LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Remicade 100 mg infuusiokuiva-aine, konsentraattiliuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen Remicade-injektiopullo sisältää 100 mg infliksimabia, kimeeristä IgG1 monoklonaalista vasta-ainetta, joka on tuotettu rekombinanttisolulinjassa jatkuvalla perfuusioviljelyllä. Käyttövalmiiksi liuottamisen jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 10 mg infliksimabia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, konsentraattiliuosta varten. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Remicade on tarkoitettu Vaikean, aktiivisen Crohnin taudin hoitoon potilaille, jotka eivät ole respondoineet huolimatta täysimääräisestä ja riittävästä kortikosteroidi- ja/tai immunosuppressanttihoidosta Fistuloivan Crohnin taudin hoitoon potilaille, jotka eivät ole respondoineet huolimatta täysimääräisestä ja riittävästä hoidosta tavanomaisella valmisteella. 4.2 Annostus ja antotapa Remicade on tarkoitettu annettavaksi laskimonsisäisesti aikuisille. Sen vaikutuksia lapsiin (0-17-vuotiaisiin) ei ole tutkittu. Remicade tulee antaa tulehduksellisten suolistosairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Remicadea saaneita potilaita tulee tarkkailla vähintään 1-2 tunnin ajan infuusion lopettamisen jälkeen haittavaikutusten varalta. Ensiapuvälineet tulee olla saatavilla. Vaikea, aktiivinen Crohnin tauti: 5 mg/kg laskimoon annettuna 2 tunnin pituisena infuusiona. Fistuloiva Crohnin tauti: Ensin 2 tunnin pituinen infuusio annoksella 5 mg/kg, jonka jälkeen annetaan 5 mg/kg:n lisäannokset 2 ja 6 viikon kuluttua ensimmäisestä infuusiosta. Uusintahoito Jos taudin merkit ja oireet uusiutuvat, Remicadea voidaan antaa potilaalle uudelleen 14 viikon kuluessa edellisestä annoksesta. Uusintahoidon pitkäaikaista tehoa ei ole kuitenkaan osoitettu. Huomattavalla osalla potilaita Remicaden uusintahoitoon 2-4 vuoden lääkkeettömän jakson jälkeen on liittynyt viivästynyt yliherkkyysreaktio (ks. 4.4 ja 4.8: Viivästynyt yliherkkyys ). Yli 15 viikon ja alle 2 vuoden pituisen lääkkeettömän jakson jälkeen viivästyneen 2
yliherkkyyden mahdollisuutta uusintahoidon yhteydessä ei tiedetä. Siten 15 viikkoa pidemmän lääkkeettömän jakson jälkeen uusintahoitoa ei voida suositella. Lääkkeen käyttöön valmistaminen ja anto: ks. 6.6. 4.3 Vasta-aiheet Remicade on kontraindikoitu potilaille, joilla on sepsis tai kliinisesti havaittava infektio ja/tai abskessi. Remicadea ei saa antaa potilaille, jotka ovat olleet yliherkkiä infliksimabille (ks. 4.8), muille hiiriproteiineille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infliksimabin käyttöön on liittynyt välittömiä infuusioreaktioita ja viivästynyt yliherkkyysreaktio. Näiden ilmaantumisajankohta vaihtelee. Välittömät infuusioreaktiot saattavat ilmaantua joko infuusion aikana tai kahden tunnin kuluessa infuusiosta ja niitä ilmenee todennäköisimmin ensimmäisen ja toisen infuusiokerran aikana. Nämä reaktiot saattavat liittyä Remicaden antamisessa käytettyyn infuusionopeuteen. Jos välittömiä infuusioreaktioita ilmenee, infuusionopeutta voidaan alentaa tai infuusio tilapäisesti keskeyttää, kunnes oireet laantuvat ja sitten aloittaa infuusio uudelleen hitaammalla nopeudella. Lievät ja ohimenevät reaktiot eivät vaadi lääkehoitoa tai infuusion keskeyttämistä. Jotkut reaktiot voivat olla kohtalaisia tai voimakkaita ja saattavat vaatia oireenmukaista hoitoa ja Remicade-infuusion annon keskeyttämistä tulisi harkita. Ensiapuvälineitä ja näiden reaktioiden hoitoon käytettäviä lääkkeitä (esim. parasetamolia, antihistamiineja, kortikosteroideja ja/tai adrenaliinia) tulee olla välittömästi saatavilla. Potilaille voidaan antaa ennalta hoitoa, esim. antihistamiineja ja/tai parasetamolia, estämään lievät ja ohimenevät reaktiot. Joissain potilaissa kehittyy vasta-aineita infliksimabille (ihmisen antikimeeriset vasta-aineet HACA) ja nämä saattavat aiheuttaa vakavia yliherkkyysreaktioita. Näitä vasta-aineita ei aina voida määrittää seeruminäytteistä. Vakavien reaktioiden ilmaantuessa tulisi antaa oireenmukaista hoitoa ja keskeyttää Remicade-infuusio. Viivästynyt yliherkkyysreaktio on havaittu huomattavalla määrällä potilaita (25 %), joita on hoidettu infliksimabilla uudelleen 2-4 vuotta edellisen hoitokerran jälkeen. Viivästyneen yliherkkyysreaktion merkkejä ja oireita olivat myalgia ja/tai artralgia sekä kuume ja/tai ihottuma. Joillain potilailla ilmeni myös kutinaa, kasvojen, käsien tai huulten turvotusta, nielemishäiriöitä, nokkosihottumaa, kurkkukipua ja/tai päänsärkyä. Potilasta on neuvottava ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos jokin viivästynyt haittavaikutus ilmaantuu (ks. 4.8: Viivästynyt yliherkkyys ). Jos potilas saa uusintahoitoa pitkän hoidottoman jakson jälkeen, häntä tulisi tarkkailla huolellisesti viivästyneen yliherkkyysreaktion oireiden ja merkkien varalta. Infliksimabi ei aiheuta Crohnin tautia sairastavilla potilailla yleistä immuunijärjestelmän toimintakyvyn heikkenemistä. Tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-α) toimii kuitenkin välillisenä tulehduksen aiheuttajana ja moduloi solujen immuunivasteita. Siksi on mahdollista, että infliksimabi on vaikuttaa normaaleihin immuunivasteisiin ja se saattaa altistaa potilaan opportunisti-infektioille endogeenisen TNF-α:n suppressiolla. Potilaiden, joilla on kliinisesti ilmeneviä infektioita ja/tai abskesseja, tulee saada hoitoa näihin oireisiin ennen infliksimabi-hoitoa. TNF-α:n suppressio saattaa myös peittää infektion oireita kuten 3
kuumeen. Koska infliksimabin eliminaatio saattaa kestää jopa kuusi kuukautta, potilaan huolellinen tarkkailu koko tämän ajan on tärkeää. Anti-TNF-hoidon aiheuttama suhteellinen TNF-α-vaje saattaa johtaa autoimmuuniprosessin käynnistymiseen sellaisilla potilailla, joilla on tähän geneettinen alttius. Mikäli potilaalle kehittyy lupuksen tapaiseen oireyhtymään viittaavia oireita Remicade-lääkityksen seurauksena ja mikäli potilas reagoi positiivisesti kaksisäikeisen DNA:n vasta-aineille, lääkitys on keskeytettävä (ks. 4.8: Antinukleaariset vasta-aineet (ANA)/kaksisäikeisen DNA:n (dsdna) vasta-aineet). 0-17-vuotiaiden Crohnin tautia sairastavien lasten hoitoa infliksimabilla ei ole tutkittu. Kunnes tietoa turvallisuudesta ja tehosta lapsipotilailla on saatavilla, heidän hoitoaan tulee välttää. Infliksimabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla ja potilailla, joilla on maksa- tai munuaissairaus. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Varsinaisia interaktiotutkimuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole tehty. 4.6 Raskaus ja imetys Infliksimabin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kokemusta. Johtuen TNF-α-inhibitiosta raskauden aikana annettu infliksimabi saattaa vaikuttaa vastasyntyneen normaaliin immuunivasteeseen. Toksisuuskehitystutkimuksissa, joita tehtiin hiirillä käyttäen analogista vasta-ainetta, joka selektiivisesti estää hiirten TNF-α:n funktionaalista aktiviteettia, ei löytynyt todisteita sikiöön liittyvästä toksisuudesta tai teratogeenisuudesta (ks. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Remicaden käyttö raskauden aikana ei ole suositeltavaa. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulisi käyttää asianmukaista raskaudenehkäisyä ja jatkaa sen käyttöä vähintään kuuden kuukauden ajan viimeisen Remicade-hoidon jälkeen. Ei tiedetä, erittyykö infliksimabi rintamaitoon tai imeytyykö se rintamaitoa nauttineen lapsen elimistöön. Koska humaani-immunoglobuliinit erittyvät rintamaitoon, naisten ei tulisi imettää vähintään kuuteen kuukauteen Remicade-hoidon jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei oleellinen. 4.8 Haittavaikutukset Remicadella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa havaittiin mahdollisesti hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia 31 %:lla plaseboa saaneista potilaista ja 53 %:lla infliksimabia saaneista potilaista. Mahdollisesti hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1 elinryhmän ja esiintymistiheyden mukaan (yleinen > 1/100, < 1/10; harvinainen > 1/1000, < 1/100). Esiintymistiheyden määritys perustuu haittavaikutuksen suurempaan esiintymiseen verrattuna plaseboon kliinisistä tutkimuksista saaduissa yhdistetyissä tuloksissa, joissa oli mukana 192 plaseboa saanutta potilasta ja 771 infliksimabia saanutta potilasta (Crohnin tauti ja nivelreuma). Useimmat haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia vaikeusasteeltaan ja yleisimmät elinryhmät, joihin vaikutukset kohdistuivat, olivat 4
hengityselimistö ja ihoalueet. Yleisimmät syyt lääkityksen keskeyttämiseen olivat dyspnea ja urtikaria. Taulukko 1 Haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa Puolustusmekanismi Sidekudossairaudet Verisairaudet Psyykkiset sairaudet Yleisiä: Keskushermosto/ääreishermosto Yleisiä: Näköön ja kuuloon liittyvät häiriöt Verenkiertoelimistö Yleisiä: Hengityselimistö Yleisiä: Ruuansulatuselimistö Yleisiä: Maksan ja sapen häiriöt Ihoalueet Yleisiä: Tuki- ja liikuntaelimistö Virtsatiet Yleisiä: Sukuelimet Koko kehoon liittyvät Yleisiä: Antokohdan oireet Virus-infektio (esim. influenssa, herpes- infektiot), kuume Abskessi, selluliitti, moniliaasi, sepsis, paranemisen heikkeneminen, bakteeri-infektio Autovasta-aineet, LE-syndrooma, komplementtitekijän poikkeavuus Anemia, leukopenia, lymfadenopatia, lymfosytoosi, lymfopenia, neutropenia Depressio, sekavuus, levottomuus, muistinmenetys, apatia, hermostuneisuus, uneliaisuus Päänsärky, huimaus Konjunktiviitti, endoftalmiitti, keratokonjunktiviitti Hypertensio, punastuminen Ekkymoosi/hematooma, hypotensio, pyörtyminen, petekkia, tromboflebiitti, bradykardia, palpitaatio, vasospasmi Ylähengitystieinfektio, alahengitystieinfektio (esim. bronkiitti, pneumonia), dyspnea, sinuiitti Epistaksis, bronkospasmi, pleuriitti, hengityselimistön allerginen reaktio Pahoinvointi, ripuli, vatsakipu, dyspepsia Ummetus Sappirakon tulehdus Ihottuma, kutina, urtikaria, lisääntynyt hikoilu, ihon kuivuminen Sieni-ihottuma/kynsisilsa, ekseema/ seborrea, näärännäppy, bulloosinen eruptio, furunkuloosi, periorbitaalinen turvotus, hyperkeratoosi, valoherkkyysreaktio, ruusufinni, syylä Myalgia, artralgia Virtsastieinfektio Pyelonefriitti, pyuria Vaginiitti Väsymys, rintakipu Turvotus, kuumat aallot, infuusio-oireyhtymä Pistokohdan reaktiot 5
Infuusiosta aiheutuvat reaktiot: Kliinisissä tutkimuksissa 17 %:lle infliksimabia saaneista potilaista ja vastaavasti 7 %:lle plaseboa saaneista potilaista ilmaantui infuusiosta aiheutunut reaktio joko infuusion aikana tai kaksi tuntia sen jälkeen. Noin 4 %:iin infuusioista liittyi epäspesifisiä oireita kuten kuumetta tai vilunväreitä, 1 %:iin liittyi kutinaa tai nokkosihottumaa, 1 %:iin liittyi sydän- tai keuhko-oireita (primaari rintakipu, hypotensio, hypertensio tai dyspnea) ja 0,1 %:iin liittyi sekä kutinaa/nokkosihottumaa että sydän- ja keuhko-oireita. 12 (0,4 %) infuusiosta aiheutunutta reaktiota johti lääkityksen keskeyttämiseen ja ne hävisivät joko lääkehoidolla tai ilman hoitoa. Potilaiden infuusioreaktiot olivat todennäköisimpiä ensimmäisellä (8 %) ja vähemmän todennäköisiä seuraavilla infuusiokerroilla (toisella, 10 %; kolmannella, 6 %; ja neljännellä, 4 %; jne.). Viivästynyt yliherkkyys: Kliinisessä tutkimuksessa, jossa 40 potilasta sai uusintahoitona infliksimabia 2-4 vuoden tauon jälkeen, 10 potilasta sai haittavaikutuksia, jotka ilmaantuivat 3-12 päivää infuusion jälkeen. Kuudella näistä potilaista haittavaikutukset olivat vakavia. Merkkejä ja oireita olivat myalgia ja/tai artralgia sekä kuume ja/tai ihottuma. Jotkut potilaat saivat myös kutinaa, kasvojen, käsien tai huulten turvotusta, dysfagiaa, urtikariaa, kurkkukipua ja/tai päänsärkyä. HACA: Potilailla, joille kehittyi antikimeerisiä vasta-aineita (HACA), infuusiosta aiheutuvat reaktiot olivat todennäköisempiä. Nonkortikosteroidi-immunosuppressanttien antaminen vähensi infuusiosta aiheutuvien reaktioiden määrää. HACA-vasta-aineita määritettiin 47:llä potilaalla (24 %) 199:stä, jotka saivat jotain immunosuppressanttihoitoa, ja 33:lla potilaalla (37 %) 90:stä, jotka eivät saaneet mitään immunosuppressanttihoitoa. Menetelmällisistä puutteista johtuen negatiivinen HACA-määritys ei sulje pois HACA:n läsnäoloa. Potilailla, joille kehittyy korkeita HACA-tiittereitä, oli viitteitä tehon heikkenemisestä. Infektiot: Kliinisissä tutkimuksissa 26 %:lla infliksimabia saaneista potilaista ilmeni infektioita, kun taas plaseboa saaneista potilaista infektioita oli 16 %:lla. Vakavia infektioita, kuten pneumoniaa, raportoitiin 4 %:lla sekä infliksimabia että plaseboa saaneista potilaista (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lymfoproliferatiiviset häiriöt: Infliksimabi-lääkitystä saavien Crohnin tautia sairastavien ja nivelreumapotilaiden joukossa on tavattu lymfooma- ja myeloomatapauksia, mutta vain alan kirjallisuudessa näille sairauksille mainittujen oletusarvojen mukainen määrä. Ei tiedetä, voiko pitkäaikainen infliksimabin käyttö aiheuttaa näiden sairauksien kehittymisen. Antinukleaariset vasta-aineet (ANA)/kaksisäikeisen DNA:n (dsdna) vasta-aineet: Kliinisten tutkimusten aikana infliksimabia saaneiden, ANA-positiivisten potilaiden osuus kasvoi hoitoa edeltävästä 43 %:sta 54 %:än viimeisellä arviointikerralla. Anti-dsDNA-vasta-aineita kehittyi noin 12 %:lle infliksimabia saaneista potilaista. Lupuksen kaltaiseen oireyhtymään viittaavia kliinisiä oireita ilmenee harvoin. Anti-dsDNA-tasot normalisoituivat, kun infliksimabin antaminen keskeytettiin. 4.9 Yliannostus Potilaille on voitu antaa jopa 20 mg/kg:n suuruisia kerta-annoksia ilman, että on ilmennyt myrkytysoireita. Yliannostuksesta ei ole kliinistä kokemusta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka 6
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset immunosupressiiviset lääkeaineet, ATC-koodi: LO4AA12. Farmakodynaamiset ominaisuudet: Infliksimabi on kimeerinen ihmisen ja hiiren monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu korkealla affiniteetilla TNF-α:n sekä liukoisiin että transmembraanisiin muotoihin, mutta ei lymfotoksiini-α:an (TNF-β). Infliksimabi estää TNFα:aa toimimasta tehokkaasti monissa in vitro -eläinkokeissa. In vivo, infliksimabi muodostaa nopeasti pysyviä yhdisteitä ihmisen TNF-α:n kanssa. Tämä on TNF-α:n bioaktiivisuuden menetykselle rinnasteinen prosessi. Ennen infliksimabin antamista ja neljä viikkoa sen jälkeen otettujen koolonbiopsioiden histologisessa arvioinnissa paljastui, että todettavissa oleva TNF-α oli vähentynyt huomattavasti. Crohnin tautia sairastavien potilaiden infliksimabi-lääkityksen ja seerumin usein koholla olevan, tulehduksesta kertovan C-reaktiivisen proteiinin (CRP) huomattavan vähenemisen todettiin myös olevan yhteydessä toisiinsa. Perifeeristen valkosolujen kokonaismäärissä oli tapahtunut vähäisiä muutoksia infliksimabi-lääkitystä saaneilla potilailla, vaikka lymfosyytti-, monosyytti- ja neutrofiilimäärissä oli tapahtunut muutoksia normaalivaihtelun suuntaan. Infliksimabi-lääkitystä saaneiden potilaiden perifeerisissä veren mononukleaarisoluissa (PBMC) ei ollut havaittavissa proliferatiivisten ärsykkeiden vastaanottavuuden heikkenemistä verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät olleet saaneet lääkettä. Infliksimabi-lääkityksen jäljiltä ei myöskään havaittu sanottavia muutoksia stimuloitujen PBMC:iden sytokiinituotannossa. Suolen limakalvolta otetulla biopsialla saadut lamina proprian mononukleaarisolut osoittivat infliksimabi-lääkityksen vähentäneen niiden solujen lukumäärää, jotka kykenevät tuottamaan TNF-α:aa ja γ-interferonia. Histologisissa lisätutkimuksissa saatiin todisteita siitä, että infliksimabi-lääkitys vähentää inflammatoristen solujen infiltraatiota suolen vahingoittuneille alueille sekä tulehduksen merkkejä näillä alueilla. Kliininen teho Infliksimabin turvallisuus ja teho arvioitiin 108 potilaalla, joilla oli kohtalaisen vaikea tai vaikea, aktiivinen Crohnin tauti (Crohnin taudin aktiivisuusindeksi (CDAI) 220 400), satunnaistetussa, kaksoissokeassa, plasebokontrolloidussa annos-vastaavuustutkimuksessa. Näistä 108:sta potilaasta 27 sai infliksimabin suositellun annoksen 5 mg/kg. Kaikkien potilaiden vaste aikaisempiin tavanomaisiin hoitoihin oli ollut riittämätön. Tavanomaisen lääkityksen rinnakkainen käyttö vakioina annoksina sallittiin ja 92 % potilaista jatkoi tällaista lääkitystä. Ensisijainen tutkimuksen päätepiste oli se osa potilaista, joilla oli kliininen vaste määriteltynä CDAI:n vähentymisenä 70 pistettä lähtöarvosta viikon 4 arvioinnissa ja ilman, että Crohnin taudin vuoksi annettavaa lääkitystä lisättiin tai että taudin vuoksi tehtiin leikkaus. Potilaita, jotka saivat vasteen viikolla 4, seurattiin viikolle 12 saakka. Sekundaarisia päätepisteitä olivat se osa potilaista, joiden oireet lieventyivät kliinisesti viikolla 4 (CDAI < 150), sekä kliininen vaste ajan myötä. Viikolla 4 yhden tutkimusannoksen jälkeen 22/27 (81 %:lla) infliksimabia 5 mg/kg:n annoksena saaneista potilaista saatiin kliininen vaste ja vastaavasti 4/25 (17 %:lla) plaseboa saaneista potilaista (p < 0,001). Lisäksi viikolla neljä 13/27 (48 %:lla) infliksimabia saaneista potilaista oireet lievenivät (CDAI < 150) verrattuna 1/25 (4 %:iin) plaseboa saaneista potilaista. Vaste havaittiin kahden viikon kuluessa, ja maksimivaste havaittiin neljännellä viikolla. Viimeisellä arviointikerralla kahdentoista viikon jälkeen 13/27 (48 %) infliksimabia saaneista potilaista respondoi yhä. 7
Turvallisuus ja teho arvioitiin myös satunnaistetussa, kaksoissokeassa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa 94:llä fistuloivaa Crohnin tautia sairastavalla potilaalla, joilla oli vähintään 3 kuukautta olleita fisteleitä. Näistä potilaista 31 sai infliksimabia 5 mg/kg. Noin 93 % potilaista oli aiemmin saanut antibiootteja tai immunosuppressiivista hoitoa. Tavanomaisen lääkityksen ottaminen rinnakkain stabiileina annoksina sallittiin ja 83 % potilaista jatkoi ainakin yhden lääkkeen ottamista. Potilaat saivat kolme annosta joko plaseboa tai infliksimabia viikoilla 0, 2 ja 6. Potilaita seurattiin jopa 26 viikkoa. Ensisijaisena tutkimuksen päätepisteenä oli se osa potilaista, joilla ilmeni kliininen vaste määriteltynä siten, että fisteleiden, jotka vuotivat niitä varovasti painettaessa, määrä vähentyi 50 % lähtöarvosta vähintään kahdella perättäisellä käyntikerralla (4 viikon väli) ilman, että Crohnin taudin vuoksi annettavaa lääkitystä lisättiin tai että taudin vuoksi tehtiin leikkaus. Infliksimabia 5 mg/kg:n annoksena saaneista potilaista 68 %:lla (21/31) saatiin kliininen vaste ja vastaavasti 26 %:lla (8/31) plaseboa saaneista potilaista (p = 0,002). Infliksimabia saaneiden potilaiden ryhmässä vaste havaittiin keskimäärin 2 viikon kuluttua. Vasteen keskimääräinen kesto oli 12 viikkoa. Lisäksi kaikki fistelit sulkeutuivat 55 %:lla infliksimabia saaneista potilaista ja vastaavasti 13 %:lla plaseboa saaneista potilaista (p = 0,001). 5.2 Farmakokinetiikka Kun infliksimabia annettiin neljällä annostasolla (1, 5, 10 tai 20 mg/kg) laskimonsisäisinä kertainfuusioina, tuloksena oli lineaarinen, annoksen kokoon suhteutuva seerumin maksimikonsentraation (C max ) ja AUC:n kasvu. Infuusiossa käytetyn lääkeannoksen suuruus ei vaikuttanut vakaan tilan jakautumistilavuuteen (V d ), mikä osoittaa, että infliksimabi jakautuu pääasiallisesti verisuonistosta. Farmakokinetiikan riippuvuutta ajasta ei todettu. Infliksimabin eliminaatioreittejä ei ole selvitetty. Suositeltua kerta-annosta 5 mg/kg käytettäessä infliksimabille saadut farmakokineettisten parametrien mediaanit olivat C max 118 mikrogrammaa/ml, V d 3,0 litraa ja lopullinen puoliintumisaika 9,5 vuorokautta. Useimmilla potilailla infliksimabi voitiin määrittää seerumista 8 viikkoa tämän annoksen jälkeen. Farmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä eroja eri demografisiin ryhmiin kuuluvien potilaiden välillä tai käytettäessä erilaisia lievää maksan ja munuaisten vajaatoimintaa kuvaavia indeksejä. Fistuloivan Crohnin taudin hoitamiseen käytetty kolmen infuusio-annoksen menetelmä (5 mg/kg viikoilla 0, 2 ja 6) johti vähäiseen infliksimabin kertymiseen seerumiin. Useimmilla potilailla infliksimabi oli määritettävissä seerumissa 12 viikon ajan (vaihteluväli 4-28 viikkoa). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Infliksimabi ei reagoi ristiin TNF-α:n kanssa muilla lajeilla kuin ihmisellä ja simpansseilla. Siksi perinteiset prekliiniset tiedot infliksimabin turvallisuudesta ovat vähäiset. Toksisuuskehitystutkimuksissa, joita tehtiin hiirillä käyttäen analogista vasta-ainetta, joka selektiivisesti estää hiirten TNF-α:n funktionaalista aktiviteettia, ei löytynyt merkkejä lisääntymistoiminnan heikkenemisestä, sikiötoksisuudesta tai teratogeenisuudesta. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sakkaroosi, polysorbaatti 80, mononatriumfosfaatti, dinatriumfosfaatti. 8
6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 18 kuukautta. Käyttövalmiin liuoksen on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 24 tuntia huoneenlämmössä (25 C). Koska valmiste ei sisällä säilytysainetta, on suositeltavaa, että infuusioliuoksen anto aloitetaan mahdollisimman pian ja enintään 3 tunnin kuluttua käyttövalmiiksi saattamisesta ja laimentamisesta. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Remicade on saatavana kylmäkuivattuna kuiva-aineena (infliksimabia 100 mg) yksittäispakatuissa, kertakäyttöön tarkoitetuissa lasisissa (lasityyppi 1) injektiopulloissa, jotka on suljettu kumitulpalla ja alumiinisella puristusliittimellä ja suojattu muovikorkilla. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet 1. Laske tarvittava annos ja tarvittavien Remicade-injektiopullojen määrä. Jokainen Remicade-injektiopullo sisältää 100 mg infliksimabia. Laske vaadittavan käyttövalmiin Remicade-liuoksen kokonaismäärä. 2. Jokaisen Remicade-injektiopullon sisältö tehdään käyttövalmiiksi liuottamalla 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä käyttäen ruiskua, jossa on 21 G:n tai pienempi neula. Repäise injektiopullon alumiininen suojus pois ja pyyhi korkki 70 %:lla alkoholilla kostutetulla pyyhkeellä. Työnnä ruiskun neula injektiopulloon kumitulpan keskiosan läpi ja ohjaa injektionesteisiin käytettävä vesi injektiopullon sisäpintaan. Älä käytä injektiopulloa, mikäli siinä ei ole vakuumia. Heiluta liuosta kevyesti pyörittämällä injektiopulloa, jotta kylmäkuivattu kuiva-aine liukenee. Vältä pitkittynyttä tai voimakasta sekoittamista. EI SAA RAVISTAA. Käyttöön valmistamisen yhteydessä liuokseen muodostuu usein vaahtoa. Anna käyttöön valmistetun liuoksen seistä 5 minuuttia. Tarkista, että liuos on väritöntä tai vaalean kellertävää ja opaalinhohtoista. Koska infliksimabi on proteiini, liuokseen saattaa muodostua joitakin pieniä läpinäkyviä hiukkasia. Mikäli samentumia, värin muuttumista tai muita vieraita hiukkasia havaitaan, liuosta ei saa käyttää. 3. Liuota koko määrä käyttöön valmistettua Remicade-liuosta 250 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusionestettä siten, että otat käyttöön valmistetun Remicadeliuoksen verran 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-liuosta pois 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusionestettä sisältävästä 250 ml:n lasipullosta tai pussista. Lisää käyttöön valmistetun Remicade-liuoksen koko määrä hitaasti 250 ml:n infuusiopulloon tai -pussiin. Sekoita kevyesti. 4. Anna infuusioliuos vähintään kahden tunnin pituisena infuusiona (enintään 2 ml/min). Käytä infuusiolaitteistoa, jossa on letkuun liitetty steriili, pyrogeeniton, vähän proteiineja sitova suodatin (huokoskoko 1,2 mikrometriä tai pienempi). Koska valmisteessa ei ole säilytysainetta, on suositeltavaa, että infuusioliuoksen antaminen 9
aloitetaan mahdollisimman pian ja enintään 3 tunnin kuluttua käyttövalmiiksi valmistamisesta ja laimentamisesta. Älä säilytä jäljelle jäävää infuusioliuosta uudelleenkäyttöä varten. 5. Fysikaalisia, biokemiallisia yhteensopivuustutkimuksia, joissa arvioidaan Remicaden antamista samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, ei ole tehty. Älä infusoi Remicadea saman suonensisäisen linjan kautta muiden lääkkeiden kanssa. 6. Tarkasta silmämääräisesti parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet vieraiden hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi ennen lääkkeen antamista. Mikäli selviä samentumia, värin muuttumista tai vieraita hiukkasia havaitaan, älä käytä liuosta. 7. Hävitä käyttämättä jäänyt liuos. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Centocor B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Alankomaat 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/99/116/001 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10
LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET 11
A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Centocor B.V., Einsteinweg 101 2333 CB Leiden The Netherlands Valmistusluvan on 27. toukokuuta 1997 myöntänyt Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Sir W. Churchillaan 362, Rijswijk, Alankomaat Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Centocor B.V., Einsteinweg 101 2333 CB Leiden The Netherlands Valmistusluvan on 27. toukokuuta 1997 myöntänyt Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Sir W. Churchillaan 362, Rijswijk, Alankomaat. B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. Kliiniset tiedot 1. Hakija jatkaa potilaiden hankkimista kliiniseen tutkimukseen ACCENT I (C0168T21) ja saattaa sen loppuun. ACCENT I -tutkimus suoritetaan potilailla, joilla on kohtalaisen vaikea tai vaikea Crohnin tauti, jota hoidetaan 12 kuukauden ajan, ja analyysi tehdään 30 viikon päästä sekä 54 viikon päästä. Hoitoryhmiin kuuluu ryhmä, joka saa 5 mg/kg alkuhoitona ja sen jälkeen jälleen hoitoa taudin uusimiseen, sekä kaksi ryhmää, jotka saavat alkuhoitona 5 mg/kg 0, 2 ja 6 viikon päästä sekä sen jälkeen ylläpitohoitona 5 mg/kg tai 10 mg/kg joka 8. viikko. Hyödyn pysyvyydestä tehdään arvioinnit kliinisen vasteen keston, kliinisen elpymävaiheen, limakalvojen parantumisen ja steroidihoitojen välttämisen perusteella. Tutkimusraportti 30. viikon tiedoista on saatavilla vuosittaisen turvallisuusraportin ilmestymisen aikaan vuoden 2001 kolmannella tai neljännellä neljänneksellä riippuen komission hyväksynnän päivämäärästä. Lopullinen yhdistetty raportti tulee olemaan saatavilla vuoden 2002 kolmannella tai neljännellä neljänneksellä. 12
2. Hakija aloittaa ja saattaa loppuun kliinisen tutkimuksen ACCENT II (C0168T26). ACCENT II tutkimus aloitetaan vuoden 1999 jälkimmäisellä puoliskolla potilailla, joilla on fistuloiva Crohnin tauti. Kuten ACCENT I tutkimuksessa, potilaita hoidetaan 12 kuukauden ajan. Hoitoryhmiin kuuluu ryhmä, joille annetaan yksi ainoa hoitojakso (viikoilla 0, 2 ja 6), sekä ryhmä, jolle annetaan 5 mg/kg ylläpitohoitona alkuhoidon jälkeen. Arvioinnit tehdään hyödyn pysyvyydestä fistulavasteen keston sekä avanteen täydellisen sulkeutumisen perusteella sekundaarisena päätepisteenä. Lopullinen yhdistetty raportti tulee olemaan saatavilla vuoden 2002 kolmannella tai neljännellä neljänneksellä. Molemmista ACCENT-tutkimuksista ja kaikista aikaisemmista ja meneillään olevista tutkimuksista Centocor suorittaa kolmen vuoden ajan turvallisuusseurantaa. 3. Hakija suorittaa potilasrekisteröinnin ottaen mukaan kaikkiaan 5000 Crohnin tautia sairastavaa potilasta Pohjois-Amerikasta ja Euroopasta. Potilasrekisteröinnistä saadaan tiedot Remicaden ja muiden hoitojen käytöstä todellisessa elämässä. Potilaat täyttävät elämänlaatua ja taloutta koskevat kyselyt joka kahdeksas viikko tarkoituksena määrittää Crohnin taudin kliiniset, taloudelliset ja inhimilliset seuraukset. Raportit kirjoitetaan kahdesti vuodessa ja ne ovat saatavilla samaan aikaan kuin seuraava kausittainen turvallisuusraportti. 4. Hakija saattaa loppuun farmakokineettisen tutkimuksen lapsipotilailla (C0168T23). Alustavien farmakokineettisten analyysien tulokset toimitetaan viimeistään samalla kuin ensimmäinen kuuden kuukauden välein toimitettava turvallisuusraportti, noin vuoden 2000 ensimmäisellä tai toisella neljänneksellä. Kun farmakokineettinen vaihe on arvioitu, hakija tutkii noin 50 lapsipotilasta, minkä tarkoituksena on osoittaa hyödyn ja turvallisuuden yhtäpitävyys aikuispotilailla aikaisemmin todettujen kanssa. Tämän tutkimuksen aikarajoja ei ole vielä päätetty. 5. Hakija jatkaa ponnistuksiaan kehittää koe ihmisen antikimeeristen vasta-aineiden (HACA) toteamiseksi, jolla nämä aineet voidaan todeta infliksimabista seerumissa. Hakija raportoi tämän kokeen kehityksestä kunkin kausittaisen turvallisuusraportin ilmestymisen aikaan. 6. Hakija toimittaa turvallisuutta koskevat ajantasaiset tiedot kuuden kuukauden väliajoin kahtena komission hyväksyntää seuraavana vuonna, vuosittain seuraavien kolmen vuoden ajan ja joka viides vuosi sen jälkeen. 13
LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 14
A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 15
ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Remicade 100 mg infuusiokuiva-aine, konsentraattiliuosta varten Infliksimabi 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) Liuotettaessa 10 ml: an injektionesteisiin käytettävää vettä saadaan liuos, joka sisältää 10 mg/ml infliksimabia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: sakkaroosi, polysorbaatti 80, mononatriumfosfaatti ja dinatriumfostaatti 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo 100 mg 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Sekoittamisen ja laimentamisen jälkeen annetaan infuusiona laskimoon Lue pakkausseloste ennen valmisteen sekoittamista ja käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Käyttämättä jäänyt liuos hävitettävä. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Myyntiluvan haltija: Centocor B.V., Leiden, Alankomaat 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 16
EU/1/99/116/001 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET Sekoitettu liuos laimennetaan edelleen 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusionesteellä. Tarkoitettu kertakäyttöön. 17
PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Remicade 100 mg infuusiokuiva-aine, konsentraattiliuosta varten 2. ANTOTAPA Sekoittamisen ja laimentamisen jälkeen annetaan infuusiona laskimoon 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 4. ERÄNUMERO Erä: 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 100 mg Säilytä 2 C - 8 C. Ei saa jäätyä. Centocor B.V. Leiden, Alankomaat 18
B. PAKKAUSSELOSTE 19
PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Remicade on ja mihin sitä käytetään. 2. Ennen kuin käytät Remicadea. 3. Miten Remicadea käytetään. 4. Mahdolliset haittavaikutukset. 5 Remicaden säilyttäminen. Remicade 100 mg infuusiokuiva-aine, konsentraattiliuosta varten Vaikuttava aine on infliksimabi. Muut aineet ovat sakkaroosi, polysorbaatti 80, mononatriumfosfaatti ja dinatriumfostaatti. Centocor B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Alankomaat 1. MITÄ REMICADE ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Remicade on saatavilla infuusiokuiva-aineena konsentraattiliuosta varten, joka on yksittäispakattuina kerta-annosinjektiopulloina. Ennen kuin Remicadea voidaan antaa Sinulle, se sekoitetaan injektionesteisiin käytettävän veden kanssa ja laimennetaan edelleen 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-nesteellä. Valmis liuos tulee antaa käsivarren laskimoon kahden tunnin pituisena infuusiona. Jokainen injektiopullo (lasipullo) sisältää 100 mg infliksimabia. Remicade on lääkevalmiste, joka estää tulehdusprosessin. Vaikuttava aine, infliksimabi, on ihmisen ja hiiren monoklonaalinen vasta-aine. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat valkuaisaineita (proteiineja), jotka tunnistavat ja sitoutuvat muihin tietynlaisiin proteiineihin. Infliksimabi sitoutuu hyvin erityiseen proteiiniin (tuumorinekroositekijä-alfa), jonka arvellaan aiheuttavan Crohnin taudin. Crohnin tauti on suoliston tulehdussairaus. Elimistössä luonnollisesti esiintyvän proteiinin tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-α) määrä on lisääntynyt Crohnin taudissa. Remicade (infliksimabi) on anti-tnf-vasta-aine, joka ehkäisee TNF:n aiheuttamia haitallisia vaikutuksia. Remicadea käytetään Crohnin tautia sairastavien hoidossa seuraaviin tarkoituksiin: vaikean, aktiivisen taudin hoitoon silloin, kun tautia ei ole saatu hallintaan kortikosteroideilla ja/tai immunosuppresanteilla lääkkeillä. vuotavien enterokutaanisten fistelien (suolen ja ihonpinnan välisten epänormaalien avanteiden) vähentämiseen, kun tautia ei ole saatu hallintaan muilla lääkkeillä/leikkauksella. 1. ENNEN KUIN KÄYTÄT REMICADEA Älä käytä Remicadea 20