Viime vuosina Suomen lääkemarkkinoille on

Transkriptio

1 LÄÄKEVAAKA Tomi Järvinen, Jarkko Rautio ja Riku Niemi (aikaisemmin prodrug-lääkkeet) ovat lääkeaineen farmakologisesti inaktiivisia johdoksia, joista aktiivinen lääkeaine vapautuu kontrolloidusti elimistössä joko kemiallisen tai entsymaattisen reaktion kautta. Aihiolääkkeitä kehitetään ratkaisemaan lääkeaineiden farmaseuttisia ja biofarmaseuttisia ongelmia, jotka rajoittavat lääkeaineiden kliinistä käyttökelpoisuutta. Suomen lääkemarkkinoilla on tällä hetkellä jo useita oraalisesti, silmään ja parenteraalisesti annettavia aihiolääkkeitä. Tässä artikkelissa kuvataan aihiolääkkeen toimintaperiaate ja osoitetaan esimerkkien avulla, mitä etuja aihiolääkkeillä voidaan saavuttaa. Viime vuosina Suomen lääkemarkkinoille on tullut useita aihiolääkkeitä ja aihiolääketeknologiasta onkin tullut keskeinen menetelmä uusien lääkkeiden kehittämisessä. Kyseisestä lääketyypistä käytettiin aikaisemmin englanninkielistä nimitystä prodrug, joka kuitenkin koettiin hankalaksi käyttää suomen kielessä, ja Lääketieteen sanastolautakunta ehdotti vuonna 1995 tämän lehden Kielen kärjestä -palstalle sen tilalle termiä aihiolääke (sana aihio tarkoittaa vasta pääpiirteiseen muotoonsa työstettyä esinettä, eräänlaista puolivalmistetta). Tämän jälkeen termiä aihiolääke onkin käytetty usein, ja se on korvannut aiemman nimityksen suomenkielisessä lääketieteellisessä ja farmaseuttisessa kirjallisuudessa. Kun puhutaan lääkeaineesta, täsmällinen termi olisi aihiolääkeaine, mutta yksinkertaisuuden vuoksi nimitykseksi näyttää muotoutuvan myös lääkeaineesta puhuttaessa aihiolääke. Miten aihiolääkkeet toimivat? Jotta lääkeaine olisi tehokas, sen täytyy saavuttaa kohdekudos ja aiheuttaa siellä haluttu reaktio. Täten sinänsä halutun vaikutuksen aikaansaava lääkeaine voi olla»tehoton», jos se ei kykene saavuttamaan vaikutuskohtaansa. Perinteisesti lääkeaineiden ominaisuuksia on yritetty parantaa syntetisoimalla johdoksia, joilla on alkuperäistä lääkeainetta paremmat fysikokemialliset ominaisuudet. Tämän menetelmän riskinä on kuitenkin farmakologisen vaikutuksen häviäminen kemiallisen rakenteen muuttumisen myötä (kuva 1). Ongelma voidaan useissa tapauksissa välttää aihiolääketeknologialla. ovat farmakologisesti inaktiivisia johdoksia, joista aktiivinen aine vapautuu kontrolloidusti joko kemiallisen tai entsymaattisen reaktion kautta (kuva 1). voi vapautua aihio-osastaan ennen imeytymistä, imeytymisen aikana, imeytymisen jälkeen tai spesifisessä vaikutuspaikassa sen mukaan, mihin tarkoitukseen aihiolääke on kehitetty. Rajatapauksia ovat johdokset, jotka vapauttavat aktiivisen lääkeaineen elimistössä mutta ovat myös itse farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä. Esimerkiksi useat iholle annettavat kortikosteroidit ovat lääkeaineen esterijohdoksia, mutta yleensä niitä ei luokitella aihiolääkkeiksi, koska myös esterijohdosten uskotaan tai tiedetään olevan farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä. Aihiolääkkeitä kehitetään ratkaisemaan farmaseuttisia ja biofarmaseuttisia ongelmia, jotka ra Duodecim 113: , 1997 T. Järvinen ym.

2 K u v a 1. Aihiolääkkeen toimintaperiaate. joittavat lääkeaineiden kliinistä käyttökelpoisuutta. Syitä, joiden vuoksi aihiolääkkeitä kehitetään, on esitetty taulukossa 1. Toistaiseksi markkinoille tulleiden aihiolääkkeiden yleisin sovelluskohde on oraalisesti annettavien lääkeaineiden imeytymisen parantaminen. Seuraavassa käsitellään sovelluskohteittain ja esimerkinomaisesti markkinoilla olevia aihiolääkkeitä ja niillä saavutettavia etuja. Imeytymisen parantaminen Asikloviiria on käytetty vyöruusun hoidossa yli kymmenen vuotta. Sen ongelmana on huono imeytyminen: ainoastaan % oraalisesti annetusta annoksesta imeytyy verenkiertoon. Asikloviirin heikko imeytyminen johtuu huonosta vesi- ja rasvaliukoisuudesta. Asikloviirin aihio- johdos Aihiolääke Este lääkeaineen käytölle, esim. 1) vähäinen rasva- tai vesiliukoisuus ( huono imeytyminen, formulointiongelmia, paikallinen anto ei ole mahdollista), 2) pysymätön rakenne, 3) voimakas ensikierron metabolia, 4) voimakas ärsytys, 5) lyhyt vaikutusaika Ei farmakologista vastetta Ei farmakologista vastetta Entsymaattinen tai kemiallinen hydrolyysi johdos Farmakologinen vaste Hydrofiilisten (hyvin vesiliukoisten) lääkeaineiden kyky läpäistä solukalvo on heikko, mikä johtuu huonosta liukenevuudesta rasvaliukoiseen solukalvoon. Koska lääkeaine yleensä imeytyy passiivisella diffuusiolla, imeytymisen edellytyksenä on riittävän hyvä rasvaliukoisuus. Suun kautta annettavien lisäksi mm. silmään ja iholle annettavat lääkeaineet joutuvat läpäisemään solukalvoja tai -kerroksia, joten myös näiltä vaaditaan riittävää rasvaliukoisuutta. Samoin erittäin vesiliukoisten yhdisteiden kyky läpäistä veriaivoeste on yleensä huono. en huono vesiliukoisuus vähentää myös imeytymistä, sillä vain liuennut lääkeaine imeytyy solukalvon läpi. Jos annos on pieni, niin jopa huonosti veteen liukenevat yhdisteet, kuten digoksiini, imeytyvät hyvin, jos niiden kyky läpäistä solukalvo on hyvä. annoksen ollessa suuri, kuten griseofulviinia käytettäessä, imeytyminen on kuitenkin rajoittunutta huonon liukoisuuden vuoksi (Taylor Kun lääkeaineen imeytyminen on vähäistä huonon vesi- tai rasvaliukoisuuden vuoksi, potilaskohtaiset erot imeytymisessä voivat olla suuria. Useat lääkeaineet ovat emäksiä tai happoja, jolloin niiden liukoisuusominaisuuksiin vaikuttaa ympäristön ph ja esimerkiksi erot yksilöiden ruoansulatuskanavan ph:ssa vaikuttavat imeytymiseen. Mm. siksi on tärkeää pyrkiä täydelliseen imeytymiseen. Seuraavassa esitämme muutamia esimerkkejä markkinoilla olevista (tai tulossa olevista) aihiolääkkeistä, joilla on parannettu aktiivisen lääkeaineen imeytymistä. Asikloviiri 2565

3 muoto valasikloviiri (asikloviirin L-valiiniesteri) imeytyy paremmin (50 60 % oraalisesta annoksesta) ja vapauttaa täydellisesti ja nopeasti aktiivisen asikloviirin imeytymisen jälkeen. Lisääntynyt imeytyminen perustunee parempaan vesiliukoisuuteen, ja lisäksi aminohappojen aktiivinen kantajamekanismi edistää aminohappoa muistuttavan aihiolääkkeen imeytymistä. (Perry ja Faulds ACE:n estäjät Useimmat kliinisessä käytössä olevat ACE:n estäjät (mm. enalapriili, kinalapriili, ramipriili ja silatsapriili) ovat aktiivisen lääkeaineen rasvaliukoisia estereitä, jotka vapauttavat aktiivisen aineen imeytymisen jälkeen (enimmäkseen maksassa). ACE:n estäjien imeytyminen oraalisen annon jälkeen paranee merkittävästi, kun ne annetaan aihiolääkkeinä (Frampton ja Peters 1995). Antibiootit Ampisilliinin aihiomuodot, pivampisilliini ja bakampisilliini ovat rasvaliukoisia estereitä, jotka imeytyvät hyvin (noin 90-prosenttisesti) oraalisen annon jälkeen (Ehrnebo ym. 1979). Kefpodoksiimiproksetiili on kefpodoksiimin aihiomuoto, joka parantaa ruoansulatuskanavasta huonosti imeytyvän kefpodoksiimin imeytymistä merkittävästi, erityisesti ruokailun yhteydessä (Borin 1991). Parenteraalisesti annettavan kefuroksiimin aihiomuotoa kefuroksiimiaksetiilia voidaan käyttää oraalisesti. Kefuroksiimi ei ole tehokas suun kautta annettuna, mutta sen aihiomuoto imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta ja vapauttaa aktiivisen kefuroksiimin verenkiertoon ohutsuolen limakalvossa. Erytromysiiniasistraatti on erytromysiinin aihiomuoto, joka imeytyy oraalisen annon jälkeen paremmin ja aiheuttaa vähemmän gastrointestinaalisia sivuvaikutuksia kuin erytromysiini (Gordin ja Marvola 1988). Silmälääkkeet T a u l u k k o 1. Syitä aihiolääkkeiden kehittämiseen ja aihiolääkkeellä saavutettu etu kyseisessä sovelluksessa. en vähäinen rasvaliukoisuus tunkeutuu huonosti biologisten kalvojen läpi eli imeytyy huonosti Rasvaliukoisempi aihiolääke parantaa lääkeaineen imeytymistä en huono vesiliukoisuus ei liukene esim. maha-suolikanavassa, eli se imeytyy huonosti Vesiliukoisempi aihiolääke parantaa lääkeaineen imeytymistä esta ei voi valmistaa liuosformulaatiota (injektiot, infuusiot, silmätipat) Vesiliukoinen aihiolääke mahdollistaa liuosformulaation kehittämisen en lyhyt vaikutusaika Lääkettä joudutaan antamaan useita kertoja päivässä Hitaasti aktiivista lääkeainetta vapauttava aihiolääke pidentää lääkeaineen vaikutusaikaa en voimakas ensikierron metabolia en biologinen hyötyosuus on pieni, jolloin joudutaan käyttämään suuria annoksia ja sivuvaikutukset lisääntyvät Aihiolääke poistaa tai vähentää aktiivisen lääkeaineen ensikierron metaboliaa, jolloin lääkeaineen biologinen hyötyosuus paranee (mahdollisesti myös lääkeaineen vaikutusaika pitenee). en aiheuttama paikallinen ärsytys (myös esim. paha maku) Potilaan hoitomyöntyvyys huononee Aihiolääkkeessä (paikallista) ärsytystä aiheuttava»kemiallinen rakenne» on peitetty, jolloin paikallinen ärsytys vähenee en huono pääsy vaikutuspaikkaansa (esim. huono tunkeutuminen veri-aivoesteen tai silmän sarveiskalvon läpi) Joudutaan käyttämään suuria lääkeannoksia, jolloin sivuvaikutukset lisääntyvät Aihiolääkkeen optimaaliset fysikokemialliset ominaisuudet parantavat lääkeaineen kykyä tunkeutua biologisen kalvon läpi (mm. mahdollistaa paikallisen annon (silmään tai iholle) ja pienentää tarvittavaa annosta, jolloin sivuvaikutukset vähenevät). Dipivefriini on adrenaalin dipivalyylihappojohdos, jota käytetään glaukooman hoidossa. Se kulkeutuu silmän sarveiskalvon läpi 17 kertaa adrenaliinia paremmin, mikä johtuu aihiolääkkeen paremmasta rasvaliukoisuudesta. Dipivefriini hajoaa 2566 T. Järvinen ym.

4 sarveiskalvon esteraasien ja silmän vesipitoisen ympäristön vaikutuksesta nopeasti adrenaliiniksi (Mandell ym. 1978). Tyypillistä silmään annettaville lääkkeille on vähäinen imeytyminen silmän sisäosiin ja runsas imeytyminen systeemiseen verenkiertoon (sidekalvon ja nenänielun kautta; jopa 90 % annoksesta). Kun lääkeaineen imeytyminen silmän sisäosaan paranee esimerkiksi kymmenkertaisesti, terapeuttista annosta voidaan pienentää kymmenesosaan, jolloin systeeminen imeytyminen vähenee huomattavasti ja sivuvaikutukset vähenevät niin ikään merkittävästi tai poistuvat jopa kokonaan. Aihiomuotoja onkin yritetty kehittää mm. glaukooman hoidossa käytettävistä beetasalpaajista. en vesiliukoisuuden lisääminen (liuosformulaatiot) en huono vesiliukoisuus rajoittaa sen formulointia mm. parenteraalisesti ja silmä- tai nenätippoina annettavissa valmisteissa. Vesiliukoisuutta voidaan parantaa liittämällä lääkeaineeseen aihio-osa, joka sisältää fysiologisessa ph:ssa ionisoituvan ryhmän (esim. aminohappo-, fosfaatti-, sulfaatti- tai hemisukkinaattiryhmä). Vesiliukoisemman aihiolääkkeen täytyisi verenkiertoon päästyään vapauttaa nopeasti lääkeaine, jottei sen erittyminen virtsaan lisäänny ja hyväksikäytettävyys pienene. Vesiliukoisuuden parantamisessa täytyy ottaa huomioon, että liukoisuusominaisuuksien muutokset vaikuttavat myös lääkeaineen kykyyn läpäistä solukalvo. Fenytoiini on rasvaliukoinen lääkeaine, jonka ongelmana parenteraalisesti annettaessa on huono liukoisuus elimistön nesteisiin. Tästä syystä lääkeaine saattaa saostua etenkin nopeasti ruiskutettaessa. Fenytoiinifosfaatti on ionisoituvan fosfaattiryhmänsä vuoksi fenytoiinia vesiliukoisempi aihiolääke, joka elimistön fosfataasien vaikutuksesta vapauttaa aktiivisen lääkeaineen nopeasti annon jälkeen (Varia ym. 1984). Aktiivinen lääkeaine ei saostu vapautumisen jälkeen, koska sen pitoisuus pienenee nopeasti lääkkeen jakautuessa systeemiseen verenkiertoon. Ruiskeena annettava fenytoiinifosfaatti sai äskettäin myyntiluvan Yhdysvalloissa. en aiheuttaman ärsytyksen ja sivuvaikutusten vähentäminen Aihiolääkkeitä on kehitetty ja kehitetään edelleen vähentämään lääkeaineen aiheuttamia sivuvaikutuksia ja esim. paikallista ärsytystä. Ei-steroidirakenteisten tulehduskipulääkkeiden ongelmina ovat niiden aiheuttama suolen limakalvon ärtyminen ja verenvuodot. Koska näiden lääkkeiden toksisuus johtuu osittain niiden suorasta vaikutuksesta limakalvoihin, voidaan toksisuutta vähentää aihiolääkkeellä, joka on vähemmän toksinen ja joka vapauttaa aktiivisen lääkeaineen imeytymisen jälkeen. Ruoansulatuskanavan vähentynyt ärsytys ilman anti-inflammatorisen tehon heikkenemistä on osoitettu useilla tulehduskipulääkkeiden aihiomuodoilla, jotka eivät toistaiseksi ole markkinoilla (Bundgaard 1995). Markkinoilla olevista aihiolääkkeistä voidaan mainita esimerkkeinä sulindaakki ja nabumetoni. Sulindaakki, joka ruoansulatuskanavasta imeytymisen jälkeen pelkistyy farmakologisesti aktiiviseksi sulindaakkisulfidiksi, ärsyttää ruoansulatuskanavaa vähemmän kuin sen vapauttama aktiivinen lääkeaine. Nabumetonin vaikutus mahan limakalvon prostaglandiinisynteesiin (COX-1-entsyymi) on heikko (hyvä siedettävyys mahaärsytyksen suhteen), ja lääke imeytyy ruoansulatuskanavasta lähes täysin. Imeytymisen jälkeen nabumetoni hydrolysoituu maksassa aktiiviseksi 6-metoksi-2-naftyylietikkahapoksi, joka aikaansaa prostaglandiinin synteesiä estävän vaikutuksen. Tavallisesti vain pieni osa annetusta lääkeaineesta pääsee vaikutuspaikkaansa, ja koska useilla lääkeaineilla on vuorovaikutuksia myös muun kuin kohdekudoksensa kanssa, niin huono kulkeutuminen kohdekudokseen (jolloin joudutaan käyttämään suurta annosta) johtaa usein sivuvaikutuksiin. Kohdentaminen aihiolääkkeiden avulla voi tapahtua kahdella eri tavalla. Aihiolääkkeellä voi olla aktiivista lääkeainetta paremmat fysikokemialliset ominaisuudet (kuten dipivefriiniillä adrenaliiniin verrattuna). Niinpä se kulkeutuu paremmin vaikutuspaikkaansa, jossa se vapauttaa aktiivisen lääkeaineen. Toisaalta aihiolääke voi myös kulkeutua yhtä hyvin kaikkiin kudoksiin, mutta aktivoituu jonkin vaikutuspaikkansa spesifisen ominaisuuden (esim. tietty entsyymi 2567

5 tai ph) vuoksi vain vaikutuspaikassaan (Kearney Vaikutusajan pidentäminen en vaikutusaikaa on pyritty pidentämään aihiomuotoa hyödyntäen kahdella periaatteellisesti erilaisella tavalla. Aihiolääke voi säädellysti vapautua verenkiertoon, jossa se vapauttaa heti aktiivisen lääkeaineen. Toisaalta vapautumisnopeus voi riippua aihio-osan ja lääkeaineen välisen sidoksen hajoamisnopeudesta, eli hitaasti hajoavaa kemiallista sidosta käyttämällä voidaan hidastaa aktiivisen lääkeaineen vapautumista ja siten pidentää sen vaikutusaikaa (Bundgaard 1995). Lähes jokainen pitkävaikutteinen steroidi ja neurolepti on aihiolääke, joka ruiskutetaan lihakseen öljyyn (esim. seesamiöljyyn) liuotettuna. Nämä aihiolääkkeet ovat yleensä erittäin rasvaliukoisia estereitä, jotka suuren öljy/vesi-jakautumiskertoimensa vuoksi vapautuvat hitaasti ruiskutuskohdastaan. Päästyään verenkiertoon aihiolääkkeet hydrolysoituvat heti vapauttaen aktiivisen lääkeaineen. Aihiolääkkeiden tutkimus Suomessa Erytromysiiniasistraatti on Suomessa kehitetty aihiolääke ja esimerkki siitä, että myös meillä osataan kehittää aihiolääkkeitä (Gordin ja Marvola 1988). Kehittämisessä tärkeitä alueita ovat sopivan sovelluskohteen löytäminen (lääkeaine, jonka kliinistä käyttöä estää tai haittaa jokin sen ominaisuus) ja huippuosaaminen aihiolääketeknologiassa (kyky ideoida hyvin toimiva rakenne, syntetisoida se ja tutkia tuotteen perusominaisuudet). Yliopistossa aihiolääkkeitä tutkivan ryhmän ongelmana on usein hyvien ja»käytännönläheisten» sovelluskohteiden löytäminen. Toisaalta uskomme, että useilla lääkäreillä on tiedossa hyviä käyttökohteita, mutta heillä ei ole mahdollisuuksia selvittää aihiolääketeknologian toimivuutta kyseisessä sovelluksessa. Aihiolääkkeiden kehittäminen onkin hyvä esimerkki tavoitehakuisesta tutkimuksesta, jossa lääketieteen ja farmasian yhteistyöllä voidaan päästä erinomaisiin tuloksiin. Kirjallisuutta Borin M T: A review of the pharmacokinetics of cefpodoxime proxetil. Drugs 42 [Suppl]: 13 21, 1991 Bundgaard H: Design and application of prodrugs. Kirjassa: A textbook of drug design and development, s Toim. P Krogsgaard-Larsen, H Bundgaard. Harwood Academic Publishers GmbH, 1995 Ehrnebo M, Nilsson S-O, Boreus L O: Pharmacokinetics and ampicillin and its prodrugs bacampicillin and pivampicillin in man. J Pharmacokin Biopharm 7: , 1979 Frampton J E, Peters D H: Ramipril, an updated review of its therapeutic use in essential hypertension and heart failure. Drugs 49: , 1995 Gordin A, Marvola M: Erytromysiiniasistraatti uusi suomalainen erytromysiinijohdos. Dosis 4: , 1988 Kearney A S: Prodrugs and target drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 19: , 1996 Kielen kärjestä: Uusia lääketermejä: aihiolääke ja huumaava kipulääke. Duodecim 111: 530, 1995 Mandell A I, Stentz F, Kitabchi A E: Dipivalyl epinephrine: a new pro-drug in the treatment of glaucoma. Ophthalmol 85: , 1978 Perry C M, Faulds D: Valaciclovir, a review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 52: , 1996 Taylor M D: Improved passive oral drug delivery via prodrugs. Adv Drug Deliv Rev 19: , 1996 Varia S A, Stella V J: Phenytoin prodrugs VI: In vivo evaluation of a phosphate ester prodrug of phenytoin after parenteral administration to rats. J Pharm Sci 73: , 1984 TOMI JÄRVINEN, dosentti, Suomen Akatemian nuorempi tutkija JARKKO RAUTIO, proviisori, tutkija RIKU NIEMI, proviisori, tutkija Kuopion yliopiston farmaseuttisen kemian laitos PL 1627, Kuopio Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle