanin on alustavien raporttien mukaan todettu pienentävän keuhkovastusta ja parantavan suorituskykyä myös krooniseen tromboemboliseen tautiin liittyvässä keuhkoverenpainetaudissa (Hoeper ym. 2005b). Avoimissa, kontrolloimattomissa tutkimuksissa bosentaani on todettu hyvin siedetyksi lääkkeeksi myös lapsipotilailla (Rosenzweig ym. 2005). Bosentaanin suositeltu annos on hoitoa aloitettaessa 125 mg/vrk kahteen osaan jaettuna. Kuukauden hoidon jälkeen annos pyritään suurentamaan yli 40 kg painavilla potilailla enimmäismäärään 250 mg/vrk. Bosentaani metaboloituu maksassa aiheuttaen Uusia lääkkeitä keuhkoverenpainetaudin hoitoon maksaentsyymiarvojen kasvun 11 %:lle potilaista. Ilmiö on annoksesta riippuvainen ja yleensä reversiibeli. Ohjeena on tarkistaa hoidon alkuvaiheessa ASAT ja ALAT arvo ainakin kerran kuukaudessa kaikilta bosentaania käyttäviltä potilailta. Hoito tulee lopettaa, jos arvot nousevat yli kahdeksankertaisiksi viitealueen ylärajaan nähden. Maksaentsyymiarvojen suurentumisen riskin vuoksi yhteiskäyttöä glibenklamidin kanssa ei suositella. Maksaan kohdistuvasta haittavaikutuksestaan huolimatta bosentaani on todettu hyvin siedetyksi ja tehokkaaksi myös portopulmonaalisen hypertension hoidossa. Hoeperin ym. (2005a) avoimessa kontrolloimattomassa 11 potilaan tutkimuksessa kaikkien potilaiden maksan toiminta oli luokiteltu lähtötilanteessa stabiiliksi (Childin luokka A), jolloin bosentaanin metabolia ei ole heikentynyt. Potilaiden maksaentsyymiarvot säilyivät tutkimuksen aikana ennallaan. Bosentaani indusoi sytokromi P450 isoentsyymejä CYP2C9 ja CYP3A4. Interaktiot lääkkeiden kanssa, joita nämä entsyymit metaboloivat, ovat tällöin mahdollisia. Flukonatsolin, ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin ja ritonaviirin käyttöä bosentaanin kanssa ei suositella, koska plasman bosentaanipitoisuus saattaa tällöin suurentua. Bosentaanin ja syklosporiini A:n samanaikainen käyttö on myös vasta aiheista, koska bosentaanipitoisuus voi kasvaa 30 kertaiseksi. Koska bosentaani saattaa vähentää oraalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa ja sillä on mahdollisesti teratogeenisia vaikutuksia, on raskaudenehkäisystä huolehdittava erityisen hyvin fertiili ikäisten naisten bosentaanihoidon aikana. Typpioksidi ja fosfodiesteraasi 5:n estäjät Typpioksidi on endoteelin tuottama verisuonia laajentava aine, joka relaksoi sileälihassoluja stimuloimalla liukoista guanylaattisyklaasia ja lisäämällä solunsisäisen syklisen guanosiinimonofosfaatin (cgmp) tuotantoa. Typpioksidiinhalaatiolla aikaansaadaan erittäin nopea ja voimakas keuhkovaltimoita laajentava vaikutus. Sitä käytetään yleisesti sydämen oikean puolen katetrisaation yhteydessä suoritettavissa vasodilataatiotesteissä. Pitkäaikaishoito edellyttäisi 1059
jatkuvaa inhalaatiota, joka on hankala toteuttaa. Endogeenisen typpioksidin vaikutusta voidaan kuitenkin voimistaa myös muilla tavoilla. Sildenafiili lisää ja pitkittää cgmp:n vaikutusta estämällä fosfodiesteraasi 5:n aiheuttamaa cgmp:n hajoamista (kuva 1). Syklisen GMP:n kertyminen pieniin keuhkovaltimoihin aktivoi cgmp kinaasin, joka aiheuttaa kaliumkanavien avautumisen ja verisuonten laajenemisen. Sildenafiili lisää ja pitkittää typpioksidin vaikutusta (Michelakis ym. 2002). Zhaon ym. (2001) satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa 100 mg:n sildenafiiliannoksen todettiin ehkäisevän hypoksialla aiheutetun keuhkovaltimoiden supistumisen lähes täysin terveillä koehenkilöillä. Sildenafiilin kerta annoksen (12,5 75 mg) vaikutusta keuhkoverenpainetautia potevan hemodynamiikkaan on tutkittu kahdeksassa potilasmäärältään pienessä (5 60) avoimessa tutkimuksessa. Niissä on saatu esiin sydämen minuuttitilavuusindeksin paraneminen sekä keuhkovaltimopaineen ja keuhkovastuksen pieneneminen lähtötasoon verrattuna (Lee ym. 2005). Sildenafiililla tehtyjen tutkimusten heikkoutena on ollut potilasaineistojen heterogeenisuus ja pieni koko. Ensimmäinen kirjallinen raportti pelkän sildenafiilin käytöstä keuhkoverenpainetaudin hoidossa koski satunnaistettua lumekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta, jossa potilaita oli 22 ja hoito kesti kuusi viikkoa. Sildenafiiliryhmän potilaiden sydämen minuuttitilavuusindeksi ja suorituskyky paranivat merkitsevästi lumelääkeryhmään verrattuna (Sastry ym. 2004). Tuoreeseen 278 PAH potilaan (idiopaattinen, reumatautiin tai synnynnäiseen sydänvikaan liittyvä tauti) lumekontrolloituun tutkimukseen (SUPER 1) osallistui myös lievempää keuhkoverenpainetautia (NYHA II) sairastavia. Potilaat saivat sildenafiilia 20, 40, tai 80 mg kolmasti vuorokaudessa 12 viikon ajan. Sildenafiiliryhmissä kuuden minuutin kävelymatka piteni 45, 46 ja 50 m lumelääkeverrokkien kävelymatkaan nähden. Tulos oli merkitsevä kaikissa kolmessa ryhmässä. Matkan pituus oli suunnilleen sama kuin vastaavissa muilla uusilla lääkkeillä esimerkiksi bosentaanilla (44 m) tehdyissä tutkimuksissa on mitattu. Sen sijaan erot hoitoryhmien välisissä tuloksissa olivat vähäiset, mikä viittaa siihen, että sildenafiili tehoaa jo pienenä annoksena. Myös hemodynaamisissa mittareissa (keuhkovaltimon keskipaine) tuli esiin merkitsevä ero sildenafiilin ja lumelääkkeen välillä. Tutkimukseen osallistuneista potilaista 222 käytti avoimessa jatkoseurantatutkimuksessa sildenafiilia monoterapiana kokonaisen vuoden ajan. Kävelytestitulos oli seuranta ajan päättyessä 51 m parempi kuin lähtötilanteessa, eli saavutettu hoitovaste säilyi pitkällä aikavälillä (Galie ym. 2005). Sildenafiilia on tutkittu pitkäaikaiskäytössä annoksilla 75 300 mg/vrk viidessä edellistä pienemmässä 5 29 potilaan avoimissa tutkimuksissa, joissa hoidon pituus vaihteli kolmesta seitsemään kuukauteen. Suotuisa vaikutus tuli esiin sekä hemodynaamisissa mittareissa että suorituskykytesteissä, tosin suorituskykyä ei mitattu kaikissa tutkimuksissa. Tromboemboliseen tautiin liittyvässä PAH:ssa kuuden kuukauden sildenafiilihoidon on raportoitu laskevan keuhkovaltimon keskipainetta 15 % ja keuhkovastusta 30 % sekä parantavan sydämen minuuttitilavuusindeksiä ja kuuden minuutin kävelytestin tulosta (Ghofrani ym. 2003b). Sildenafiilin on raportoitu laskevan keuhkovastusta myös HIV infektioon liittyvässä PAH:ssa (Carlsen ym. 2002). Sildenafiilin ja inhaloidun iloprostin yhdistelmä on pienentänyt keuhkovaltimon keskipainetta ja keuhkovastusta tehokkaammin ja pitempään kuin kumpikaan aine yksinään (Wilkens ym. 2001). Pitkäaikaiskäytössä sildenafiilin lisääminen sellaisten potilaiden lääkitykseen, joiden suorituskyky oli alkanut heiketä inhalaatioiloprostihoidon aikana, paransi sekä suorituskykyä että keuhkovastusta kolmen kuukauden aikana. Vaikutus säilyi 12 kuukauden seurannassa (Ghofrani ym. 2003a). Sildenafiili on varsin hyvin siedetty keuhkoverenpainetaudin lääkkeenä. Yleisimmät haittavaikutukset ovat päänsärky, pahoinvointi, vatsavaivat, nenän tukkoisuus, huimaus ja kasvojen punoitus. Vaikutus systeemiseen verenpaineeseen on vähäinen. Retinitis pigmentosa on vasta aihe sildenafiilin käytölle. Uusia keuhkoverenpainetaudin hoidossa tutkittuja fosfodiesteraasin estäjiä ovat vardenafiili ja tadalafiili. 1060 M. Halme
Yhdistelmähoidot Koska prostasykliinijohdokset, endoteliinireseptoriantagonistit ja fosfodiesteraasi 5:n estäjät vaikuttavat kaikki eri mekanismeilla (kuva 1), voidaan niiden yhdistämisellä odottaa olevan synergististä vaikutusta. Sildenafiilin ja iloprostin yhdistelmän lisäksi on tutkittu sildenafiilin yhdistämistä bosentaaniin (Hoeper ym. 2004) ja bosentaanin liittämistä inhaloitavaan iloprostiin (Hoeper ym. 2003). Hoeperin työryhmä aloitti sildenafiilihoidon yhdeksälle bosentaania saavalle potilaalle, jotka olivat menettäneet objektiivisesti varmistetun (kuuden minuutin kävelykoe) suotuisan vasteen tähän lääkkeeseen. Kolmen kuukauden kuluttua kävelytestitulos parani jokaisella potilaalla uudelleen. Tämä tulos säilyi ja osin paranikin vielä 6 12 kuukauden seurannassa (Hoeper ym. 2004). Sildenafiilin ja bosentaanin yhteiskäytössä on otettava huomioon niiden interaktio. Plasman sildenafiilipitoisuuden on havaittu vähenevän 60 % bosentaaniannoksen jälkeen, ja toisaalta käytettäessä sildenafiilia kolmesti vuorokaudessa bosentaanipitoisuus suurenee 50 %. Humbertin ym. (2004a) satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa 33 joko idiopaattista tai reumatautiin liittyvää vaikeaa (NYHA III IV) PAH:ta sairastavaa potilasta aloitti hoidon prostasykliini infuusiolla, ja sen käyttöä jatkettiin koko tutkimuksen ajan. Kahden vuorokauden kuluttua potilaat satunnaistettiin saamaan lisäksi joko bosentaania 125 250 mg/vrk tai lumelääkettä 16 viikon ajan. Sekä hemodynaamiset parametrit että suorituskykymittarit viittasivat siihen, että bosentaanin lisääminen lääkitykseen on lumelääkitystä tehokkaampaa, mutta erot eivät olleet merkitseviä. Mielenkiintoista oli, että prostasykliini infuusiohoidon tyypilliset haittavaikutukset leukakipu, kasvojen punoitus ja päänsärky olivat vähäisempiä yhdistelmähoitoa saavilla. Yhdistelmähoidon vaikutus systeemiseen verenpaineeseen ja syketaajuuteen oli myös pienempi kuin prostasykliinihoidolla yksinään (Humbert ym. 2004a). Lopuksi Kolmas keuhkoverenpainetautia käsitellyt maailmankokous julkaisi vuonna 2003 näyttöön perustuvat ohjeet taudin hoidosta (kuva 2, taulukko 2) (Galie ym. 2004). Uusien lääkkeiden käyttöaihe on sen mukaan toistaiseksi vain vaikea PAH (NYHA III IV). Huomion arvoista on se, että ohjeita julkaistaessa prostasykliini infuusio oli ainoa hoitomuoto, jonka oli raportoitu vähentävän keuhkoverenpainetautia potevien kuolleisuutta (Barst ym. 1996). Tämän perusteella suositellaan vaikeimmin sairaiden NYHA IV potilaiden ensisijaiseksi hoidoksi juuri prostasykliini infuusiota. Euroopassa ja Yhdysvalloissa ohjeita noudatetaan soveltaen tutkimustiedon lisääntyessä. Suomessa prostasykliinijohdoksia on käytetty vain inhaloitavina. Tämä tapa on valittu prostasykliini infuusioon liittyvien vakavien komplikaatioiden välttämiseksi. y d i n a s i a t Idiopaattinen keuhkovaltimoiden verenpainetauti on harvinainen sairaus, mutta osa muista keuhkoverenpainetaudin muodoista on aiemmin luultua yleisempiä. Tärkeitä keuhkoverenpainetaudin tukihoitoja ovat antikoagulaatio, sydämen oikean puolen vajaatoiminnan hoito diureeteilla ja digitaliksella sekä hypoksemian korjaus happihoidolla. Uusien lääkkeiden hyödyllisin vaikutus on potilaan suorituskyvyn paraneminen; hemodynamiikkaa kuvaavissa mittareissa edullinen vaikutus näkyy vähäisempänä. Koska prostasykliinijohdokset, endoteliinireseptoriantagonistit ja fosfodiesteraasi 5:n estäjät vaikuttavat kaikki eri mekanismeilla, voidaan lisätehoa saada eri hoitomuotoja yhdistämällä. Uusia lääkkeitä keuhkoverenpainetaudin hoitoon 1061
Pulmonaalihypertensio, NYHA III IV Perustukihoito (C) (antikoagulaatio ± diureetti ± O 2 ) Lähete erikoissairaanhoitoon Vasoreaktiivisuustesti Positiivinen Negatiivinen NYHA III Kalsiuminestäjä (C) Vaste säilyy Ei Bosentaani (A) tai prostasykliinijohdos (B) tai prostasykliini (A) NYHA IV Prostasykliini (A) Bosentaani (B) Treprostiniili (B) Iloprosti i.v. (C) Kyllä Jatka kalsiuminestäjää Fosfodiesteraasin estäjä: sildenafiili (B) Tila ei parane tai huononee (yhdistelmähoito?) Eteisten septostomia ja/tai elinsiirto Kuva 2. Kaavio keuhkoverenpainetaudin näyttöön perustuvasta hoidosta. Positiivinen tulos vasoreaktiivisuustestissä tarkoittaa keuhkovaltimon keskipaineen pienenemistä vähintään 10 mmhg:llä ja ainakin arvoon 40 mmhg. Sydämen minuuttitilavuuden pitää tällöin suurentua tai pysyä ennallaan. Testissä voidaan käyttää typpioksidi inhalaatiota, prostasykliini infuusiota tai adenosiini infuusiota. Lääkeaineiden jälkeen suluissa olevat kirjaimet kuvaavat saatua näyttöä keuhkoverenpainetaudin hoidossa. A = näyttö perustuu useasta satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta tai meta analyysistä saatuun tietoon, B = näyttö perustuu yhteen satunnaistettuun kliiniseen tutkimukseen tai useampaan, jos tulokset eivät ole yhteneviä, C = näyttö perustuu pieniin satunnaistamattomiin tutkimuksiin tai asiantuntijoiden konsensusmielipiteeseen (Galie 2004). Valtaosa suomalaispotilaista käyttää iloprostia, bosentaania tai sildenafiilia monoterapiana. Yhdistelmähoidoissa on käytetty lähinnä iloprostin ja sildenafiilin yhdistelmää. Yksittäisiä kokemuksia on saatu myös bosentaanin ja sildenafiilin yhteiskäytöstä. HYKS:n käytäntönä on ollut valita lääke vasoreaktiivisuustestin tuloksen perusteella. Tässä testissä tutkitaan potilaan vaste typpioksidiin, Taulukko 2. Näyttö eräiden keuhkoverenpainetaudin lääkkeiden tehosta. Lääke Käyttötapa Näytön aste Bosentaani suun kautta x 2 / vrk a Prostasykliini jatkuva infuusio suoneen A Iloprosti inhalaatio x 6 8 / vrk B Sildenafiili suun kautta x 3 / vrk C Kalsiuminestäjä suun kautta x 2 3 / vrk C Näytön asteet ks. kuva 2 happeen ja tarvittaessa sildenafiiliin. Oikean puolen katetrisaatiossa mitataan muutokset mm. keuhkovastuksessa ja keuhkovaltimon keskipaineessa. Pitkäaikaisvastetta arvioidaan ensisijaisesti suorituskyvyn muutosten (mittareina NYHA luokitus ja kuuden minuutin kävelytesti), laboratorioarvojen (sydämen vajaatoimintaa kuvaavat veriarvot, esim. pro-bnp, bilirubiini, uraatti ja troponiini T) ja kuvantamistutkimusten (sydämen kaikukuvaus, thoraxröntgenkuva) perusteella sekä tarvittaessa uudella sydämen oikean puolen katetrisaatiolla. Huomion arvoista on, että uusilla lääkkeillä tehdyissä isoissa tutkimuksissa ei ole käytetty vasoreaktiivisuustestiä hoidon valinnan perustana kansainvälisen ohjeen (kuva 2) mukaan. Koska kalsiuminestäjien käyttö keuhkoverenpainetaudin hoidossa on vähenemässä, on mahdollista, että vasoreaktiivisuustestinkin merkitys hoidon valinnassa on tulevaisuudessa pienempi. 1062 M. Halme
Suomessa Kansaneläkelaitoksen peruskorvauksen piiriin saatiin ensimmäiseksi bosentaani vuodesta 2002 alkaen. Sen vuosihinta on keskimäärin 45 000 euroa. Inhalaatiokäyttöön tarkoitettu iloprosti (lääkkeen vuosihinta keskimäärin 28 000, nebulisaattori ja sen käytön aiheuttamat tarvikekustannukset keskimäärin 1 000 + 3 000 /v) on ollut saatavilla peruskorvattuna heinäkuusta 2005 alkaen. Sildenafiilin (vuosihinta pienimmällä annoksella keskimäärin 9 000 ) käytölle keuhkoverenpainetaudin hoitoon on toistaiseksi haettava Lääkelaitokselta erityislupa. Luvan myöntämisen jälkeen potilas saa myös tämän lääkkeen peruskorvattuna. Korkeatasoisista kliinisistä tutkimuksista saatava lisänäyttö erityisesti sildenafiilin mutta myös muiden uusien keuhkoverenpainetaudin lääkkeiden tehosta pitkäaikaishoidossa on vastaisuudessa tärkeä. * * * Kiitokset dosentti Markku Kuparille arvokkaista kommenteista käsikirjoitukseen. Kirjallisuutta Badesch DB, McLaughlin VV, Delcroix M, ym. Prostanoid therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:56S 61S. Baker SE, Haynes Hockman R. Inhaled iloprost in pulmonary arterial hypertension. Ann Pharmacother 2005;39:1265 74. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, ym. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996;334:296 301. Carlsen J, Kjeldsen K, Gerstoft J. Sildenafil as a successful treatment of otherwise fatal HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2002;16:1568 9. Channick RN, Sitbon O, Barst RJ, ym. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:62S 67S. D Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, ym. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1991;115:343 9. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, ym. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005;353:2148 57. Galie N, Seeger W, Naeije R, ym. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:81S 88S. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, ym. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003(a);42:158 64. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, ym. Sildenafil for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003(b);167:1139 41. Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H, ym. Combination therapy with bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2004;24:1 4. Hoeper MM, Halank M, Marx C, ym. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005(a);25:502 8. Hoeper MM, Kramm T, Wilkens H, ym. Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2005(b);128:2363 7. Hoeper MM, Taha N, Bekjarova A, ym. Bosentan treatment in patients with primary pulmoanry hypertension receiving nonparenteral prostanoids. Eur Respir J 2003;22:330 4. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, ym. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004(a);24:353 9. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004(b);351:1425 36. Lee AJ, Chiao TB, Tsang MP. Sildenafil for pulmonary hypertension. Ann Pharmacother 2005;39:869 84. Magdiliano M, Isenberg DA, Hillson J. Pulmonary hypertension in autoimmune rheumatic diseases. Arthritis Rheum 2002;46:1997 2009. McGoon M, Gutterman D, Stehen V, ym. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonry arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004;126:14S 34S. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, ym. Prognosis of pulmonary arterial hypertension. Chest 2004;126:78S 92S. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, ym. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonry hypertension. Eur Respir J 2005;25:244 9. Michelakis E, Tymchak W, Lien D, ym. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension: comparison with inhaled nitric oxide. Circulation 2002;105:2398 403. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, ym. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;347:322 9. Pengo V, Lensing AWA, Prins MH, ym. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350:2257 64. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypetension. N Engl J Med 1992;327:76 81. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, ym. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2005;46:697 704. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, ym. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346:896 903. Sankelo M, Flanagan JA, Machado R, ym. BMPR2 mutations have short lifetime expectancy in primary pulmonary hypertension. Hum Mutat 2005;26:119 24. Sastry BKS, Narasimhan C, Reddy NK, ym. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, cross-over study. Am Coll Cardiol 2004;43:1149 53. Simonneau G, Galie N, Rubin L, ym. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:5S 12S. Wilkens H, Guth A, König J, ym. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001;104:1218 22. Zhao L, Mason NA, Morrell NW, ym. Sildenafil inhibits hypoxia-induced pulmonary hypertension. Circulation 2001;104:424 8. Maija Halme, dosentti, erikoislääkäri maija.halme@hus.fi HYKS:n keuhkosairauksien klinikka PL 340, 00029 HUS 1063