LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 Tämä lääke on lisäseurannan kohteena. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Kohdassa 4.8 selitetään, kuinka haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Taltz injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty ruisku sisältää iksekitsumabia 1 millilitrassa. Iksekitsumabi on CHO-soluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) valmistettu rekombinantti, humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku. Liuos on kirkas ja väritön tai hiukan kellertävä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Taltz on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon aikuisille, joille harkitaan systeemistä hoitoa. 4.2 Annostus ja antotapa Taltz on tarkoitettu käytettäväksi psoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja seurannassa. Annostus Suositeltu aloitusannos on 160 mg injektiona ihon alle (kaksi injektiota) viikolla 0, minkä jälkeen annos on (yksi injektio) viikoilla 2, 4, 6, 8, 10 ja 12. Tämän jälkeen käytetään ylläpitoannostelua (yksi injektio) 4 viikon välein. Jos potilaalla ei ole todettu vastetta hoitoviikon jälkeen, hoidon lopettamista on harkittava. Joillakin potilailla aluksi saavutettu osittainen vaste saattaa parantua, kun hoitoa jatketaan yli 20 viikon ajan. Iäkkäät potilaat ( 65 v) Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2). 75 vuotta täyttäneiden hoidosta on rajallisesti tietoa. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta Taltz-valmistetta ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida tehdä. 2

3 Pediatriset potilaat Taltz-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 6 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Ei ole asianmukaista käyttää Taltz-valmistetta alle 6-vuotiaiden lasten keskivaikean tai vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon. Antotapa Ihon alle. Taltz on tarkoitettu annettavaksi injektiona ihon alle. Injektiokohtia voidaan vaihdella. Lääkkeen pistämistä ihoalueille, joilla näkyy psoriaasimuutoksia, tulee mahdollisuuksien mukaan välttää. Liuosta/ruiskua ei saa ravistaa. Kun potilaalle on opetettu ihon alle pistämisessä käytettävä asianmukainen pistostekniikka, hän voi pistää Taltz-valmisteen itse, mikäli terveydenhuollon ammattilainen katsoo sen olevan tarkoituksenmukaista. Lääkärin on kuitenkin huolehdittava potilaiden asianmukaisesta seurannasta. Pakkausselosteessa on valmisteen antoa koskevat laajat ohjeet. 4.3 Vasta-aiheet Vakava yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio (esim. aktiivinen tuberkuloosi, ks. kohta 4.4). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infektiot Taltz-hoitoon liittyy infektioiden kuten ylähengitystieinfektioiden, suun hiivainfektioiden, sidekalvotulehdusten ja silsainfektioiden esiintymistiheyden suurenemista (ks. kohta 4.8). Taltz-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on kliinisesti merkittävä krooninen infektio. Jos potilaalle kehittyy tällainen infektio, hänen vointiaan on seurattava tarkoin ja Taltz-hoito on lopetettava, mikäli potilas ei reagoi tavanomaiseen hoitoon tai mikäli infektio muuttuu vakavaksi. Taltz-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen ennen kuin infektio on parantunut. Taltz-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi. Jos potilaalla on latentti tuberkuloosi, tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen Taltz-hoidon aloittamista. Yliherkkyys Vakavia yliherkkyysreaktioita on ilmoitettu, mm. joitakin angioedeematapauksia, nokkosihottumaa ja harvinaisissa tapauksissa myöhäisiä (10 14 päivän kuluttua injektiosta ilmenneitä) vakavia yliherkkyysreaktioita, joihin kuuluu laaja-alaista nokkosihottumaa, hengenahdistusta ja suuret vastaainetitterit. Jos potilaalle kehittyy vakava yliherkkyysreaktio, Taltz-valmisteen anto on lopetettava heti ja asianmukainen hoito on aloitettava. Tulehduksellinen suolistosairaus Crohnin taudin ja haavaisen paksusuolentulehduksen kehittymistä ja pahenemista on ilmoitettu. Varovaisuutta on noudatettava, jos Taltz-valmistetta määrätään potilaille, jotka sairastavat tulehduksellista suolistosairautta kuten Crohnin tautia tai haavaista paksusuolentulehdusta. Potilaiden vointia on seurattava tarkkaan. 3

4 Rokotukset Eläviä rokotteita ei saa antaa Taltz-hoidon aikana. Tietoja vasteesta eläviin rokotteisiin ei ole saatavilla; vasteesta inaktivoituja patogeeneja sisältäviin rokotteisiin ei ole riittävästi tietoa (ks. kohta 5.1). Apuaineet Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on käytännössä natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Taltz-valmisteen turvallisuutta yhdistelmähoitona muiden immunomodulaattorien tai valohoidon kanssa ei ole tutkittu. Muodollisia in vivo -yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. IL-17:n ei ole ilmoitettu osallistuvan CYP450-entsyymitoiminnan säätelyyn. Kroonisen tulehdusreaktion yhteydessä suurentuneet sytokiinipitoisuudet estävät kuitenkin joidenkin CYP450-entsyymien muodostusta. Antiinflammatoriset hoidot, kuten IL-17A:n estäjä iksekitsumabi, voivat näin ollen johtaa CYP450- entsyymipitoisuuksien normalisoitumiseen, jolloin CYP450-välitteisesti metaboloituvien samanaikaisten lääkitysten altistus pienenee. Kliinisesti merkittävää vaikutusta CYP450:n substraatteihin, joiden terapeuttinen leveys on kapea ja joiden annos määritetään yksilöllisesti (esim. varfariini), ei siis voida poissulkea. Hoidon seurantaa on harkittava, jos tämäntyyppisiä lääkevalmisteita käyttävälle potilaalle aloitetaan iksekitsumabihoito. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 10 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Raskaus Iksekitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Taltz-valmisteen käyttöä raskauden aikana on hyvä välttää varmuuden vuoksi. Imetys Ei tiedetä, erittyykö iksekitsumabi ihmisen rintamaitoon tai imeytyykö nielty lääkeaine systeemisesti. Iksekitsumabi erittyy kuitenkin pieninä määrinä makakiapinoiden maitoon. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Taltz-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Hedelmällisyys Iksekitsumabin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). 4

5 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Taltz-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on merkityksetön vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat pistoskohdan reaktiot ja ylähengitystieinfektiot (joista yleisin oli nenänielutulehdus). Haittavaikutustaulukko Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 1) esitetään MedDRAelinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Haittavaikutukset on luokiteltu kussakin elinjärjestelmäluokassa yleisyyden mukaan yleisimmistä alkaen. Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittu yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Yhteensä potilasta sai Taltz-hoitoa kliinisissä läiskäpsoriaasitutkimuksissa. Heistä psoriaasipotilasta sai Taltz-valmistetta vähintään vuoden ajan, mikä vastaa potilasvuoden altistusta. Kolmen lumekontrolloidun vaiheen III läiskäpsoriaasitutkimuksen tulokset yhdistettiin, jotta Taltzvalmisteen turvallisuutta voitiin verrata lumehoitoon ensimmäisten 12 hoitoviikon ajalta. Yhteensä potilasta arvioitiin (1 161 potilasta sai 4 viikon välein, potilasta 2 viikon välein ja 791 potilasta sai lumelääkettä). Taulukko 1. Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukseta Elinjärjestelmä Taltz Lumelääke 4 viikon välein (N = 1161) n (%) 2 viikon välein (N = 1167) n (%) (N = 791) n (%) Infektiot Hyvin yleinen Ylähengitystieinfektiob 155 (13,4) 163 (14,0) 101 (12,8) Yleinen Silsainfektio 10 (0,9) 17 (1,5) 1 (0,1) Melko harvinainen Influenssa 10 (0,9) 8 (0,7) 0 Nuha 10 (0,9) 9 (0,8) 0 Suun hiivainfektioc 2 (0,2) 9 (0,8) 0 Sidekalvotulehdus 1 (0,1) 8 (0,7) 3 (0,4) Selluliittid 10 (0,9) 9 (0,8) 2 (0,3) Veri ja imukudos Melko harvinainen Neutropenia f 3 (0,3) 6 (0,5) 1 (0,1) Trombosytopenia f 2 (0,2) 2 (0,2) 0 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen Suunielun kipu 20 (1,7) 16 (1,4) 4 (0,5) Ruoansulatuselimistö Yleinen Pahoinvointi 15 (1,3) 23 (2,0) 5 (0,6) Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinainen Nokkosihottuma 6 (0,5) 10 (0,9) 0 5

6 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen Pistoskohdan reaktiote 150 (12,9) 196 (16,8) 26 (3,3) a Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (vaihe III) keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavilla potilailla, jotka saivat iksekitsumabia ( 2 viikon välein tai 4 viikon välein) tai lumelääkettä enintään 12 hoitoviikon ajan. b Ylähengitystieinfektioihin kuuluvat nenänielutulehdus ja ylähengitystieinfektio. c Suun hiivainfektio on määritelty tapahtumiksi, joissa käytettiin suositustermiä suun hiivainfektio tai suun sieni-infektio. d Selluliitti kattaa stafylokokkiselluliitin, ulkokorvan selluliitin ja ruusun. e Pistoskohdan reaktiot olivat yleisempiä < 60 kg painavilla kuin 60 kg painavilla tutkimushenkilöillä (25 % vs. 14 %, kun lääkettä 2 viikon ja 4 viikon välein saaneiden ryhmien tiedot yhdistettiin). f Perustuu haittatapahtumailmoituksiin. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus Pistoskohdan reaktiot Yleisimmin havaittuja pistoskohdan reaktioita olivat punoitus ja kipu. Ne olivat useimmiten lieviä tai keskivaikeita eivätkä johtaneet Taltz-hoidon lopettamiseen. Infektiot Vaiheen III kliinisten läiskäpsoriaasitutkimusten lumekontrolloidussa osassa infektioita ilmoitettiin ensimmäisten 12 viikon aikana 27,2 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista ja 22,9 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista. Valtaosa infektioista oli ei-vakavia ja vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, eivätkä ne useimmiten edellyttäneet hoidon lopettamista. Vakavia infektioita esiintyi 13:lla (0,6 %) Taltz-hoitoa saaneista potilaista ja 3:lla (0,4 %) lumehoitoa saaneista potilaista (ks. kohta 4.4). Koko hoitojakson aikana infektioita ilmoitettiin 52,8 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista (46,9 tapausta 100 potilasvuotta kohden). Vakavia infektioita ilmoitettiin 1,6 %:lla Taltz-hoitoa saaneista (1,5 tapausta 100 potilasvuotta kohden). Neutropenian ja trombosytopenian laboratorioarvioinnit 9 %:lle Taltz-hoitoa saaneista potilaista kehittyi neutropenia. Useimmiten veren neutrofiilimäärä oli solua/mm 3. Tämän tasoinen neutropenia voi pitkittyä, fluktuoida tai olla ohimenevää. 0,1 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista neutrofiilimäärä laski tasolle < solua/mm 3. Neutropenia ei yleensä edellyttänyt Taltz-hoidon lopettamista. 3 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista lähtötasoltaan normaali trombosyyttimäärä laski tasolle < /mm /mm 3. Trombosytopenia voi pitkittyä, fluktuoida tai olla ohimenevää. Immunogeenisuus Noin 9 17 %:lle potilaista, jotka saivat Taltz-valmistetta annossuositusten mukaisesti, kehittyi vastaaineita lääkettä kohtaan. Useimmiten vasta-aineiden titterit olivat matalat eikä niihin liittynyt kliinisen vasteen huononemista 60 hoitoviikkoon mennessä. Noin 1 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista todettiin kuitenkin vahvistetusti neutraloivia vasta-aineita, joilla oli yhteys pieniin lääkepitoisuuksiin ja kliinisen vasteen huononemiseen. Immunogeenisuuden mahdollista yhteyttä hoidon aikana ilmenneisiin haittatapahtumiin ei ole vahvistettu selvästi. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa lääkevalmisteen myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 6

7 4.9 Yliannostus Kliinisissä tutkimuksissa ihon alle on annettu enintään 1 annoksia ilman annosta rajoittavaa toksisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu enintään 240 mg yliannosten kertaluonteista antoa ihon alle ilman vakavia haittatapahtumia. Yliannostustapauksissa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja aloittaa asianmukainen oireenmukainen hoito viipymättä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, interleukiinin estäjät, ATC-koodi: L04AC13 Vaikutusmekanismi Iksekitsumabi on monoklonaalinen IgG4-vasta-aine, joka sitoutuu suurella affiniteetilla (< 3 pm) ja erittäin spesifisesti interleukiini 17A:han (sekä IL-17A että IL-17A/F). Suurentuneiden IL-17Apitoisuuksien on arveltu osallistuvan psoriaasin patogeneesiin edistämällä keratinosyyttien proliferaatiota ja aktivoitumista. Iksekitsumabi neutraloi IL-17A:ta, mikä estää nämä vaikutukset. Iksekitsumabi ei sitoudu IL-17B-, IL-17C-, IL-17D-, IL-17E- eikä IL-17F-ligandeihin. In vitro -sitoutumistutkimukset ovat vahvistaneet, että iksekitsumabi ei sitoudu ihmisen Fcγreseptoreihin I, IIa ja IIIa eikä komplementin C1q-komponenttiin. Farmakodynaamiset vaikutukset Iksekitsumabi moduloi IL-17A:n indusoimia tai säätelemiä biologisia vasteita. Vaiheen I tutkimuksessa otettujen psoriaasi-ihobiopsioiden tietojen perusteella todettiin, että orvaskeden paksuus oheni, proliferoituvien keratinosyyttien, T-solujen ja dendriittisolujen määrät vähenivät ja paikalliset tulehdusmerkkiaineet vähenivät annosriippuvaisesti lähtötilanteesta päivään 43 mennessä. Tämän välittömänä seurauksena iksekitsumabihoito vähentää läiskäpsoriaasimuutoksissa esiintyvää punoitusta, kovettumista ja hilseilyä. Kliininen teho ja turvallisuus Taltz-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavilla aikuispotilailla, joille harkittiin valohoitoa tai systeemistä hoitoa (UNCOVER-1, UNCOVER-2 ja UNCOVER-3). Lisäksi Taltz-valmisteen tehoa ja turvallisuutta verrattiin etanerseptiin (UNCOVER-2 ja UNCOVER-3). Taltz-hoitoon satunnaistetut potilaat, jotka olivat saavuttaneet spga-vasteen (0,1) (spga = lääkärin staattinen kokonaisarvio) viikolla 12, satunnaistettiin uudelleen saamaan joko lumetai Taltz-hoitoa vielä 48 viikon ajan (UNCOVER-1 ja UNCOVER-2); lume-, etanersepti- tai Taltzhoitoon satunnaistetut potilaat, jotka eivät olleet saavuttaneet spga-vastetta (0,1), saivat Taltzvalmistetta enintään 48 viikon ajan. Näihin lumekontrolloituihin tutkimuksiin otettiin potilasta, joista 64 % oli saanut aiemmin systeemistä hoitoa (biologiset lääkkeet, tavanomaiset systeemiset lääkkeet tai psoraleeni- ja ultravioletti A -hoito [PUVA]), 43,5 % oli saanut aiemmin valohoitoa, 49,3 % oli saanut aiemmin tavanomaista systeemistä hoitoa ja 26,4 % oli saanut aiemmin biologista hoitoa psoriaasiin. Kaikista potilaista 14,9 % oli saanut vähintään yhtä TNF-alfan estäjää ja 8,7 % oli saanut IL-12:n/IL-23:n estäjää. 23,4 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa anamneesissa nivelpsoriaasi. Kaikkien kolmen tutkimuksen rinnakkaisina ensisijaisina päätetapahtumina olivat PASI 75 -vasteen ja spga-vasteen 0 ( ei ihomuutoksia ) tai 1 ( minimaaliset ihomuutokset ) saavuttaneiden potilaiden osuudet viikolla 12 lumelääkkeeseen verrattuna. Kaikkien hoitoryhmien potilailla lähtötilanteen PASI- 7

8 pisteiden mediaani vaihteli välillä 17,4 18,3; 48,3 51,2 %:lla potilaista lähtötilanteen spga-arvo oli vaikea tai hyvin vaikea, ja kutinan NRS-arvo (Itch Numeric Rating Scale, Itch NRS) oli lähtötilanteessa keskimäärin 6,3 7,1. Kliininen vaste viikolla 12 UNCOVER-1-tutkimukseen otettiin potilasta. Potilaat satunnaistettiin (1:1:1) saamaan joko lumelääkettä tai Taltz-valmistetta ( 2 viikon tai 4 viikon välein, alussa 160 mg aloitusannos) 12 viikon ajan. Taulukko 2. Tehotulokset UNCOVER-1-tutkimuksen viikolla 12 Päätetapahtumat spga 0 (ei ihomuutoksia) tai 1 (minimaaliset ihomuutokset) spga 0 (ei ihomuutoksia) Lume (N = 431) Potilaat (%) Taltz 4 viikon välein (N = 432) Taltz 2 viikon välein (N = 433) Vasteprosentin ero lumehoitoon verrattuna (95 % CI) Taltz 4 viikon välein Taltz 2 viikon välein 14 (3,2) 330 (76,4) a 354 (81,8) a 73,1 (68,8, 77,5) 78,5 (74,5, 82,5) (34,5) a 160 (37,0) a 34,5 (30,0, 39,0) 37,0 (32,4, 41,5) PASI (3,9) 357 (82,6) a 386 (89,1) a 78,7 (74,7, 82,7) 85,2 (81,7, 88,7) PASI 90 2 (0,5) 279 (64,6) a 307 (70,9) a 64,1 (59,6, 68,7) 70,4 (66,1, 74,8) PASI (33,6) a 153 (35,3) a 33,6 (29,1, 38,0) 35,3 (30,8, 39,8) Kutinan NRSarvo pieneni 58 (15,5) 305 (80,5) a 336 (85,9) a 65,0 (59,5, 70,4) 70,4 (65,4, 75,5) 4 b Lyhenteet: N = hoitoaikomuspopulaation (intent-to-treat) potilasmäärä, CI = luottamusväli (confidence interval) Huom. Jos potilaalta puuttui tietoja, katsottiin, että hän ei ollut saavuttanut vastetta. a p < 0,001 verrattuna lumeeseen. b Potilaat, joilla kutinan NRS-arvo lähtötilanteessa 4: lumeryhmässä N = 374, Taltz 4 viikon välein -ryhmässä N = 379, Taltz 2 viikon välein -ryhmässä N = 391. UNCOVER-2-tutkimukseen otettiin potilasta. Potilaat satunnaistettiin (1:2:2:2) saamaan joko lumelääkettä tai Taltz-valmistetta ( 2 viikon tai 4 viikon välein, alussa 160 mg aloitusannos) tai etanerseptia (50 mg kahdesti viikossa) 12 viikon ajan. 8

9 Taulukko 3. Tehotulokset UNCOVER-2-tutkimuksen viikolla 12 Päätetapahtumat spga 0 (ei ihomuutoksia) tai 1 (minimaaliset ihomuutokset) spga 0 (ei ihomuutoksia) Lume (N = 168) Taltz 4 viikon välein (N = 347) Potilaat (%) Taltz 2 viikon välein (N = 351) Etanersepti 50 mg kahdesti viikossa (N = 358) 4 (2,4) 253 (72,9) a 292 (83,2) a 129 (36,0) Vasteprosentin ero lumehoitoon verrattuna (95 % CI) Taltz 4 viikon välein 70,5 (65,3, 75,7) 1 (0,6) 112 (32,3) a,b 147 (41,9) a,b 21 (5,9) c 31,7 (26,6, 36,7) PASI 75 4 (2,4) 269 (77,5) a,b 315 (89,7) a,b 149 (41,6) a 75,1 (70,2, 80,1) PASI 90 1 (0,6) 207 (59,7) a,b 248 (70,7) a,b 67 (18,7) a 59,1 (53,8, 64,4) PASI (0,6) 107 (30,8) a,b 142 (40,5) a,b 19 (5,3) c 30,2 (25,2, 35,2) Kutinan NRS-arvo pieneni 4 d 19 (14,1) 225 (76,8) a,b 258 (85,1) a,b 177 (57,8) a 62,7 (55,1, 70,3) Taltz 2 viikon välein 80,8 (76,3, 85,4) 41,3 (36,0, 46,6) 87,4 (83,4, 91,3) 70,1 (65,2, 75,0) 39,9 (34,6, 45,1) 71,1 (64,0, 78,2) Lyhenteet: N = hoitoaikomuspopulaation (intent-to-treat) potilasmäärä, CI = luottamusväli (confidence interval) Huom. Jos potilaalta puuttui tietoja, katsottiin, että hän ei ollut saavuttanut vastetta. a p < 0,001 verrattuna lumeeseen. b p < 0,001 verrattuna etanerseptiin. c p < 0,01 verrattuna lumeeseen. d Potilaat, joilla kutinan NRS-arvo lähtötilanteessa 4: lumeryhmässä N = 135, Taltz 4 viikon välein -ryhmässä N = 293, Taltz 2 viikon välein -ryhmässä N = 303, etanerseptiryhmässä N = 306. UNCOVER-3-tutkimukseen otettiin potilasta. Potilaat satunnaistettiin (1:2:2:2) saamaan joko lumelääkettä tai Taltz-valmistetta ( 2 viikon tai 4 viikon välein, alussa 160 mg aloitusannos) tai etanerseptia (50 mg kahdesti viikossa) 12 viikon ajan. 9

10 Taulukko 4. Tehotulokset UNCOVER-3-tutkimuksen viikolla 12 Päätetapahtumat spga 0 (ei ihomuutoksia) tai 1 (minimaaliset ihomuutokset) spga 0 (ei ihomuutoksia) Lume (N = 193) Taltz 4 viikon välein (N = 386) Potilaat (%) Taltz 2 viikon välein (N = 385) Etanersepti 50 mg kahdesti viikossa (N = 382) Vasteprosentin ero lumehoitoon verrattuna (95 % CI) Taltz 4 viikon välein 13 (6,7) 291 (75,4) a,b 310 (80,5) a,b 159 (41,6) a 68,7 (63,1, 74,2) (36,0) a,b 155 (40,3) a,b 33 (8,6) a 36,0 (31,2, 40,8) PASI (7,3) 325 (84,2) a,b 336 (87,3) a,b 204 (53,4) a 76,9 (71,8, 82,1) PASI 90 6 (3,1) 252 (65,3) a,b 262 (68,1) a,b 98 (25,7) a 62,2 (56,8, 67,5) PASI (35,0) a,b 145 (37,7) a,b 28 (7,3) a 35 (30,2, 39,7) Kutinan NRS-arvo 33 (20,9) 250 (79,9) a,b pieneni 4 c 264 (82,5) a,b 200 (64,1) a 59,0 (51,2, 66,7) Lyhenteet: N = hoitoaikomuspopulaation (intent-to-treat) potilasmäärä, CI = luottamusväli (confidence interval) Huom. Jos potilaalta puuttui tietoja, katsottiin, että hän ei ollut saavuttanut vastetta. a p < 0,001 verrattuna lumeeseen. Taltz 2 viikon välein 73,8 (68,5, 79,1) 40,3 (35,4, 45,2) 80,0 (75,1, 85,0) 64,9 (59,7, 70,2) 37,7 (32,8, 42,5) 61,6 (54,0, 69,2) b p < 0,001 verrattuna etanerseptiin. c Potilaat, joilla kutinan NRS-arvo lähtötilanteessa 4: lumeryhmässä N = 158, Taltz 4 viikon välein -ryhmässä N = 313, Taltz 2 viikon välein -ryhmässä N = 320, etanerseptiryhmässä N = 312. Taltz-hoidolla oli yhteys nopeasti alkavaan tehoon ja PASI-pistekeskiarvon pienenemiseen > 50 % viikkoon 2 mennessä (kuva 1). PASI 75 -vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus oli Taltz-ryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lume- ja etanerseptiryhmissä jo viikolla 1. Noin 25 % Taltz-hoitoa saaneista potilaista saavutti PASI-pistemäärän < 5 viikkoon 2 mennessä, yli 55 % saavutti PASIpistemäärän < 5 viikkoon 4 mennessä, ja tämän pistearvon saavuttaneiden osuus suureni 85 %:iin viikkoon 12 mennessä (etanerseptia saaneilla vastaavat osuudet olivat 3 %, 14 % ja 50 %). Taltzhoitoa saaneilla kutinan vaikeusaste lievittyi merkitsevästi viikolla 1. 10

11 Kuva 1. PASI-pisteiden prosentuaalinen muutos hoitoaikomuspopulaatiossa kullakin lähtötasokäynnin jälkeisellä käynnillä (mbocf) UNCOVER-2- ja UNCOVER-3-tutkimusten induktioannosteluvaiheessa Hoitoviikko PASI-pisteiden muutos lähtötilanteesta, % Taltz todettiin tehokkaaksi ja turvalliseksi potilaan iästä, sukupuolesta, etnisestä taustasta, painosta, lähtötilanteen PASI-vaikeusasteesta, läiskien sijainnista, samanaikaisesta nivelpsoriaasista ja aiemmasta biologisesta hoidosta riippumatta. Taltz oli tehokas potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa systeemistä hoitoa tai aiempaa biologista hoitoa, sekä potilailla, jotka olivat altistuneet aiemmin biologisille / TNF:n estäjälääkkeille tai joilla biologinen tai TNF:n estäjähoito oli epäonnistunut. Teho potilailla, joilla etanersepti ei tuottanut vastetta: Potilaista, joilla etanersepti ei tuottanut spga (0,1) -vastetta UNCOVER-2-tutkimuksen viikolla 12 (N = 200) ja jotka siirtyivät Taltz-hoitoon ( 4 viikon välein) 4 viikon puhdistumavaiheen jälkeen, 73 % saavutti spga (0,1) -vasteen ja 83,5 % saavutti PASI 75 -vasteen 12 viikon Taltz-hoidon jälkeen. Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, joissa käytettiin aktiivista vertailuvalmistetta (UNCOVER-2 ja UNCOVER-3), vakavia haittatapahtumia esiintyi 1,9 %:lla sekä etanersepti- että Taltz-hoitoa saaneista ja haittatapahtumista johtuva hoidon keskeyttämisprosentti oli 1,2 % etanerseptiryhmässä ja 2,0 % Taltz-ryhmässä. Infektioita esiintyi 21,5 %:lla etanerseptia saaneista ja 26,0 %:lla Taltz-hoitoa saaneista; useimmat tapahtumista olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita. Vakavia infektioita esiintyi 0,4 %:lla etanerseptia saaneista ja 0,5 %:lla Taltz-hoitoa saaneista. Vasteen säilyminen viikolla 60 Alun perin Taltz-hoitoon satunnaistetut potilaat, jotka saavuttivat vasteen UNCOVER-1- ja UNCOVER-2-tutkimusten viikolla 12 (spga-pisteet 0, 1), satunnaistettiin uudelleen saamaan vielä 48 viikon ajan joko lumehoitoa tai Taltz-hoitoa ( joko 4 viikon tai 12 viikon välein). 11

12 Taulukko 5. Vasteen ja tehon säilyminen viikolla 60 (UNCOVER-1- ja UNCOVER-2-tutkimukset) Potilaat (%) Vasteprosentin ero lumehoitoon verrattuna (95 % CI) Päätetapahtumat spga-arvo 0 (ei ihomuutoksia) tai 1 (minimaaliset ihomuutokset) säilyi spga-arvo 0 (ei ihomuutoksia) säilyi/ saavutettiin PASI 75 -vaste säilyi/ saavutettiin PASI 90 -vaste säilyi/ saavutettiin PASI 100 -vaste säilyi/ saavutettiin 4 viikon välein (induktio) / lume (ylläpito) (N = 191) 2 viikon välein (induktio) / lume (ylläpito) (N = 211) 4 viikon välein (induktio) / 4 viikon välein (ylläpito) (N = 195) 2 viikon välein (induktio) / 4 viikon välein (ylläpito) (N = 221) 4 viikon välein (induktio) / 4 viikon välein (ylläpito) 12 (6,3) 16 (7,6) 134 (68,7) a 173 (78,3) a 62,4 (55,1, 69,8) 3 (1,6) 6 (2,8) 96 (49,2) a 130 (58,8) a 47,7 (40,4, 54,9) 15 (7,9) 19 (9,0) 145 (74,4) a 184 (83,3) a 66,5 (59,3, 73,7) 9 (4,7) 10 (4,7) 130 (66,7) a 169 (76,5) a 62,0 (54,7, 69,2) 3 (1,6) 6 (2,8) 97 (49,7) a 127 (57,5) a 48,2 (40,9, 55,4) Lyhenteet: N = analyysipopulaation potilasmäärä, CI = luottamusväli (confidence interval) Huom. Jos potilaalta puuttui tietoja, katsottiin, että hän ei ollut saavuttanut vastetta. a p < 0,001 verrattuna lumeeseen. 2 viikon välein (induktio) / 4 viikon välein (ylläpito) 70,7 (64,2, 77,2) 56,0 (49,1, 62,8) 74,3 (68,0, 80,5) 71,7 (65,4, 78,0) 54,6 (47,7, 61,5) Taltz ylläpiti hoitovastetta potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa systeemistä hoitoa tai aiempaa biologista hoitoa, sekä potilailla, jotka olivat altistuneet aiemmin biologisille / TNF:n estäjälääkkeille tai joilla biologinen tai TNF:n estäjähoito oli epäonnistunut. Kun potilaat, jotka saavuttivat spga (0,1) -vasteen viikolla 12, satunnaistettiin uudelleen lopettamaan hoito (ts. vaihtamaan lumehoitoon), relapsiin (spga 3) kuulunut mediaaniaika oli UNCOVER-1- ja UNCOVER-2-tutkimuksien yhdistetyissä tiedoissa 164 päivää. Näistä potilaista 71,5 % saavutti uudelleen vähintään spga (0,1) -vasteen 12 viikon kuluessa Taltz-hoidon ( 4 viikon välein) uudelleen aloittamisesta. Viikolla 12 todettiin kynsipsoriaasin (mittarina NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index), päänahan psoriaasin (mittarina PSSI, Psoriasis Scalp Severity Index) ja palmoplantaarisen psoriaasin (mittarina PPASI, Psoriasis Palmoplantar Severity Index) lievittyneen lähtötilanteeseen nähden merkitsevästi enemmän Taltz-hoitoa saaneilla kuin lume- ja etanerseptihoitoa saaneilla. Tämä kynsipsoriaasin, päänahan psoriaasin ja palmoplantaarisen psoriaasin lievittyminen säilyi viikolle 60 asti Taltz-hoitoa saaneilla potilailla, jotka saavuttivat spga (0,1) -vasteen viikolla 12. Elämänlaatu / potilaiden raportoimat hoitotulokset Eri tutkimuksissa viikon 12 kohdalla Taltz-hoito oli yhteydessä terveyteen liittyvän elämänlaadun tilastollisesti merkitsevään paranemiseen, jonka arviointiperusteena oli DLQI-pisteiden (Dermatology Life Quality Index) keskipienenemän vaihteluväli verrattuna lähtötilanteeseen (Taltz 2 viikon 12

13 välein arvosta -10,2 arvoon -11,1; Taltz 4 viikon välein arvosta -9,4, arvoon -10,7; etanersepti arvosta -7,7 arvoon -8,0; ja lume arvosta -1,0 arvoon -2,0). Taltz-hoitoa saaneiden potilaiden joukossa merkitsevästi suurempi osuus potilaista saavutti DLQI-arvon 0 tai 1. Eri tutkimuksissa Taltz-hoito oli yhteydessä kutinan vaikeusasteen tilastollisesti merkitsevään lievittymiseen kutinan NRS-asteikolla mitattuna. Niiden potilaiden osuus, joilla kutinan NRS-pisteet olivat pienentyneet 4 pistettä viikolla 12, oli Taltz-ryhmässä merkitsevästi suurempi (84,6 % Taltz 2 viikon välein -ryhmässä, 79,2 % Taltz 4 viikon välein -ryhmässä ja 16,5 % lumeryhmässä). Hoidon hyödyt säilyivät viikkoon 60 asti niillä Taltz-hoitoa saaneilla potilailla, jotka saavuttivat spga-vasteen (spga-arvo 0 tai 1) viikolla 12. Enintään 60 viikkoa kestäneen Taltz-hoidon aikana ei todettu masennuksen pahenemista 16-kohtaisella Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report -mittarilla mitattuna. Rokotukset Terveillä henkilöillä tehdyssä tutkimuksessa ei todettu turvallisuusriskejä, kun tutkimushenkilöille annetun kahden iksekitsumabiannoksen (160 mg annos ja 2 viikon kuluttua annos) jälkeen heille annettiin kahta inaktivoitua rokotetta (jäykkäkouristus- ja pneumokokkirokotteet). Rokotuksia koskevat tiedot eivät kuitenkaan riitä selvittämään, tuottavatko kyseiset rokotteet asianmukaisen immuunivasteen Taltz-valmisteen annon jälkeen. Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto on luopunut vaatimuksesta toimittaa tulokset tutkimuksista koskien Taltzvalmisteen käyttöä yhdessä tai useammassa lapsipotilaiden osajoukossa läiskäpsoriaasin hoidossa (ks. kohta 4.2 pediatrista käyttöä koskevien tietojen osalta). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Kun iksekitsumabia annettiin kerta-annos psoriaasipotilaiden ihon alle, huippupitoisuuden keskiarvot saavutettiin 4 7 päivässä mg annoksilla. Iksekitsumabin maksimipitoisuuden keskiarvo plasmassa (C max ) oli 160 mg aloitusannoksen jälkeen 19,9 (keskihajonta [SD] 8,15) µg/ml. 160 mg aloitusannoksen jälkeen vakaa tila saavutettiin viikkoon 8 mennessä, kun lääkettä otettiin 2 viikon välein. C max,ss -pitoisuuden keskiarvo (SD) on arviolta 21,5 (9,16) µg/ml ja C trough,ss - pitoisuuden keskiarvo (SD) vastaavasti 5,23 (3,19) µg/ml. Kun potilaat siirtyvät annoksista 2 viikon välein annoksiin 4 viikon välein viikolla 12, vakaa tila saavutetaan noin 10 viikon kuluttua. C max,ss -pitoisuuden keskiarvo (SD) on arviolta 14,6 (6,04) µg/ml ja C trough,ss -pitoisuuden keskiarvo (SD) vastaavasti1,87 (1,30) µg/ml. Ihon alle annetun iksekitsumabin biologisen hyötyosuuden keskiarvo oli eri analyyseissä %. Jakautuminen Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella kokonaisjakautumistilavuuden keskiarvo oli vakaassa tilassa 7,11 l. Biotransformaatio Iksekitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, jonka oletetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi kataboliareittien välityksellä samaan tapaan kuin endogeeniset immunoglobuliinit. 13

14 Eliminaatio Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä lääkkeen puhdistuma seerumista oli keskimäärin 0,0161 l/h. Puhdistuma ei riipu annoksesta. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella arvioitu eliminaation puoliintumisajan keskiarvo on läiskäpsoriaasipotilailla 13 päivää. Lineaarisuus/ei-lineaarisuus Altistus (AUC) suureni suhteessa annokseen, kun mg annoksia annettiin injektiona ihon alle. Iäkkäät potilaat Kliinisissä tutkimuksissa Taltz-valmistetta on saanut läiskäpsoriaasipotilasta. Heistä yhteensä 301 oli vähintään 65-vuotiaita ja 36 oli vähintään 75-vuotiaita. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, jossa oli mukana rajallinen määrä iäkkäitä potilaita ( 65-vuotiaiden n = 94 ja 75- vuotiaiden n = 12), puhdistuma oli iäkkäillä potilailla samankaltainen kuin alle 65-vuotiailla potilailla. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutusta iksekitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu spesifisissä kliinisen farmakologian tutkimuksissa. Muuttumattoman iksekitsumabin (monoklonaalinen IgG-vasta-aine) munuaisteitse tapahtuvan eliminaation oletetaan olevan niukkaa ja merkitykseltään vähäistä; monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eliminoituvat lähinnä solunsisäisen katabolian kautta, ja myöskään maksan vajaatoiminnan ei oleteta vaikuttavan iksekitsumabin puhdistumaan. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien tutkimusten, farmakologisen turvallisuuden arviointien sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien ei-kliinisten makakiapinatutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Iksekitsumabin anto makakiapinoille 39 viikon ajan (enintään 50 mg/kg viikossa ihon alle) ei aiheuttanut elimiin kohdistuvaa toksisuutta eikä vaikuttanut haitallisesti immuunijärjestelmän toimintaan (esim. T-soluista riippuvaiseen vasta-ainevasteeseen tai NK-solujen toimintaan). Apinoille annettu 50 mg/kg annos viikossa ihon alle on noin 19 kertaa Taltz-valmisteen 160 mg aloitusannoksen suuruinen ja tuottaa apinoilla altistuksen (AUC), joka on vähintään 61 kertaa suurempi kuin ennustettu vakaan tilan keskialtistus ihmisillä, jotka saavat annostussuosituksen mukaisia annoksia.. Iksekitsumabin karsinogeenisuutta ja mutageenisuutta ei ole arvioitu ei-kliinisissä tutkimuksissa. Kun sukukypsille makakiapinoille annettiin iksekitsumabia 13 viikon ajan (50 mg/kg viikossa ihon alle), sukupuolielimiin, kiimakiertoon tai siittiöihin kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu. Kehitystoksisuustutkimuksissa iksekitsumabin todettiin läpäisevän istukan, ja sitä esiintyi jälkeläisten veressä jopa 6 kuukauden ajan. Iksekitsumabia saaneiden apinoiden jälkeläisten postnataalinen kuolleisuus oli suurempaa kuin verrokkien jälkeläisten. Tämä liittyi lähinnä varhaisiin synnytyksiin tai siihen, että emo ei huolehtinut jälkeläisistä. Nämä löydökset ovat yleisiä kädellistutkimuksissa, eikä niillä katsota olevan kliinistä merkitystä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumsitraatti Vedetön sitruunahappo 14

15 Natriumkloridi Polysorbaatti 80 Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Taltz-valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä enintään 5 päivän ajan korkeintaan 30 C:n lämpötilassa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 1 ml liuosta tyypin I kirkkaassa lasiruiskussa. Pakkauskoot: 1, 2 ja 3 esitäytettyä ruiskua. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttöohjeet Pakkausselosteen mukana olevia ruiskun käyttöohjeita on noudatettava tarkoin. Esitäytetty ruisku on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Taltz-valmistetta ei saa käyttää, jos siinä on hiukkasia tai jos liuos on sameaa ja/tai selvästi ruskeaa. Jäätynyttä Taltz-valmistetta ei saa käyttää. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Alankomaat. 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/15/1085/004 EU/1/15/1085/005 EU/1/15/1085/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Ensimmäisen myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. huhtikuuta

16 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivustolla 16

17 Tämä lääke on lisäseurannan kohteena. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Kohdassa 4.8 selitetään, kuinka haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Taltz injektioneste, liuos, esitäytetty kynä. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty kynä sisältää iksekitsumabia 1 millilitrassa. Iksekitsumabi on CHO-soluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) valmistettu rekombinantti, humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos, esitäytetty kynä. Liuos on kirkas ja väritön tai hiukan kellertävä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Taltz on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon aikuisille, joille harkitaan systeemistä hoitoa. 4.2 Annostus ja antotapa Taltz on tarkoitettu käytettäväksi psoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja seurannassa. Annostus Suositeltu aloitusannos on 160 mg injektiona ihon alle (kaksi injektiota) viikolla 0, minkä jälkeen annos on (yksi injektio) viikoilla 2, 4, 6, 8, 10 ja 12. Tämän jälkeen käytetään ylläpitoannostelua (yksi injektio) 4 viikon välein. Jos potilaalla ei ole todettu vastetta hoitoviikon jälkeen, hoidon lopettamista on harkittava. Joillakin potilailla aluksi saavutettu osittainen vaste saattaa parantua, kun hoitoa jatketaan yli 20 viikon ajan. Iäkkäät potilaat ( 65 v) Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2). 75 vuotta täyttäneiden hoidosta on rajallisesti tietoa. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta Taltz-valmistetta ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida tehdä. 17

18 Pediatriset potilaat Taltz-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 6 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Ei ole asianmukaista käyttää Taltz-valmistetta alle 6-vuotiaiden lasten keskivaikean tai vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon. Antotapa Ihon alle. Taltz on tarkoitettu annettavaksi injektiona ihon alle. Injektiokohtia voidaan vaihdella. Lääkkeen pistämistä ihoalueille, joilla näkyy psoriaasimuutoksia, tulee mahdollisuuksien mukaan välttää. Liuosta/ruiskua ei saa ravistaa. Kun potilaalle on opetettu ihon alle pistämisessä käytettävä asianmukainen pistostekniikka, hän voi pistää Taltz-valmisteen itse, mikäli terveydenhuollon ammattilainen katsoo sen olevan tarkoituksenmukaista. Lääkärin on kuitenkin huolehdittava potilaiden asianmukaisesta seurannasta. Pakkausselosteessa on valmisteen antoa koskevat laajat ohjeet. 4.3 Vasta-aiheet Vakava yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio (esim. aktiivinen tuberkuloosi, ks. kohta 4.4). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infektiot Taltz-hoitoon liittyy infektioiden kuten ylähengitystieinfektioiden, suun hiivainfektioiden, sidekalvotulehdusten ja silsainfektioiden esiintymistiheyden suurenemista (ks. kohta 4.8). Taltz-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on kliinisesti merkittävä krooninen infektio. Jos potilaalle kehittyy tällainen infektio, hänen vointiaan on seurattava tarkoin ja Taltz-hoito on lopetettava, mikäli potilas ei reagoi tavanomaiseen hoitoon tai mikäli infektio muuttuu vakavaksi. Taltz-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen ennen kuin infektio on parantunut. Taltz-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi. Jos potilaalla on latentti tuberkuloosi, tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen Taltz-hoidon aloittamista. Yliherkkyys Vakavia yliherkkyysreaktioita on ilmoitettu, mm. joitakin angioedeematapauksia, nokkosihottumaa ja harvinaisissa tapauksissa myöhäisiä (10 14 päivän kuluttua injektiosta ilmenneitä) vakavia yliherkkyysreaktioita, joihin kuuluu laaja-alaista nokkosihottumaa, hengenahdistusta ja suuret vastaainetitterit. Jos potilaalle kehittyy vakava yliherkkyysreaktio, Taltz-valmisteen anto on lopetettava heti ja asianmukainen hoito on aloitettava. Tulehduksellinen suolistosairaus Crohnin taudin ja haavaisen paksusuolentulehduksen kehittymistä ja pahenemista on ilmoitettu. Varovaisuutta on noudatettava, jos Taltz-valmistetta määrätään potilaille, jotka sairastavat tulehduksellista suolistosairautta kuten Crohnin tautia tai haavaista paksusuolentulehdusta. Potilaiden vointia on seurattava tarkkaan. 18

19 Rokotukset Eläviä rokotteita ei saa antaa Taltz-hoidon aikana. Tietoja vasteesta eläviin rokotteisiin ei ole saatavilla; vasteesta inaktivoituja patogeeneja sisältäviin rokotteisiin ei ole riittävästi tietoa (ks. kohta 5.1). Apuaineet Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on käytännössä natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Taltz-valmisteen turvallisuutta yhdistelmähoitona muiden immunomodulaattorien tai valohoidon kanssa ei ole tutkittu. Muodollisia in vivo -yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. IL-17:n ei ole ilmoitettu osallistuvan CYP450-entsyymitoiminnan säätelyyn. Kroonisen tulehdusreaktion yhteydessä suurentuneet sytokiinipitoisuudet estävät kuitenkin joidenkin CYP450-entsyymien muodostusta. Antiinflammatoriset hoidot, kuten IL-17A:n estäjä iksekitsumabi, voivat näin ollen johtaa CYP450- entsyymipitoisuuksien normalisoitumiseen, jolloin CYP450-välitteisesti metaboloituvien samanaikaisten lääkitysten altistus pienenee. Kliinisesti merkittävää vaikutusta CYP450:n substraatteihin, joiden terapeuttinen leveys on kapea ja joiden annos määritetään yksilöllisesti (esim. varfariini), ei siis voida poissulkea. Hoidon seurantaa on harkittava, jos tämäntyyppisiä lääkevalmisteita käyttävälle potilaalle aloitetaan iksekitsumabihoito. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 10 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Raskaus Iksekitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Taltz-valmisteen käyttöä raskauden aikana on hyvä välttää varmuuden vuoksi. Imetys Ei tiedetä, erittyykö iksekitsumabi ihmisen rintamaitoon tai imeytyykö nielty lääkeaine systeemisesti. Iksekitsumabi erittyy kuitenkin pieninä määrinä makakiapinoiden maitoon. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Taltz-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Hedelmällisyys Iksekitsumabin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). 19

20 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Taltz-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on merkityksetön vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat pistoskohdan reaktiot ja ylähengitystieinfektiot (joista yleisin oli nenänielutulehdus). Haittavaikutustaulukko Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 1) esitetään MedDRAelinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Haittavaikutukset on luokiteltu kussakin elinjärjestelmäluokassa yleisyyden mukaan yleisimmistä alkaen. Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittu yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Yhteensä potilasta sai Taltz-hoitoa kliinisissä läiskäpsoriaasitutkimuksissa. Heistä psoriaasipotilasta sai Taltz-valmistetta vähintään vuoden ajan, mikä vastaa potilasvuoden altistusta. Kolmen lumekontrolloidun vaiheen III läiskäpsoriaasitutkimuksen tulokset yhdistettiin, jotta Taltzvalmisteen turvallisuutta voitiin verrata lumehoitoon ensimmäisten 12 hoitoviikon ajalta. Yhteensä potilasta arvioitiin (1 161 potilasta sai 4 viikon välein, potilasta 2 viikon välein ja 791 potilasta sai lumelääkettä). Taulukko 1. Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukseta Elinjärjestelmä Taltz Lumelääke 4 viikon välein (N = 1161) n (%) 2 viikon välein (N = 1167) n (%) (N = 791) n (%) Infektiot Hyvin yleinen Ylähengitystieinfektiob 155 (13,4) 163 (14,0) 101 (12,8) Yleinen Silsainfektio 10 (0,9) 17 (1,5) 1 (0,1) Melko harvinainen Influenssa 10 (0,9) 8 (0,7) 0 Nuha 10 (0,9) 9 (0,8) 0 Suun hiivainfektioc 2 (0,2) 9 (0,8) 0 Sidekalvotulehdus 1 (0,1) 8 (0,7) 3 (0,4) Selluliittid 10 (0,9) 9 (0,8) 2 (0,3) Veri ja imukudos Melko harvinainen Neutropenia f 3 (0,3) 6 (0,5) 1 (0,1) Trombosytopenia f 2 (0,2) 2 (0,2) 0 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen Suunielun kipu 20 (1,7) 16 (1,4) 4 (0,5) Ruoansulatuselimistö Yleinen Pahoinvointi 15 (1,3) 23 (2,0) 5 (0,6) Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinainen Nokkosihottuma 6 (0,5) 10 (0,9) 0 20

21 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen Pistoskohdan reaktiote 150 (12,9) 196 (16,8) 26 (3,3) a Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (vaihe III) keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavilla potilailla, jotka saivat iksekitsumabia ( 2 viikon välein tai 4 viikon välein) tai lumelääkettä enintään 12 hoitoviikon ajan. b Ylähengitystieinfektioihin kuuluvat nenänielutulehdus ja ylähengitystieinfektio. c Suun hiivainfektio on määritelty tapahtumiksi, joissa käytettiin suositustermiä suun hiivainfektio tai suun sieni-infektio. d Selluliitti kattaa stafylokokkiselluliitin, ulkokorvan selluliitin ja ruusun. e Pistoskohdan reaktiot olivat yleisempiä < 60 kg painavilla kuin 60 kg painavilla tutkimushenkilöillä (25 % vs. 14 %, kun lääkettä 2 viikon ja 4 viikon välein saaneiden ryhmien tiedot yhdistettiin). f Perustuu haittatapahtumailmoituksiin. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus Pistoskohdan reaktiot Yleisimmin havaittuja pistoskohdan reaktioita olivat punoitus ja kipu. Ne olivat useimmiten lieviä tai keskivaikeita eivätkä johtaneet Taltz-hoidon lopettamiseen. Infektiot Vaiheen III kliinisten läiskäpsoriaasitutkimusten lumekontrolloidussa osassa infektioita ilmoitettiin ensimmäisten 12 viikon aikana 27,2 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista ja 22,9 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista. Valtaosa infektioista oli ei-vakavia ja vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, eivätkä ne useimmiten edellyttäneet hoidon lopettamista. Vakavia infektioita esiintyi 13:lla (0,6 %) Taltz-hoitoa saaneista potilaista ja 3:lla (0,4 %) lumehoitoa saaneista potilaista (ks. kohta 4.4). Koko hoitojakson aikana infektioita ilmoitettiin 52,8 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista (46,9 tapausta 100 potilasvuotta kohden). Vakavia infektioita ilmoitettiin 1,6 %:lla Taltz-hoitoa saaneista (1,5 tapausta 100 potilasvuotta kohden). Neutropenian ja trombosytopenian laboratorioarvioinnit 9 %:lle Taltz-hoitoa saaneista potilaista kehittyi neutropenia. Useimmiten veren neutrofiilimäärä oli solua/mm 3. Tämän tasoinen neutropenia voi pitkittyä, fluktuoida tai olla ohimenevää. 0,1 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista neutrofiilimäärä laski tasolle < solua/mm 3. Neutropenia ei yleensä edellyttänyt Taltz-hoidon lopettamista. 3 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista lähtötasoltaan normaali trombosyyttimäärä laski tasolle < /mm /mm 3. Trombosytopenia voi pitkittyä, fluktuoida tai olla ohimenevää. Immunogeenisuus Noin 9 17 %:lle potilaista, jotka saivat Taltz-valmistetta annossuositusten mukaisesti, kehittyi vastaaineita lääkettä kohtaan. Useimmiten vasta-aineiden titterit olivat matalat eikä niihin liittynyt kliinisen vasteen huononemista 60 hoitoviikkoon mennessä. Noin 1 %:lla Taltz-hoitoa saaneista potilaista todettiin kuitenkin vahvistetusti neutraloivia vasta-aineita, joilla oli yhteys pieniin lääkepitoisuuksiin ja kliinisen vasteen huononemiseen. Immunogeenisuuden mahdollista yhteyttä hoidon aikana ilmenneisiin haittatapahtumiin ei ole vahvistettu selvästi. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa lääkevalmisteen myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 21

22 4.9 Yliannostus Kliinisissä tutkimuksissa ihon alle on annettu enintään 1 annoksia ilman annosta rajoittavaa toksisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu enintään 240 mg yliannosten kertaluonteista antoa ihon alle ilman vakavia haittatapahtumia. Yliannostustapauksissa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja aloittaa asianmukainen oireenmukainen hoito viipymättä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, interleukiinin estäjät, ATC-koodi: L04AC13 Vaikutusmekanismi Iksekitsumabi on monoklonaalinen IgG4-vasta-aine, joka sitoutuu suurella affiniteetilla (< 3 pm) ja erittäin spesifisesti interleukiini 17A:han (sekä IL-17A että IL-17A/F). Suurentuneiden IL-17Apitoisuuksien on arveltu osallistuvan psoriaasin patogeneesiin edistämällä keratinosyyttien proliferaatiota ja aktivoitumista. Iksekitsumabi neutraloi IL-17A:ta, mikä estää nämä vaikutukset. Iksekitsumabi ei sitoudu IL-17B-, IL-17C-, IL-17D-, IL-17E- eikä IL-17F-ligandeihin. In vitro -sitoutumistutkimukset ovat vahvistaneet, että iksekitsumabi ei sitoudu ihmisen Fcγreseptoreihin I, IIa ja IIIa eikä komplementin C1q-komponenttiin. Farmakodynaamiset vaikutukset Iksekitsumabi moduloi IL-17A:n indusoimia tai säätelemiä biologisia vasteita. Vaiheen I tutkimuksessa otettujen psoriaasi-ihobiopsioiden tietojen perusteella todettiin, että orvaskeden paksuus oheni, proliferoituvien keratinosyyttien, T-solujen ja dendriittisolujen määrät vähenivät ja paikalliset tulehdusmerkkiaineet vähenivät annosriippuvaisesti lähtötilanteesta päivään 43 mennessä. Tämän välittömänä seurauksena iksekitsumabihoito vähentää läiskäpsoriaasimuutoksissa esiintyvää punoitusta, kovettumista ja hilseilyä. Kliininen teho ja turvallisuus Taltz-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavilla aikuispotilailla, joille harkittiin valohoitoa tai systeemistä hoitoa (UNCOVER-1, UNCOVER-2 ja UNCOVER-3). Lisäksi Taltz-valmisteen tehoa ja turvallisuutta verrattiin etanerseptiin (UNCOVER-2 ja UNCOVER-3). Taltz-hoitoon satunnaistetut potilaat, jotka olivat saavuttaneet spga-vasteen (0,1) (spga = lääkärin staattinen kokonaisarvio) viikolla 12, satunnaistettiin uudelleen saamaan joko lumetai Taltz-hoitoa vielä 48 viikon ajan (UNCOVER-1 ja UNCOVER-2); lume-, etanersepti- tai Taltzhoitoon satunnaistetut potilaat, jotka eivät olleet saavuttaneet spga-vastetta (0,1), saivat Taltzvalmistetta enintään 48 viikon ajan. Näihin lumekontrolloituihin tutkimuksiin otettiin potilasta, joista 64 % oli saanut aiemmin systeemistä hoitoa (biologiset lääkkeet, tavanomaiset systeemiset lääkkeet tai psoraleeni- ja ultravioletti A -hoito [PUVA]), 43,5 % oli saanut aiemmin valohoitoa, 49,3 % oli saanut aiemmin tavanomaista systeemistä hoitoa ja 26,4 % oli saanut aiemmin biologista hoitoa psoriaasiin. Kaikista potilaista 14,9 % oli saanut vähintään yhtä TNF-alfan estäjää ja 8,7 % oli saanut IL-12:n/IL-23:n estäjää. 23,4 %:lla potilaista oli lähtötilanteessa anamneesissa nivelpsoriaasi. Kaikkien kolmen tutkimuksen rinnakkaisina ensisijaisina päätetapahtumina olivat PASI 75 -vasteen ja spga-vasteen 0 ( ei ihomuutoksia ) tai 1 ( minimaaliset ihomuutokset ) saavuttaneiden potilaiden osuudet viikolla 12 lumelääkkeeseen verrattuna. Kaikkien hoitoryhmien potilailla lähtötilanteen PASI- 22