Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet Eikosanoidit Eikosanoidit ovat paikallisesti vaikuttavia välittäjäaineita, jotka säätelevät monia fysiologisia ja patofysiologisia toimintoja, mm. immuunivastetta, sileän lihaksen tonusta, veren hyytymistä, sisäeritystoimintaa, lisääntymistoimintoja ja synnytystä. Eikosanoidien tärkein esiaste elimistössä on 20 hiiltä sisältävä monityydyttymätön rasvahappo, arakidonihappo. Eikosanoideihin kuuluvat syklo-oksigenaasitien tuotteet prostaglandiinit, prostasykliini ja tromboksaani, joita kutsutaan yhteisnimellä prostanoidit, sekä 5-lipoksigenaasitien tuotteet, joista tärkeimpiä ovat leukotrieenit (ks. kuvat 19-1 ja 19-2). Rakenne Prostanoidien ja leukotrieenien yhteisnimitys eikosanoidit johtuu siitä, että ne muodostuvat 20 hiiltä sisältävistä monityydyttymättömistä rasvahapoista: 8,11,14-eikosatrieenihappo (dihomo- γ-linoleenihappo; 3 kaksoissidosta), 5,8,11,14-eikosatetraeenihappo (arakidonihappo; 4 kaksoissidosta) ja 5,8,11,14,17-eikosapentaeenihappo (5 kaksoissidosta). Näistä arakidonihappo on tärkein esiaste ihmissoluissa, ja se saadaan ravinnosta valmiina tai syntetisoidaan linolihaposta. Eikosapentaeenihappoa on runsaasti kalaöljyissä. Prostaglandiinit muodostuvat syklopentaanirenkaasta, johon liittyy kaksi alifaattista sivuketjua ja terminaalinen karboksyyliryhmä. Ensimmäiset prostaglandiinien alaryhmät merkittiin kirjaimilla E ja F uutokseen käytettyjen liuosten (eetteri, fosfaattipuskuri) mukaisesti. Myöhemmin on käytetty lisäksi kirjaimia A, B, C ja D. Näistä kolme ensiksi mainittua syntyvät ei-entsymaattisesti PGE:stä uutosprosessin aikana, ja on epätodennäköistä, että niitä syntyisi biologisesti. Tromboksaaneissa on syklopentaanirenkaan sijasta kuuden atomin muodostama oksaanirengas. Prostasykliinissä on kaksirengasrakenne; syklopentaanirenkaaseen liittyy toinen rengas, joka muodostuu hiilet 6 ja 9 yhdistävästä happisillasta. Alaviitteet 1 3 kuvastavat sivuketjujen kaksoissidosten lukumäärää: 1-sarjan prostanoidit syntyvät dihomo-γ-linoleenihaposta, 2- sarja arakidonihaposta ja 3-sarja eikosapentaeenihaposta. α- ja β-merkinnät kuvaavat renkaaseen liittyvien hydroksyyliryhmien stereokemiallisen aseman. α-substituutit ovat samalla puolella rengasta (cis-asemassa) kuin karboksyyliryhmään päättyvä sivuketju, β-substituutit taas trans-asemassa. Nimitys leukotrieenit viittaa siihen, että yhdisteet eristettiin ensi kertaa leukosyyttiviljelmästä, ja yhdisteissä on trieeni-rakenne eli kolme konjugoitunutta kaksoissidosta. Leukotrieenien alaviitteet 3 5 kuvaavat kaksoissidosten lukumäärää. Arakidonihaposta syntyvissä leukotrieeneissä on neljä kaksoissidosta, dihomo-γ-linoleenihaposta syntyvissä yksi vähemmän ja eikosapentaeenihaposta muodostuvissa yksi enemmän. Leukotrieeni B (LTB) on rakenteeltaan dihydroksirasvahappo. Leukotrieenejä C, D ja E kutsutaan (sulfido)peptidileukotrieeneiksi tai kysteinyylileukotrieeneiksi niiden sisältämän hiileen 6 liittyvän aminohappoketjun vuoksi. Historiaa 1930-luvulla amerikkalaiset gynekologit Kurzrok ja Lieb havaitsivat, että siemenneste supisti tai relaksoi kohtulihaspreparaattia. Muutamaa vuotta myöhemmin ruotsalainen von Euler uutti siemennesteestä rasvaliukoisia happoja, jotka vaikuttivat sileän lihaksen tonukseen ja alensivat verenpainetta. Koska hän oletti aktiivisen tekijän olevan peräisin prostatasta, hän nimitti sen prostaglandiiniksi. Ruotsalaiset Bergström ja Sjövall eristivät ensimmäiset prostaglandiinit (PGE 1 ja PGF 2 α) ja selvittivät niiden rakenteen 1960-luvun alkuvuosina. Muutamaa vuotta myöhemmin (1964) Bergström ja van Dorp työryhmineen onnistuivat syntetisoimaan arakidonihaposta PGE 2 :ta lampaan siemenrakkulahomogenaatissa. Samuelsson työtovereineen löysi v. 1975 verihiutaleita aggregoivan tromboksaanin ja vuotta myöhemmin Vanen työryhmä kuvasi sitä vastaan vaikuttavan prostasykliinin. Samuelssonin työryhmä löysi v. 1979 leukotrieenit, ja pian selvisi myös, että jo aikaisemmin vaikutuksiltaan kuvattu allergian ja astman välittäjäaine SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis) on leukotrieenien seos. Vane, Smith ja Willis osoittivat vuonna 1971, että asetyylisalisyylihapon kaltaiset tulehduskipulääkkeet estävät prostaglandiinisynteesiä. Yli seitsemän vuosikymmentä käytössä olleen lääkeryhmän vaikutusmakanismi selvisi, ja prostaglandiinisynteesin estäjien avulla voitiin tarkemmin selvittää prostanoidien fysiologisia ja patofysiologisia vaikutuksia. Bergström, Samuelsson ja Vane saivat lääketieteen ja fysiologian Nobelin palkinnon v. 1982 keskeisistä löydöksistään eikosanoiditutkimuksen alalla. 293

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit Prostanoidit Biosynteesi ja metabolia synteesi syklo-oksigenaasi m m COX-1 COX-2 Käytännöllisesti katsoen kaikki elimistön solut syntetisoivat prostanoideja. Prostanoidisynteesiä säätelevät pääasiassa esiasteen (arakidonihappo) vapautuminen solukalvojen fosfolipideistä ja erityisesti tulehduspesäkkeessä indusoituvan prostaglandiinisyntaasin (COX-2) ilmentyminen, ja sen voivat käynnistää monet kemialliset, fysikaaliset, neuronaaliset ja hormonaaliset tekijät. Soluissa arakidonihappo on esteröityneenä solukalvojen fosfolipideihin, ja se voi vapautua niistä entsymaattisesti fosfolipaasien katalysoimana. Yksivaiheisessa arakidonihapon vapautumisreaktiossa fosfolipaasi A 2 vapauttaa arakidonihapon fosfolipidin (tavallisesti fosfatidyylikoliinin tai fosfatidyylietanolamiinin) kakkosasemasta. Mikäli kyseessä oleva fosfolipidi on fosfatidyylikoliini, jäljelle jäävästä molekyylistä voi edelleen syntyä entsymaattisesti toinen paikallinen välittäjäaine, verihiutaleita aktivoiva tekijä (platelet activating factor, PAF). Kaksivaiheisessa arakidonihapon vapautumisreaktiossa fosfolipaasi C:n vaikutuksesta syntyy 1,2-diglyseridi, josta lipaasit vapauttavat arakidonihapon. Useat hormonit ja välittäjäaineet lisäävät prostanoidisynteesiä aktivoimalla kullekin yhdisteelle spesifisen G- proteiinikytkentäisen solukalvoreseptorin. Tämä johtaa joko suoraan fosfolipaasien aktivoitumiseen tai solunsisäisen vapaan kalsiumin pitoisuuden suurenemiseen, joka puolestaan lisää fosfolipaasien aktiivisuutta. Vapaa arakidonihappo metaboloituu nopeasti mm. syklo-oksigenaasien, lipoksigenaasien tai sytokromi P450 -entsyymien katalysoimissa reaktioissa. Glukokortikoidit estävät arakidonihapon vapautumista välillisesti käynnistämällä fosfolipaasia estävän lipokortiinin synteesin. Entsyymikompleksi prostaglandiini-endoperoksidisyntaasi eli syklo-oksigenaasi muuttaa arakidonihapon lyhytikäisiksi endoperoksideiksi PGG 2 ja PGH 2, jotka edelleen metaboloituvat entsymaattisesti eri prostanoideiksi. Ensimmäisessä vaiheessa entsyymin syklo-oksigenaasiaktiivisuus muodostaa arakidonihaposta syklisen endoperoksidin PGG 2 ja seuraavassa vaiheessa entsyymin peroksidaasiaktiivisuus muuttaa PGG 2 :n PGH 2 :ksi (kuva 19-1). Syklo-oksigenaasientsyymistä tunnetaan kaksi isoentsyymiä, COX-1 ja COX-2. COX-1 on ns. konstitutiivinen (rakenteellinen) entsyymi, joka tuottaa jatkuvasti pieniä fysiologisia määriä prostanoideja, mm. prostasykliiniä endoteelisoluissa verihiutaleiden aggregaation estämiseksi ja PGE 2 :ta mahalaukun limakalvon suojaamiseksi. Useimmissa soluissa ei normaalitilanteessa ole COX-2:ta, mutta se indusoituu mm. tulehdusta voimistavien sytokiinien, bakteerituotteiden, kasvutekijöiden ja joidenkin hormonien vaikutuksesta useissa tulehdus- ja kudossoluissa. COX-2 saa aikaan voimak- 294

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet Kuva 19-1. Arakidonihapon syklo-oksigenaasitien metaboliitit. kaan tulehdusta voimistavien prostaglandiinien tuoton tulehduspesäkkeessä. Glukokortikoidit vähentävät COX-2-proteiinin tuotantoa, ja tämä osaltaan selittää niiden suotuisaa vaikutusta tulehduksessa. Tulehduskipulääkkeiden terapeuttiset vaikutukset (analgeettinen, antipyreettinen ja lievä anti-inflammatorinen vaikutus) johtuvat pääasiassa COX-2-entsyymin estosta, mutta useat niiden haittavaikutuksista (mm. mahaärsytys) johtuvat COX-1:n estosta. Perinteiset tulehduskipulääkkeet estävät terapeuttisina pitoisuuksina molempia COX-entsyymeitä. Uudet COX-2-selektiiviset lääkkeet estävät pääasiassa COX-2:ta, ja niillä on tästä syystä vähemmän haittoja kuin perinteisillä tulehduskipulääkkeillä. Endoperoksidit ovat epästabiileja yhdisteitä, jotka metaboloituvat edelleen entsymaattisesti prostanoideiksi PGD, PGE, PGF, PGI ja TXA. Spesifiset prostaglandiini-isomeraasit tuottavat PGD:tä, PGE:tä ja PGF:ää. Joissakin kudoksissa on myös 9-ketoreduktaasia, joka muuttaa PGE:tä PGF:ksi. Hiljattain on kuvattu myös PGEsyntaasin indusoituva muoto, jolla voi olla merkitystä tulehduksessa. Tromboksaanisyntaasi katalysoi erityisesti verihiutaleissa endoperoksidien muuttumista TXA 2 :ksi, joka metaboloituu edelleen (puoliintumisaika 30 s) inaktiiviseksi TXB 2 :ksi. Prostasykliiniä (PGI 2 ) m endoperoksidit 295

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit m hajoaminen prostaglandiinit m m tromboksaani prostasykliini muodostuu prostasykliinisyntaasin vaikutuksesta erityisesti endoteelisoluissa, ja PGI 2 hydrolysoituu ei-entsymaattisesti (puoliintumisaika 3 min) inaktiiviseksi 6-keto-PGF 1α :ksi. Vaikka lähes kaikki solut tuottavat prostanoideja, syntyvien lopputuotteiden suhteet vaihtelevat solutyypeittäin. Esimerkiksi aktivoituneet trombosyytit tuottavat pääasiassa verisuonten supistusta ja verihiutaleiden aggregaatiota aiheuttavaa TXA 2 :ta, ja verisuonen endoteelisolut tuottavat verisuonia laajentavaa ja verihiutaleiden aggregaatiota estävää PGI 2 :ta. Syöttösolujen tärkein prostanoidi on PGD 2 ja tulehduksessa monosyyttimakrofagit tuottavat paljon PGE 2 :ta. Prostanoidit ovat paikallisesti vaikuttavia välittäjäaineita ja niiden metabolia on nopeaa. Niitä hajottavia entsyymejä on kaikissa kudoksissa, ja maksa ja keuhkot ovat tärkeitä metaboliapaikkoja. Infuusiona annetut prostanoidit metaboloituvat nopeasti, useimpien prostanoidien puoliintumisaika verenkierrossa on alle minuutti. Metaboliassa voidaan erottaa kaksi vaihetta: nopeat, prostanoideille spesifisten entsyymien katalysoimat ja prostanoideja inaktivoivat reaktiot sekä hitaammat epäspesifiset rasvahappojen β- ja ω-oksidaatiota katalysoivien entsyymien välittämät reaktiot. Prostaglandiineja spesifisesti hajottavia entsyymejä ovat prostaglandiini-15-oh-dehydrogenaasi, joka hapettaa 15-OH-ryhmän vastaavaksi ketoniksi, ja prostaglandiini 13-reduktaasi, joka pelkistää edellisessä reaktiossa muodostuneen 15-ketoyhdisteen 13,14-dihydrojohdokseksi. TXA 2 metaboloituu ei-entsymaattisesti inaktiiviseksi TXB 2 :ksi, joka metaboloituu edelleen, ja tärkeimmät virtsasta mitattavat TXA 2 metaboliitit ovat 2,3-dinor-TXB 2 ja 11-dehydro- TXB 2. Prostasykliini inaktivoituu niin ikään ei-entsymaattisesti 6- keto-pgf 1α :ksi, ja sen tärkein virtsasta mitattava metaboliitti on 2,3- dinor-6-keto-pgf 1α. reseptorit toisiolähetit Vaikutusmekanismi Prostanoidien vaikutukset kohdesoluun välittyvät spesifisten G- proteiinikytkentäisten solukalvoreseptorien kautta. Prostanoidireseptoreja (P-reseptorit) on viittä päätyyppiä (suluissa on mainittu reseptorin luonnollinen ligandi): DP (PGD 2 ), EP (PGE 2 ), FP (PGF 2α ), IP (PGI 2 ) ja TP (TXA 2 ). Lisäksi EP-reseptorit on jaettu neljään alaryhmään (ks. taulukko 19-1). Prostanoidireseptorit eivät ole erityisen spesifisiä tietylle prostanoidille, vaan varsinaisen ligandin lisäksi muutkin prostanoidit suurempina pitoisuuksina voivat aiheuttaa reseptorivälitteisen soluaktivaation. Prostanoidireseptoreihin liittyvät toisiolähettijärjestelmät vaihtelevat reseptorityypeittäin, ja tämä osaltaan selittää prostanoidien monimuotoiset vaikutukset. DP-, EP 2 -, EP 4 - ja IP-reseptorit aktivoivat adenylaattisyklaasin ja lisäävät solunsisäisen camp:n määrää, EP 3 -reseptori estää adenylaattisyklaasia. EP 1 -, FP- ja TP-reseptori- 296

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet Taulukko 19-1. Eikosanoidien jako, esimerkkejä agonisteista ja antagonisteista, esiintyminen, solutason mekanismit ja keskeiset fysiologiset vaikutukset. Reseptori- Agonisti Antagonisti Esiintyminen Transduktio- Vaikutus tyyppi mekanismi DP PGD 2 > PGE 2, BWA868C ileum > keuhkot camp h keuhkoputkien supistus, PGF 2α, PGI 2 > maha > kohtu verisuonten laajeneminen, verihiutaleiden aggregaation esto EP 1 PGE 2 > PGI 2, SC-19220 munuaiset > keuhkot Ca 2+ h, sileän lihaksen supistus PGF 2α > PGD 2 PKC h sulprostoni EP 2 PGE 2 > PGD 2, keuhkot, istukka, camp h sileän lihaksen PGI 2, PGF 2α kohtu, maksa, relaksaatio, valkosolumisoprostoli ileum, maha, jen aktivaation esto tyymus, perna EP 3 PGE 2 >PGI 2 > munuaiset > kohtu > campi sileän lihaksen supistus, PGF 2α >> PGD 2 maha > aivot > tyymus, Ca 2+ h, mahahapon erityksen enprostiili keuhkot, perna PKC h esto, lipolyysin esto misoprostoli noradrenaliinin sulprostoni vapautumisen esto EP 4 PGE 2 >> PGI 2 AH22921 ileum > tyymus > perna camp h sileän lihaksen = PGF 2α > PGD 2 > keuhkot > sydän > maha, relaksaatio kohtu FP PGF 2α > PGD 2 munasarjat > ohutsuoli, Ca 2+ h sileän lihaksen supistus > PGE 2 > PGI 2 prostata, perna, kivekset PKC h luteolyysi fluprostenoli > paksusuoli, tyymus kloprostenoli latanoprosti IP PGI 2 >> PGD 2, verisuonet, verihiutaleet, Ca 2+ h valtimon sileän lihaksen PGE 2, PGF 2α sydän, munuaiset PKC h relaksaatio, sisaprosti camp h aggregaation esto iloprosti TP U-46619 >> GR32191 tyymus > perna = keuhkot Ca 2+ h sileän lihaksen supistus PGD 2, BM13505 > munuaiset > sydän = PKC h verihiutalaiden PGE 2, PGF 2α, ONO3708 kohtu aggregaatio PGI 2 verihiutaleet aktivaatio johtaa fosfolipaasi C:n aktivaatioon ja tästä seuraavaan PIP 2 :n hydrolyysiin ja edelleen proteiinikinaasi C:n aktivaatioon ja solunsisäisen vapaan kalsiumin pitoisuuden suurenemiseen (ks. taulukko 19-1). Vaikutukset Seuraavassa esitellään prostanoidien kokeellisesti aikaansaatuja vaikutuksia elinjärjestelmäkohtaisesti. Osalla näistä on fysiologista tai patofysiologista vaikutusta, osa ilmenee vasta suuria annoksia käytettäessä. 297

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit Verenkiertojärjestelmä verisuonet sydän verenpaine valtimotiehyt verihiutaleiden aggregaatio EPA Prostanoideilla on voimakkaita verisuonivaikutuksia. PGE 2, PGI 2 ja useimmissa kudoksissa myös PGD 2, relaksoivat verisuonen seinämän sileää lihasta, laajentavat verisuonia, vähentävät perifeeristä virtausvastusta ja alentavat verenpainetta. PGF 2α :n vaikutukset vaihtelevat ja TXA 2 supistaa verisuonia. PGI 2 :ta muodostuu verisuonen endoteelisoluissa, ja sen synteesiä stimuloivat mm. verenvirtaus (shear stress), hypoksia ja monet välittäjäaineet. Endoteelissa muodostuvat endogeeniset verisuonia laajentavat yhdisteet typpioksidi ja PGI 2 säätelevät toistensa tuotantoa ja vaikuttavat monessa tapahtumassa samansuuntaisesti. Prostanoidit säätelevät verenkiertoa fysiologisessa tilanteessa sekä mm. tulehdusreaktiossa ja septisessä sokissa. Hypoksia ja eri tekijöiden aiheuttama verisuonen supistus johtaa lisääntyneeseen verisuonia laajentavien prostanoidien synteesiin. Laajeneminen on voimakkainta arterioleissa, prekapillaarisissa sfinktereissä ja postkapillaarisissa venuleissa. PGI 2 ja sen analogit (mm. iloprosti) parantavat perifeeristä verenkiertoa ahtauttavaa valtimonkovettumistautia ja Raynaud n oireyhtymää sairastavilla, mutta haittavaikutukset rajoittavat näiden yhdisteiden käyttöä. PGE 2, PGF 2α ja PGI 2 saavat aikaan positiivisen inotrooppisen vaikutuksen erillään toimivassa sydämessä. In vivo -tilanteessa todetaan sydämen lisääntyneen supistusvoiman lisäksi reflektorinen sykkeen kiihtyminen, mikä johtuu prostanoidien aiheuttamasta perifeerisen verisuonivastuksen vähenemisestä. Prostanoidit säätelevät verenpainetta muuttamalla verisuonten supistustilaa, munuaisten verenkiertoa ja reniinineritystä. Prostanoidisynteesiä estävien tulehduskipulääkkeiden vaikutus verenpaineeseen on vähäinen, mutta ne voivat vähentää verenpainelääkkeiden tehoa. Sikiökaudella valtimotiehyt (ductus arteriosus) pysyy avoimena verisuonia laajentavien prostanoidien (PGE 2 ja PGI 2 ) vaikutuksesta. Syntymän jälkeen epänormaalisti avoimeksi jäänyt tiehyt voidaan sulkea paitsi kirurgisesti, usein myös prostaglandiinisynteesin estäjillä ensimmäisinä syntymän jälkeisinä päivinä. Koe-eläimillä nämä yhdisteet voivat raskauden lopussa annettuina aiheuttaa valtimotiehyen sulkeutumisen jo sikiökaudella, ja tämä vaikutus on mahdollinen myös ihmisellä. Verihiutaleiden aggregaatio, takertuminen toisiinsa, on keskeinen verenvuodon tyrehtymisen ja äkillisen verisuonitukoksen käynnistymiseen liittyvä tapahtuma. Aktivoituneissa verihiutaleissa muodostuva TXA 2 supistaa verisuonia ja lisää verihiutaleiden kiinnittymistä verisuonen endoteeliin sekä niiden aggregaatiota, joka edelleen johtaa varsinaisen hyytymän muodostumiseen. Endoteelin tuottaman PGI 2 :n ja typpioksidin vaikutukset verisuoniin ja verihiutaleisiin ovat päinvastaiset kuin TXA 2 :n. Eskimoiden vähäisen sydäninfarktiriskin ja lisääntyneen vuototaipumuksen on selitetty johtuvan ravinnon runsaasti eikosapen- 298

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet taeenihaposta, joka on kolme kaksoissidosta sisältävien prostanoidien esiaste. PGI 3 on antiaggregatorinen kuten PGI 2 :kin, mutta TXA 3 :n aggregoiva vaikutus on vähäinen verrattuna TXA 2 :n vaikutukseen. Kliinisissä kokeissa ravinnon eikosapentaeenihapon lyhytaikaisvaikutukset verihiutaleiden aggregaatioon ovat edullisia. Verihiutaleiden aggregaation estoon perustuva aivo- ja sydäninfarktin ehkäisy pienillä asetyylisalisyylihappoannoksilla (50 250 mg joka tai joka toinen päivä) on vakiintunut hoitomuoto. Selektiivinen TXA 2 :n tuotantoa estävä vaikutus saadaan, koska ASA asetyloi syklo-oksigenaasin (palautumaton muutos entsyymissä). Verisuonen endoteelisolut toipuvat ASA:n vaikutuksesta nopeasti tuottamalla uutta entsyymiä ja PGI 2 :n tuotanto palautuu normaaliksi. Sen sijaan tumattomat verihiutaleet eivät kykene tuottamaan uutta entsyymiä, joten TXA 2 :n tuotanto estyy verihiutaleen elinajaksi. Muilla tulehduskipulääkkeillä ei saavuteta vastaavaa selektiivistä vaikutusta TXA 2 -synteesiin, koska niiden vaikutus syklo-oksigenaasiin on erilainen (kilpaileva ohimenevä esto). asetyylisalisyylihappo Munuaiset Prostanoideilla on useita vaikutuksia munuaisten verenkiertoon ja munuaistubulusten toimintaan. PGE 2 ja PGI 2 lisäävät munuaisten verenvirtausta ja voimistavat veden, natriumin ja kaliumin eritystä. TXA 2 vähentää munuaisten verenkiertoa ja glomerulussuodosta. PGE 2 estää antidiureettisen hormonin aiheuttamaa veden takaisinimeytymistä, ja PGE 2, PGD 2 ja PGI 2 lisäävät reniinin eritystä. Loopdiureettien vaikutukset välittyvät osittain lisääntyneen prostanoidisynteesin kautta. Prostanoidisynteesiä estävät tulehduskipulääkkeet voivat heikentää munuaisten toimintaa, aiheuttaa turvotusta ja vähentää diureettien vaikutusta. Munuaisissa macula densan alueella COX-2-entsyymi ilmentyy fysiologisesti ja osallistuu munuaisten toimintaa säätelevien prostanoidien tuotantoon. COX-2-selektiivisillä tulehduskipulääkkeillä näyttää olevan harvinaisena sivuvaikutuksena perinteisten tulehduskipulääkkeiden kaltaisia munuaisiin kohdistuvia haittoja. Hengityselimet Prostanoidit säätelevät keuhkoputkien sileän lihaksen tonusta: PGE 2 ja PGI 2 laajentavat ja PGD 2, PGF 2 ja TXA 2 supistavat keuhkoputkia. Syöttosoluista vapautuu runsaasti PGD 2 :ta allergisen reaktion yhteydessä. Kysteinyylileukotrieeneillä on prostanoideja tärkeämpi merkitys astman patogeneesissä. 299

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit Ruoansulatuskanava sileä lihas limakalvon suojaus PGE 2 relaksoi ja PGF 2α supistaa suolen poikittaista lihaksistoa, ja molemmat supistavat pitkittäistä lihaksistoa. Prostaglandiinianalogit aiheuttavat haittavaikutuksena ripulia ja vatsakramppeja, ja lisääntynyt prostaglandiinintuotanto liittyy monien ripulia aiheuttavien tautien patogeneesiin. PGE 2 ja PGI 2 suojaavat ruoansulatuskanavan limakalvoa lisäämällä bikarbonaatin ja liman eritystä, ja toisaalta estämällä mahahapon ja pepsiinin eritystä. Verisuonia laajentavat prostanoidit pitävät yllä limakalvon normaalia verenkiertoa ja nopeuttavat limakalvovaurioiden paranemista. Tulehduskipulääkkeiden tavallisin haittavaikutus, maha-suolikanavan limakalvovaurio, johtuu juuri näiden suojaavien prostanoidien tuotannon estymisestä. COX-2:n estäjät aiheuttavat vähemmän ruoansulatuskanavan limakalvovaurioita kuin perinteiset tulehduskipulääkkeet, koska ne eivät estä fysiologista COX-1-välitteistä prostanoidien tuotantoa mahassa ja suolen seinämässä. Misoprostoli on PGE:n analogi, jota käytetään ehkäisemään tulehduskipulääkkeiden aiheuttamia ruoansulatuskanavan limakalvovaurioita (ulkus, verenvuoto, perforaatio). Keskushermosto Prostanoideja muodostuu keskushermostossa, mutta niiden fysiologista merkitystä ei tarkoin tunneta. Lisääntyneitä selkäydinnesteen prostaglandiinipitoisuuksia on mitattu myös erilaisissa sairaustiloissa (kuume, tulehdustaudit, epileptiset kohtaukset). Ne muuntavat hermoärsytyksen siirtoa, esimerkiksi PGE 2 ja PGD 2 estävät katekoliamiinien vapautumista. Koe-eläinten aivokammioihin ruiskutettu PGD aiheuttaa uneliaisuutta, ja PGE saa aikaan kuumereaktion. Sisäeritystoiminta PGE 2 :n anto lisää monien hormonien, mm. ACTH:n, kasvuhormonin, gonadotropiinin ja prolaktiinin erittymistä, ja voi näin vaikuttaa monien sisäeritysrauhasten toimintaan. PGE 2 lisää steroidien eritystä lisämunuaisista ja stimuloi insuliinineritystä. PGE 2 :lla on myös suoria LH:n kaltaisia progesteronin eritystä stimuloivia vaikutuksia munasarjoihin. Lisääntymisbiologia erektio ja ejakulaatio Elimistön suurin prostaglandiinipitoisuus on siemennesteessä, ja prostaglandiinit säätelevätkin sukupuolitoimintoja. Ne lisäävät pai- 300

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet suvaiskudoksen verisuonten laajenemista erektiossa ja välittävät sileän lihaksen supistelua ejakulaatiossa. Alprostadiilia (PGE 1 -johdos) käytetään erektiohäiriöiden hoitoon (ks. tietoruutu L33). Prostaglandiinit (PGE ja PGF) laajentavat kohdunkaulan kanavaa, muuttavat liman läpäisevyyttä ja edistävät muutenkin siittiöiden kulkua supistamalla kohtua ja munanjohtimia. Prostaglandiinit säätelevät myös kuukautiskiertoa. COX-2:n induktio liittyy ovulaation normaaliin säätelyyn. Eläinkokeista tiedetään, että naarashiirillä, joilta on poistettu COX-2:n geeni, on ovulaatiohäiriöitä ja hedelmällisyys huomattavasti heikentynyt. Joissakin tapauksissa tulehduskipulääkket voivat pahentaa hedelmättömyysongelmia myös ihmisellä. Myös menstruaation käynnistymiseen liittyy kohtulihasta supistavien prostaglandiinien synteesi, ja kuukautisveren prostaglandiinipitoisuudet ovat suuremmat kuin veren tavanomaiset pitoisuudet. Toisaalta primaarisen dysmenorrean oireet liittyvät liialliseen prostaglandiinintuotantoon: prostaglandiinien aiheuttama voimakas kohtulihaksen supistelu johtaa iskeemiseen kipuun, ja samalla prostanoidit herkistävät kipuhermopäätteitä kipua aiheuttaville ärsykkeille. Tulehduskipulääkkeet estävät prostaglandiinisynteesiä ja lievittävät kuukautiskipuja. Kohdun supistelua lisäävän ja kohdun kaulakanavaa laajentavan vaikutuksensa vuoksi prostaglandiinianalogeja voidaan käyttää raskauden keskeyttämiseen. Prostaglandiinit osallistuvat synnytyksen normaaliin käynnistymiseen. Raskauden edetessä kohdun vaste prostaglandiineihin lisääntyy. Synnytyksen aikana prostaglandiinipitoisuudet veressä ja lapsivedessä suurenevat, ja niiden merkitystä kuvastaa se, että prostaglandiinisynteesin estäjät pidentävät synnytyksen kestoa. PGE 2 :n ja PGF 2α :n johdoksia käytetään auttamaan synnytyksen käynnistymistä kohdun kaulakanavaa pehmittävän ja kohtulihaksen supistelua lisäävän vaikutuksen vuoksi. Prostaglandiinisynteesin estäjillä saattaisi olla kohdun supistelua estävä vaikutus ennenaikaisen synnytyksen uhatessa, mutta niiden mahdolliset haitalliset vaikutukset sikiön kehitykseen ja valtimotiehyen sulkeutuminen (ks. edellä) estävät niiden käytön tähän tarkoitukseen. Raskauden aikana myös PGI 2 :n ja TXA 2 :n tuotanto lisääntyy sekä äidissä että raskauskudoksissa, ja pre-eklampsian patogeneesiin liittyy näiden välittäjäaineiden välisen tasapainon järkkyminen TXA 2 :n suuntaan. kohtu ja ovulaatiosykli synnytys Silmä PGE ja PGF alentavat silmänpainetta ilmeisesti lisäämällä etukammionesteen ulosvirtausta. Latanoprostia (PGF 2α :n pitkävaikutteinen johdos) voidaan käyttää glaukooman hoidossa. 301

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit Tulehdus, kipu ja kuume tulehdusoireet kuume immunosuppressio Ihoon injisoituna PGE aiheuttaa akuutin tulehduksen klassiset oireet, punoituksen, turvotuksen, kuumoituksen ja kivun. Tulehdusreaktiossa PGE 2 :ta ja PGI 2 :ta syntetisoituu runsaasti sytokiinien ja bakteerituotteiden indusoiman COX-2-entsyymin katalysoimana tulehtuneessa kudoksessa ja tulehdussoluissa, ja PGD 2 :ta vapautuu syöttösoluista. Kaikki nämä prostanoidit laajentavat verisuonia ja lisäävät tulehdukseen liittyvää kuumoitusta ja punoitusta. Prostanoidit eivät yksinään vaikuta verisuonten permeabiliteettiin, mutta ne voimistavat muiden tulehduksen välittäjäaineiden aiheuttamaa plasman ekstravasaatiota ja voimistavat näin tulehdukseen liittyvää turvotusta. PGE 2 ja PGI 2 aiheuttavat hyperalgesiaa eli herkistävät kipuhermopäätteitä muiden tulehduksen välittäjäaineiden aiheuttamalle kivulle. Lisäksi PGE 2 muuntelee kipuärsykkeen kulkua keskushermostossa, ja voimistaa näin tulehdukseen liittyvää kipua kahdella tasolla. PGE 2 on keskeinen endogeeninen kuumeen välittäjäaine. Aivokammioihin ruiskutettuna PGE 1 ja PGE 2 saavat koe-eläimille aikaan kuumeen. Pyrogeenit lisäävät interleukiini 1:n tuotantoa leukosyyteissä, ja tämä puolestaan käynnistää PGE 2 :n tuotannon hypotalamuksessa. Tulehduskipulääkkeet laskevat kuumetta juuri estämällä PGE 2 :n tuotantoa. Tulehduskipulääkkeiden erityisesti tulehduskipua lievittävä ja lievä tulehdusreaktiota rauhoittava vaikutus johtuvat niin ikään prostaglandiinisynteesin estosta. Akuuttia tulehdusta voimistavien vaikutustensa lisäksi PGE 2 :lla on anti-inflammatorisia ja immunosuppressiivisia vaikutuksia erityisesti kroonisessa tulehduksessa. PGE 2 estää granulosyyttien, lymfosyyttien ja makrofagien toimintaa ja joidenkin tulehdusta voimistavien sytokiinien synteesiä. Joissakin kokeellisesti aiheutetuissa tulehdustaudeissa tulehdusreaktio voidaan sammuttaa suurilla annoksilla prostaglandiineja. Endogeenisten prostaglandiinien tai säännöllisen tulehduskipulääkkeiden käytön vaikutusta immuunivasteen säätelyyn tai kroonisten tulehdustautien, esim. nivelreuman, patogeneesiin ei tarkoin tunneta. Leukotrieenit Biosynteesi ja metabolia Lipoksigenaasientsyymit katalysoivat arakidonihapon hapettumista hydroperoksideiksi, jotka edelleen metaboloituvat mm. hydroksihapoiksi, hepoksiliineiksi, lipoksiineiksi ja leukotrieeneiksi. Farmakologisesti näistä tärkeimpiä ovat leukotrieenit, jotka syntyvät arakidonihaposta 5-lipoksigenaasitietä erityisesti granulosyy- 302

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet teissä, makrofageissa ja syöttösoluissa. Solunsisäisen vapaan kalsiumin pitoisuuden suureneminen soluaktivaation seurauksena johtaa 5-lipoksigenaasin aktivoitumiseen. Kompleksina 5-lipoksigenaasia aktivoivan proteiinin (FLAP) kanssa entsyymi kiinnittyy tumakoteloon ja katalysoi arakidonihapon muuttumista lyhytikäiseksi välituotteeksi, 5-hydroperoksieikosatetraeenihapoksi, ja edelleen leukotrieeni A 4 :ksi (LTA 4 ). LTA 4 on epästabiili epoksidi, jonka LTA 4 - hydrolaasi muuttaa LTB 4 :ksi tai joka konjugoituu glu-tationiin LTC 4 - syntaasin katalysoimassa reaktiossa ja syntyy LTC 4. LTC 4 siirtyy solusta ulos ja muuttuu entsymaattisesti LTD 4 :ksi ja LTE 4 :ksi (ks. kuva 19-2). Leukotrieenejä C, D, ja E kutsutaan yhteisellä nimellä kysteinyyli- tai (sulfido)peptidileukotrieeneiksi, koska niissä on peptidiryhmä liittyneenä rasvahapporunkoon. Kuva 19-2. Arakidonihapon 5-lipoksigenaasitien metaboliitit (5-LO = 5-lipoksigenaasi; GGTP = γ-glutamyylitranspeptidaasi). 303

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit Neutrofiilit granulosyytit metaboloivat LTB 4 :n nopeasti inaktiivisiksi ω-oksidaatiotuotteiksi 20-OH-LTB 4 ja 20-COOH-LTB 4, jotka elimistössä metaboloituvat edelleen rasvahappojen β-oksidaatioreittejä. LTC 4 metaboloituu solunulkoisessa tilassa LTD 4 ksi ja LTE 4 :ksi, joilla on biologista aktiivisuutta. LTE 4 metaboloituu edelleen asetyloitumalla tai ω-oksidaation kautta. Osa LTE 4 :stä erittyy muuttumattomana virtsaan, ja virtsaan erittyneen LTE 4 :n määrä kasvaa mm. allergisen reaktion yhteydessä, kun elimistön kysteinyylileukotrieenisynteesi lisääntyy. Vaikutusmekanismi LTB 4 -reseptorit kysteinyylileukotrieenireseptorit Leukotrieenien vaikutukset kohdesoluun välittyvät spesifisten reseptorien kautta. LTB 4 -reseptori (BLT) on G-proteiinikytkentäinen solukalvoreseptori, jonka aktivoituminen johtaa fosfolipaasi C:n välittämään PIP 2 :n hydrolyysiin ja edelleen proteiinikinaasi C:n aktivaatioon ja solunsisäisen vapaan kalsiumin pitoisuuden suurenemiseen. Lisäksi LTB 4 :llä on tumareseptori, joka säätelee geeniaktivaatiota. Kysteinyylileukotrieenireseptoreja tunnetaan kaksi alatyyppiä. CYS-LTR1-reseptori välittää keuhkoputkien, ja CYS-LTR2- reseptori verisuonen seinämän sileän lihaksen supistusta. Lisäksi verisuonen endoteelissä on kumpaakin reseptorialatyyppiä, ja ne säätelevät endoteeliperäisten supistavien ja laajentavien tekijöiden vapautumista. Vaikutukset leukotrieeni B 4 kysteinyylileukotrieenit Leukotrieenisynteesi käynnistyy allergisessa reaktiossa ja tulehduksessa, mutta leukotrieenien fysiologista merkitystä ei tunneta. Tulehduspesäkkeessä aktivoituneet neutrofiiliset granulosyytit tuottavat runsaasti LTB 4 :ää, joka puolestaan on tehokas granulosyyttien toimintaa aktivoiva välittäjäaine, ja näin LTB 4 :n tuotanto vahvistaa akuuttia tulehdusreaktiota. LTB 4 lisää neutrofiilien kiinnittymistä verisuonen endoteeliin, kemotaktista liikkuvuutta kohti tulehduspesäkettä, lysosomaalisten entsyymien vapautumista ja superoksidin ja muiden välittäjäaineiden synteesiä. LTB 4 muuttaa myös lymfosyyttien toimintaa ja säätelee proinflammatoristen sytokiinien synteesiä tulehdussoluissa. Kysteinyylileukotrieenit ovat tärkeitä astman ja allergian välittäjäaineita. Ne ovat erittäin voimakkaita keuhkoputkia supistavia yhdisteitä, ja astmaatikot reagoivat terveitä henkilöitä herkemmin leukotrieeneihin. Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutuksena tunnettu vaikeahoitoinen astmareaktio (aspirin-induced asthma, AIA) kehittyy 5 10 %:lle astmaatikoista tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä, ja se johtuu kysteinyylileukotrieenien lisääntyneestä tuotannosta. Kun prostanoidisynteesi estetään tulehduskipulääkkeillä, ara- 304

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet kidonihappoa ohjautuu tavallista enemmän leukotrieenisynteesiin ja syntyy epätasapaino keuhkoputkia laajentavien prostanoidien ja niitä supistavien kysteinyylileukotrieenien välille. Kyseessä ei siis ole lääkkeen aiheuttama allerginen reaktio vaan tulehduskipulääkkeiden vaikutusmekanismista johtuva haittavaikutus. Kysteinyylileukotrieeni-inhalaatio aiheuttaa keuhkoissa pitkäkestoisen eosinofiilivaltaisen tulehdusreaktion, johon liittyy verisuonten permeabiliteetin lisääntyminen (lisääntynyt limakalvoturvotus), limanerityksen lisääntyminen ja värekarvatoiminnan huononeminen. Kysteinyylileukotrieenit supistavat sileää lihasta myös mm. ruoansulatuskanavassa ja kohdussa. Suoneen injisoituna kysteinyylileukotrieenit aiheuttavat verenpaineen laskun, joka johtuu sydänlihaksen supistusvoiman heikkenemisestä ja verivolyymin vähenemisestä (lisääntyneen verisuonten permeabiliteetin seurausta). Kysteinyylileukotrieenit supistavat sepelsuonia ja keuhkoverisuonia, mutta vaikutukset muihin suoniin ovat vähäisiä. Eikosanoidien terapeuttinen merkitys Synteesin estäjät Tulehduskipulääkkeiden terapeuttiset vaikutukset (analgeettinen, antipyreettinen ja lievä anti-inflammatorinen vaikutus sekä asetyylisalisyylihapon antitromboottinen vaikutus) johtuvat prostanoidisynteesin estosta. Myös tulehduskipulääkkeiden yhteiset haittavaikutukset (mm. mahan limakalvovaurio, munuaishaitat, astmakohtauksen provosoituminen) liittyvät prostanoidisynteesin estoon. Uudet COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet eivät vaikuta fysiologisesta prostanoidituotannosta pääasiassa huolehtivaan COX-1-entsyymiin, ja tästä syystä niiden haittavaikutukset ovat vähäisempiä kuin perinteisten tulehduskipulääkkeiden. Myös anti-inflammatoriset steroidit ja eräät muut tulehdusta lievittävät lääkeaineet estävät prostanoidisynteesiä. Anti-inflammatoriset steroidit estävät eikosanoidien asiasteen, arakidonihapon, vapautumista ja toisaalta tulehduksessa kiihtyvää COX-2-entsyymin synteesiä ja vaikuttavat näillä mekanismeilla erityisesti tulehdukselle tyypilliseen voimakkaaseen paikalliseen prostaglandiinintuotantoon. COX-2-selektiivisyys Reseptorinsalpaajat Kysteinyylileukotrieenien salpaajat ovat tulleet markkinoille muutama vuosi sitten vaikean astman lisälääkkeeksi (ks. tarkemmin 305

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit luku 30). Niiden hoitosuositukset astman ja allergian hoidossa ovat vasta muotoutumassa. Analogit Prostanoideille ja niiden analogeille on useita käyttöaiheita, joskin haittavaikutukset ja joissakin tapauksissa parenteraalinen antotapa ja lyhyt puoliintumisaika rajoittavat niiden käyttöä. Misoprostoli Misoprostoli on PGE 1 :n analogi, jota käytetään tulehduskipulääkkeiden mahassa aiheuttaman limakalvovaurion ja sen komplikaatioiden estohoitoon riskipotilailla. Markkinoilla on jopa valmisteita, joissa misoprostoli on yhdistetty tulehduskipulääkkeeseen. Misoprostoli estää luonnollisen PGE:n tavoin mahahapon eritystä ja voimistaa mahan limakalvon suojamekanismeja. Sivuvaikutuksena misoprostoli aiheuttaa melko usein ripulia. Koska misoprostoli voi lisätä kohdun supistelua, sitä ei pidä käyttää raskauden aikana. Gemeprosti, dinoprostoni ja sulprostoni Valmisteita Alprostadilum, alprostadiili (Caverject, Muse, Prostivas, Rigidur ) Dinoprostonum, dinoprostoni (Minprostin, Propess ) Gemeprostum, gemeprosti (Cervagem ) Iloprostum, iloprosti (Ilomedin ) Lanprostonum, latanoprosti (Xalatan ) Misoprostolum, misoprostoli (Cytotec ) PGE:n ja PGF:n analogeja käytetään raskauden keskeytykseen ja synnytyksen käynnistämiseen. Gemeprosti on PGE 1 :n analogi, jota käytetään emätinpuikkona tai emätingeelinä kohdunkaulan kanavan pehmentämiseen ja laajentamiseen raskauden keskeytyksen yhteydessä. Haittavaikutuksina voi esiintyä pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Sulprostoni on samaan tarkoitukseen käytettävä PGE 2 -johdos. Sulprostoni annetaan infuusiona laskimoon, ja se saa aikaan kohdun kaulakanavan laajenemisen ja kohtulihaksen supistelun. Sulprostoni voi vaurioittaa sikiötä, joten sitä ei käytetä synnytyksen käynnistämiseen. Dinoprostoni on synteettisesti valmistettu PGE 2, jota käytetään emätingeelinä synnytyksen käynnistämiseksi. Dinoprostoni pehmentää kohdunkaulan kanavaa ja saa aikaan kohdun supistelun. Dinoprostonin puoliintumisaika verenkierrossa on alle minuutti, ja haittoina voi esiintyä pahoinvointia ja ripulia. Iloprosti Iloprosti on prostasykliinianalogi, joka laajentaa verisuonia ja estää verihiutaleiden aggregaatiota. Iloprostia voidaan käyttää laskimoinfuusiona vaikeaa perifeeristä ahtauttavaa valtimosairautta sairastavien potilaiden hoitoon. Haittoina todetaan kasvojen punoitusta, 306

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet päänsärkyä, ja kardiovaskulaarisina haittoina mm. verenpaineen laskua, rytmihäiriöitä ja rintakipuja. Alprostadiili Alprostadiili on synteettisesti valmistettu PGE 1, jota käytetään erektiohäiriöiden hoitoon. Sitä käytetään geelinä virtsaputkeen tai injektiona paisuvaiskudokseen. Alprostadiili laajentaa paisuvaiskudoksen verisuonia ja voimistaa erektiota. Haittavaikutuksista tavallisin on peniksen kipu; harvinaisena voi ilmetä pitkittynyt erektio (ks. myös tietoruutu L33). Latanoprosti Latanoprosti on PGF 2α :n synteettinen analogi, joka alentaa silmänpainetta lisäämällä kammionesteen poistumista. Silmänpaine laskee 3 4 tunnin kuluttua paikallisvalmisteen annosta ja vaikutus säilyy vähintään 24 tuntia. Latanoprostia voidaan käyttää avokulmaklaukooman hoidossa, joskaan ei toistaiseksi ensisijaislääkkeenä. Eeva Moilanen ja Hannu Kankaanranta Tulehduskipulääkkeet Yleistä Tulehduskipulääkkeet (engl. non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ovat yleisimmin käytettyjä lääkkeitä. Niille on ominaista kipua lievittävä (analgeettinen), kuumetta alentava (antipyreettinen) ja lievä tulehdusta rauhoittava (anti-inflammatorinen) vaikutus. Tulehduskipulääkkeet estävät myös verihiutaleiden aggregaatiota, ja tämän vaikutuksen perusteella asetyylisalisyylihappoa voidaan käyttää sydän- ja aivoinfarktin (sekundaari)preventiossa. Tulehduskipulääkkeet ovat laaja ja kemiallisesti heterogeeninen ryhmä molekyylejä, ja vuonna 2000 Suomessa on markkinoilla 20 tähän ryhmään kuuluvaa lääkeainetta. Tulehduskipulääkkeiden farmakologiset vaikutukset perustuvat pääasiassa prostaglandiinisynteesin estoon, ja tämä aiheuttaa näille lääkkeille myös joukon yhteisiä haittavaikutuksia, kuten maha-suolikanavan limakalvovauriot ja niistä aiheutuvat haitat, munuaishaitat ja asetyylisalisylaattiherkkä astma. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole voitu osoittaa merkittäviä tehoeroja eri tulehduskipulääkkeiden välillä, joskin yksilötasolla jokin lääke voi osoittautua muita paremmaksi. Kuitenkin haittavaikutuksissa näyttää olevan eroja, ja tällä seikalla on merkitystä, kun valitaan sopivaa kipulääkettä riskipotilaille. Historiaa Pajun (Salix) kuoren analgeettinen vaikutus tunnettiin jo muinaisessa Egyptissä, ja intiaanit käyttivät hyväkseen pajukasveista valmistettujen rohdosten kuumetta alentavaa vaikutusta. Vaikuttava aine lienee ollut salisylaatti, jota muodostuu pajun kuoren sisältämästä salisiinistä. Englantilainen Edvard Stone raportoi v. 1763 pajunkuoriuutteen alentavan kuumetta malariapotilailla, mikä lienee ensimmäinen dokumentoitu koe salisylaattivalmisteilla. Synteettisesti valmistetut tulehduskipulääkkeet, asetyylisalisyylihappo ja parasetamoli, tulivat käyttöön aivan 1800-luvun lopussa, ja molemmat ovat edelleen laajassa kliinisessä käytössä, myös itsehoitovalmisteina. Fenyylibutatsoni tuli käyttöön 1940-luvulla, mutta toksisuutensa vuoksi on mm. Suomessa jäänyt kokonaan pois käytöstä. Indometasiini tuli apteekkeihin 1960-luvulla, ja sittemmin on kehitetty noin sata lääkeainetta, joille ovat ominaisia prostaglandiinisynteesin esto ja tulehduskipulääkkeille tyypilliset terapeuttiset vaikutukset. Tuoreita tulokkaita ovat COX-2-painotteiset tulehduskipulääkkeet ja uutena kemiallisena ryhmänä COX-2-selektiiviset koksibit, joita tuli käyttöön 1990-luvun lopulla. 307

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit Vaikutusmekanismi COX-1-selektiiviset epäselektiiviset COX-2-selektiiviset Tulehduskipulääkkeet estävät prostaglandiinisynteesiä vaikuttamalla syklo-oksigenaasi- (COX) eli prostaglandiinisyntaasientsyymiin. COX-isoentsyymejä tunnetaan kaksi: vähäisestä fysiologisesta prostanoidituotannosta vastaava konstitutiivisesti ekspressoituva COX-1 ja erityisesti tulehduspesäkkeessä tulehdusta voimistavien sytokiinien ja bakteerituotteiden vaikutuksesta ilmentyvä COX-2. Tulehduskipulääkkeiden tärkeimmät terapeuttiset vaikutukset johtuvat COX-2-entsyymin estosta, sen sijaan monet haittavaikutukset, erityisesti mahan limakalvovaurio, aiheutuvat COX-1:n tuottamien fysiologisten prostanoidien synteesin estosta (kuva 19-3). Tulehduskipulääkkeet voidaan jakaa ryhmiin sen mukaan, mikä on niiden selektiivisyys näiden kahden isoentsyymin suhteen. Asetyylisalisyylihappo (ASA), indometasiini ja piroksikaami ovat suhteellisen COX-1-selektiivisiä eli estävät useimmissa tutkimuksissa COX- 1-entsyymiä selvästi pienempinä pitoisuuksina kuin COX-2:ta. Useimmat käytössä olevat tulehduskipulääkkeet ovat epäselektiivisiä ja estävät terapeuttisina pitoisuuksina sekä COX-1:tä että COX-2:ta. Nimesulidi, joissakin tutkimuksissa myös meloksikaami, ja etenkin vastikään käyttöön tulleet koksibit (rofekoksibi ja Kuva 19-3. Perinteisten ja COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden terapeuttiset vaikutukset ja haitat. 308

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet selekoksibi) estävät COX-2:ta selvästi pienempinä pitoisuuksina kuin COX-1:tä. Kivun ja kuumeen hoidossa käytettävinä annoksina tulehduskipulääkkeet estävät tehokkasti COX-2-entsyymiä, mutta vaikutus COX-1-entsyymiin vaihtelee lääkeaineittain. Lääkeaineen COX-2-selektiivisyyttä kuvataan COX-2/COX-1-estosuhteella, joka on näitä entsyymejä 50-prosenttisesti estävien lääkeainepitoisuuksien suhde. Toisin sanoen, jos lääkeaine estää COX-2-entsyymiä huomattavasti pienempänä pitoisuutena kuin COX-1-entsyymiä eli on COX-2-selektiivinen estosuhde on selvästi alle yksi. Jos taas COX-1-entsyymi estyy pienemmällä lääkeainepitoisuudella kuin COX-2- entsyymi, estosuhde on suurempi kuin yksi. Mitä pienempi COX-2/COX-1-estosuhde on, sitä COX-2-selektiivisemmästä lääkeaineesta on kyse. Eri tulehduskipulääkkeiden COX-2/COX-1-estosuhde vaihtelee tutkimuksissa huomattavasti, ja COX-2-selektiivisyyden mittaamiseen liittyy monia virhelähteitä, joten in vitro -tutkimusten perusteella esitettyihin COX-2-selektiivisyyslukuihin on syytä suhtautua kriittisesti. Tulokset vaihtelevat mm. sen mukaan, onko käytetty puhdistettuja entsyymejä, normaaleja soluja vai soluja, joihin on siirretty COX-1- tai COX-2-geeni, vai kudosviljelmää. Myös lajien välillä on eroja, samoin koeolosuhteilla, esim. substraattipitoisuudella ja lääkkeen vaikutusajalla. Näin ollen vain samassa koeasetelmassa mitatut COX-2/COX-1-estosuhteet ovat keskenään vertailukelpoisia, eikä eri tutkimuksissa saatuja estosuhteita pitäisi verrata keskenään. Taulukkoon 19-2 on kerätty 14 tutkimuksessa mitatut COX-2/ COX-1-estosuhteet eniten tutkituille tulehduskipulääkkeille. Lääkkeiden käytön kannalta on luonnollisesti tärkeämpää kiinnittää huomiota tehoon ja sivuvaikutusten yleisyyteen laajoissa kliinisissä aineistoissa kuin lääkkeelle laboratorio-olosuhteissa määritettyyn COX-2-selektiivisyyten tai COX-2/COX-1-estosuhteeseen. COX-2-selektiivisyys tarjoaa kuitenkin hyvän teoreettisen lähtökohdan vatsalle ystävällisempien tulehduskipulääkkeiden kehittämiselle, ja epidemiologiset tutkimukset tukevat ajatusta, että mitä COX-2-selektiivisemmästä lääkkeestä on kyse, sitä vähemmän vakavia ruoansulatuskanavan haittoja lääke aiheuttaa. COX-entsyymit katalysoivat kahta prostanoidisynteesin reaktiota: syklo-oksigenaatioreaktiossa arakidonihaposta syntyy PGG 2 ja peroksidaatioreaktiossa PGG 2 muuttuu PGH 2 :ksi (ks. kuva 19-1). Tulehduskipulääkkeet estävät näistä reaktiosta ensin mainittua. Syklo-oksigenaasiosan katalyyttinen keskus muodostaa pitkänomaisen hydrofobisen kanavan, jonka avaruusrakenne on erilainen COX-1- ja COX-2-entsyymeissä, ja tämä rakenteellinen ero tarjoaa lähtökohdan selektiivisten COX-2:n estäjien kehittämiseksi. Useimmat tulehduskipulääkkeet estävät COX-entsyymeitä ohimenevästi kiinnittymällä tähän katalyyttiseen keskukseen, jolloin substraatin sitoutuminen estyy. Asetyylisalisyylihappo on poikkeus tästä, sillä se asetyloi entsyymin ja näin ollen sen vaikutus on pysyvä ja tarvitaan uusien COX-entsyymien synteesi vaikutuksen palauttamiseksi. Tulehduskipulääkkeillä voi olla muitakin vaikutuksia, jotka osaltaan selittävät niiden terapeuttisia vaikutuksia. Nämä vaikutukset tulevat esiin kuitenkin vasta selvästi suuremmilla lääkeainepitoisuuksilla kuin prostaglandiinisynteesin esto, ja niiden kliininen merkitys on epäselvä. Esimerkkejä tällaisista vaikutuksista ovat fenamaattien, piroksikaamin ja nimesulidin valkosolujen toimintaa ja Taulukko 19-2. Tulehduskipulääkkeiden COX-2/COX-1-estosuhde. COX-2/COX-1-estosuhde on COX-2- entsyymiä 50-prosenttisesti estävän lääkepitoisuuden suhde COX-1-entsyymiä 50-prosenttisesti estävään lääkepitoisuuteen; ts. mitä pienempi COX-2/COX- 1-estosuhde, sitä COX-2-selektiivisempi lääke ja mitä suurempi COX-2/COX-1- estosuhde, sitä COX-1-selektiivisempi lääke. Taulukossa on yhteenveto 14 tutkimuksen tuloksista. Näistä vain yhdessä oli kaikki mainitut lääkkeet mukana. Lääkeaine COX-2/COX-1- estosuhde ASA 3 166 Diklofenaakki 0,05 7 Ibuprofeeni 0,6 15 Indometasiini 0,5 80 Ketoprofeeni 1,6 61 Meloksikaami 0,04 2 Naprokseeni 0,4 33 Nimesulidi 0,02 0,2 6-MNA* 0,1 >36 Piroksikaami 0,02 >28 Rofekoksibi 0,005 0,03 Selekoksibi 0,0003 0,7 *Nabumetonin aktiivinen metaboliitti syklo-oksigenaasin rakenne muut vaikutukset 309

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit leukotrieenisynteesiä estävä vaikutus ja ASA:n estävä vaikutus tulehduksessa tärkeän transkriptiotekijän NF-κB:n aktivoitumiseen. Vaikutukset analgeettinen vaikutus antypyreettinen vaikutus anti-inflammatorinen vaikutus Tulehduskipulääkkeillä on kolme pääasiallista farmakologista vaikutusta: analgeettinen, antipyreettinen ja lievä anti-inflammatorinen vaikutus. Nämä kaikki vaikutukset perustuvat nykykäsityksen mukaan pääasiassa COX-2-entsyymin estoon. Kliinisissä tutkimuksissa uudet COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet eivät teholtaan eroa perinteisistä tulehduskipulääkkeistä. Prostaglandiinit eivät suoranaisesti aiheuta kipua, mutta ne saavat aikaan hyperalgesiaa eli herkistävät kipuhermopäätteitä muiden tulehduksen välittäjäaineiden, mm. bradykiniinin, aiheuttamalle kivulle. Prostaglandiinit säätelevät kipuviestin kulkua myös selkäydintasolla. Tulehduskipulääkkeiden analgeettinen vaikutus on selvin tulehdukseen ja kudosvaurioon liittyvässä kivussa kuten artriitissa, artroosissa ja muissa tuki- ja liikuntaelinten tauteihin ja vammoihin liittyvissä kiputiloissa, hammassäryssä ja (luusto)metastaaseihin liittyvässä kivussa, joihin kaikkiin liittyy lisääntynyt prostanoidien tuotanto. Tulehduskipulääkkeitä käytetään myös leikkauksenjälkeisen kivun hoidossa, usein yhdessä opiaattien kanssa, ja monien leikkausten yhteydessä opiaattien tarvetta voidaan näin vähentää. Tulehduskipulääkkeet tehoavat myös migreenityyppiseen päänsärkyyn, ilmeisesti siitä syystä, että ne estävät aivoverisuonten laajenemista estämällä vasoaktiivisten prostanoidien muodostumista. Kuukautiskipuja voidaan hoitaa tehokkaasti tulehduskipulääkkeillä, sillä ne estävät kivuliaita supistuksia aiheuttavien prostaglandiinien (PGE 2 ja PGF 2 ) synteesiä kohtulihaksessa. Tulehduskipulääkkeiden analgeettinen vaikutus tulee yleensä esiin pienemmillä annoksilla kuin antiinflammatorinen vaikutus. Kehon lämpötilaa säätelee hypotalamuksessa sijaitseva lämmönsäätelykeskus. Tulehdustaudeissa bakteerituotteet aktivoivat makrofageja tuottamaan ns. endogeenista pyrogeenia, interleukiini 1:tä, joka käynnistää hypotalamustasolla prostaglandiini E:n tuotannon. Tämä välittäjäaine puolestaan säätää lämmönsäätelykeskuksen tavoitelämpötilan kuumelukemiin. Estämällä prostaglandiinintuotantoa, tulehduskipulääkkeet palauttavat lämmönsäätelykeskuksen tavoitelämpötilan normaaliarvoihin, ja kuume laskee elimistön normaalien lämmönsäätelymekanismien avulla (hikoilu, pintaverisuonten laajeneminen ym.). Tulehdusreaktio syntyy kymmenien välittäjäaineiden yhteisvaikutuksesta. Näin ollen on ymmärrettävää, että yhden välittäjäaineperheen prostanoidien synteesin esto tulehduskipulääkkeellä ei saa aikaan kovin voimakasta tulehdusta rauhoittavaa vaikutusta. Prostanoidit osallistuvat lähinnä akuutin tulehduksen oireiden, punoituksen, kuumoituksen, turvotuksen ja kivun, syntyyn laajentamal- 310

19. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet la verisuonia, voimistamalla muiden tulehduksenvälittäjäaineiden aiheuttamaa verisuonten läpäisevyyden lisääntymistä ja herkistämällä kipuhermopäätteitä muiden välittäjäaineiden aiheuttamalle kivulle. Tulehduskipulääkkeiden anti-inflammatorinen vaikutus tuleekin parhaiten esiin akuutissa tulehduksessa, esim. auringonpolttamassa ihossa tai flunssaan liittyvässä kurkkukivussa ja -turvotuksessa. Sen sijaan tulehduskipulääkkeiden anti-inflammatorinen vaikutus kroonisessa tulehduksessa on kyseenalainen. Tulehduskipulääkkeitä käytetäänkin mm. nivelreumassa ensisijaisesti analgeettisen vaikutuksen vuoksi, sen sijaan anti-inflammatorisen vaikutuksen aikaansaamiseen käytetään glukokortikoideja ja varsinaisia reumalääkkeitä. Itse asiassa PGE:llä on todettu valkosolujen toimintaa jarruttavia vaikutuksia ja suurina annoksina myös anti-inflammatorisia vaikutuksia kroonisen tulehduksen koe-eläinmalleissa. Näiden prostaglandiinien anti-inflammatoristen vaikutusten kliininen merkitys kroonisissa tulehdustaudeissa on epäselvä. m m akuutti tulehdus krooninen tulehdus Käyttöaiheet Tulehduskipulääkkeitä käytetään yleisesti reuman, artroosin ja muiden tuki- ja liikuntaelinsairauksien tai -vammojen aiheuttamaan kivun hoitoon, kirurgisten ja hammaskirurgisten toimenpiteiden aiheuttamaan kipuun, kuukautiskipuihin ja migreeniin sekä tilapäisissä kipu- ja kuumetiloissa, kuten flunssassa, lihas- ja nivelkivuissa, päänsäryssä ja hammassäryssä. Joidenkin tulehduskipulääkkeiden vahvistetut käyttöaiheet voivat olla suppeammat mm. siksi että tehoa kaikkiin näihin sairauksiin ei ole varmistettu riittävän laajoissa kliinisissä tutkimuksissa. Pieniannoksista ASA-hoitoa käytetään lisäksi sydän- ja aivoinfarktin ehkäisyyn. Haittavaikutukset Prostanoidit säätelevät monia fysiologisia toimintoja (mm. verisuonten tonusta, verihiutaleiden toimintaa, munuaisten elektrolyyttieritystä ja lisääntymistoimintoja) ja suojaavat mahan limakalvoa. Prostaglandiinisynteesin estosta johtuukin joukko tulehduskipulääkkeiden haittavaikutuksia. Vakavat haitat ovat harvinaisia, mutta koska tulehduskipulääkkeitä käytetään niin paljon suomalaisen lääketilaston mukaan useampi kuin yksi neljästätoista suomalaisesta käyttää joka päivä jotakin tulehduskipulääkettä ne ovat eniten lääkehaittoja aiheuttava lääkeryhmä. Epidemiologisissa tutkimuksissa lasketaan, että Yhdysvalloissa tulehduskipulääkkeiden mahaan aiheuttaman limakalvovaurion komplikaatioihin kuolee vuosittain varovaisemman laskelman mukaan n. 7 500 potilasta ja rohkeamman arvion mukaan n. 16 000 potilasta. Vastaavia lukuja ei Suomesta ole saatavissa, mutta arvio on 100 200 kuolemaa vuosittain. Tulehduskipu- 311

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit lääkkeiden tavallisin haitta on ruoansulatuskanavan limakalvovaurio; harvinaisempia haittoja ovat munuaishaitat, bronkusspasmi ns. ASAherkkää astmaa sairastavilla potilailla, ihoreaktiot, maksaentsyymien pitoisuuden suureneminen seerumista ja harvoin luuydinvauriot. Ruoansulatuskanavan haitat prostanoidit suojana ioninsieppaus vaurion yleisyys Prostanoidit, erityisesti PGE ja PGI, ovat osa mahan ja alemman ruoansulatuskanavan limakalvon normaalia suojamekanismia happoa ja ruoansulatusentsyymejä vastaan. Nämä prostanoidit pitävät yllä limakalvon normaalia verenkiertoa ja edistävät limakalvovaurioiden korjautumista. PGE lisää suojaavan liman ja neutroloivan bikarbonaatin eritystä ja toisaalta jarruttaa mm. histamiinin, gastriinin ja parasympatikusstimulaation kiihdyttämää mahahapon eritystä. Näin ollen prostaglandiinisynteesin esto halvaannuttaa ruoansulatuskanavan keskeisen suojamekanismin. Normaalissa limakalvossa fysiologiset prostanoidit ovat COX-1-entsyymin tuottamia, ja COX-1- entsyymin esto selittää pääosin tulehduskipulääkkeiden haitalliset vaikutukset maha-suolikanavaan. Tulehduskipulääkkeiden mahahaittoihin vaikuttaa myös ns. ioninsieppaus (engl. ion trapping). Sillä tarkoitetaan ilmiötä, jossa elimistössä happaman ja neutraalin ph:n rajapinnassa heikko happo (useimmat tulehduskipulääkkeet ovat heikkoja happoja) kertyy neutraalin ph:n puolelle. Mahan happamassa ph:ssa heikko happo on pääasiassa lipidiliukoisemmassa ionisoitumattomassa muodossa, joka pääsee diffundoitumaan solukalvon läpi solunsisäiseen tilaan. Solun sisällä, neutraalissa ph:ssa heikko happo onkin pääasiassa vesiliukoisessa ionisoituneessa muodossa, joka diffundoituu huonosti solukalvon läpi. Tämän seurauksena solunsisäinen lääkeainepitoisuus voi kasvaa huomattavan suureksi. Suurina pitoisuuksina suhteellisen COX-2-selektiivisetkin lääkkeet estävät COX-1:tä ja näin ollen heikentävät mahan limakalvoa suojaavien prostanoidien tuotantoa. Toisaalta suurina pitoisuuksina tulehduskipulääkkeillä on suoria sytotoksisia vaikutuksia, jotka voivat vaurioittaa limakalvoa. Näiden vaikutusten seurauksena syntyvä ruoansulatuskanavan limakalvovaurio on tulehduskipulääkkeiden tavallisin haittavaikutus. Endoskooppisten tutkimusten perusteella tämä muutos kehittyy jonkinasteisena 30 60 %:lle potilaista tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä. Yleensä kyseessä on vaaraton ja ohimenevä muutos, osalla potilaista myös oireeton. Kliinisten tutkimusten perusteella 20 % tulehduskipulääkkeitä käyttävistä potilaista saa erilaisia mahaoireita, tavallisimmin närästystä, ylävatsakipua tai ripulia. Pienelle osalle potilaista kehittyy sairaalahoitoa vaativa komplikaatio: vatsahaava, verenvuoto tai perforaatio. Tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyvät mahaoireet eivät kovin hyvin ennusta vakavan komplikaation syntyä, vaan haava, verenvuoto tai perforaatio voi akuutisti kehittyä 312