VALMISTEYHTEENVETO. 1 tabletti sisältää 250 mikrog norgestimaattia ja 35 mikrog etinyyliestradiolia

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Cilest tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 tabletti sisältää 250 mikrog norgestimaattia ja 35 mikrog etinyyliestradiolia Apuaineet, katso kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti Valmisteen kuvaus Pyöreä, sininen tabletti, kummallakin puolella merkintä C KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naisille raskauden ehkäisyyn. 4.2 Annostus ja antotapa Käytön aloittaminen Yksi tabletti päivässä 21 päivän ajan alkaen kierron ensimmäisestä päivästä. Tabletit tulee ottaa aina suunnilleen samaan vuorokaudenaikaan, esim. iltaisin. Käytön jatkaminen Kun ensimmäiset 21 tablettia on otettu, pidetään 7 päivän tauko. Kuukautisvuotoa muistuttava vuoto alkaa yleensä 2-4 päivän kuluttua viimeisen tabletin ottamisesta. Uusi 21 päivän hoitojakso aloitetaan 7 päivän tauon jälkeen riippumatta siitä, onko vuotoa tullut vai ei. Kuukautisten siirtäminen Kun pakkaus on käytetty loppuun, uusi pakkaus aloitetaan heti ja käyttöä jatketaan niin monen päivän ajan kuin on tarpeen. Tämän jälkeen pidetään 7 päivän tauko ja aloitetaan uusi 21 tabletin pakkaus uudesta aloituspäivästä. Tabletin unohtaminen Jos tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Unohtunut tabletti tulee ottaa heti muistettaessa ja seuraavat tabletit tavanomaiseen aikaan. Jos tabletin unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho voi olla heikentynyt. Seuraavat kaksi perussääntöä pätevät tapauksissa, joissa tablettien ottaminen on unohtunut: 1. Tablettien ottamista ei tule koskaan keskeyttää yli 7 päivän ajaksi. 2. Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin riittävä suppressio edellyttää tablettien ottamista yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan.

2 Yllä olevan perusteella voidaan antaa seuraavat käytännön ohjeet: Viikko 1 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Lisäksi seuraavien 7 päivän ajan tulee käyttää jotain estemenetelmää, kuten kondomia. Jos nainen on ollut yhdynnässä tabletin unohtamista edeltävien 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Raskauden mahdollisuus on sitä suurempi mitä useampi tabletti on unohtunut ja mitä lähempänä säännöllistä tablettitaukoa unohtuneet tabletit ovat. Viikko 2 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan tai käyttäjä on unohtanut useampia tabletteja, häntä on neuvottava käyttämään lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. Viikko 3 Valmisteen ehkäisyteho on uhattuna, koska tablettitauko on lähellä. Ehkäisytehon heikkeneminen voidaan kuitenkin estää sovittamalla annostusta. Alla olevien ohjeiden mukaan toimimalla lisäehkäisyä ei tarvita, jos tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan, käyttäjää on neuvottava toimimaan ensimmäisen ohjeen mukaan ja käyttämään lisäksi lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. 1. Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Seuraava pakkaus aloitetaan heti, kun käytössä olevan pakkauksen tabletit loppuvat, niin että tablettien ottamisen väliin ei jää taukoa. Tyhjennysvuotoa ei todennäköisesti tule ennen toisen pakkauksen loppumista, mutta tablettien käytön aikana voi esiintyä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa. 2. Tablettien ottaminen käytössä olleesta pakkauksesta voidaan myös lopettaa. Tällöin tulee pitää 7 päivän tablettitauko, mukaan lukien ne päivät, jolloin tabletit on unohdettu ottaa, ja sen jälkeen aloitetaan tablettien ottaminen uudesta pakkauksesta. Jos nainen on unohtanut ottaa tabletteja eikä tyhjennysvuotoa tule ensimmäisen normaalin tablettitauon aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Välivuodot Hoitoa jatketaan mahdollisesta välivuodosta tai tiputteluvuodosta huolimatta. Tämäntyyppiset vuodot häviävät yleensä kolmannen kierron jälkeen. Jos välivuodot jatkuvat, on otettava yhteyttä terveydenhuoltohenkilöstöön. Kun siirrytään toisesta hormonaalisesta ehkäisyvalmisteesta (esim. ehkäisylaastari, emätinrengas, injektio tms.) Cilestiin Siirryttäessä toisesta yhdistelmävalmisteesta Cilest-hoitoon käyttö aloitetaan mieluiten aiemman valmisteen viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin ottoa seuraavana päivänä, mutta viimeistään tavanomaisen 7 päivän tablettitauon tai plasebotablettijakson jälkeisenä päivänä. Jos käytössä on aiemmin ollut pelkkää progestiinia sisältävä ehkäisyvalmiste, Cilest-hoito

3 aloitetaan aiemman valmisteen viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin ottamista seuraavana päivänä. Lääkäreitä kehotetaan tarkistamaan valmisteen määräämiseen liittyvistä suosituksista ohjeet siirryttäessä toisentyyppisestä hormonaalisesta ehkäisymenetelmästä (esim. ehkäisylaastari, injektio tms.) Cilestiin. Käyttö synnytyksen jälkeen Naiset, jotka eivät aio imettää vastasyntynyttä, voivat aloittaa Cilest-hoidon ensimmäisen spontaanin kuukautisvuodon ensimmäisenä päivänä tai kolmen viikon kuluttua synnytyksestä, kumpi tapahtuu ensin. Ennen 20. raskausviikkoa tapahtuneen raskaudenkeskeytyksen tai keskenmenon jälkeen ehkäisytablettien käyttö voidaan aloittaa heti. Lisäehkäisyä ei tarvita. On huomioitava, että ovulaatio voi tapahtua 10 päivän kuluessa raskaudenkeskeytyksestä tai keskenmenosta. 20. raskausviikolla tai sen jälkeen tehdyn raskaudenkeskeytyksen tai spontaanin keskenmenon jälkeen hormonaalinen ehkäisy voidaan aloittaa joko päivänä 21 raskauden keskeytymisen jälkeen tai ensimmäisen spontaanin kuukautisvuodon ensimmäisenä päivänä, kumpi tapahtuu ensin. Cilest-hoidon ensimmäisen jakson seitsemän ensimmäisen päivän ajan on käytettävä samanaikaisesti myös muuta kuin hormonaalista ehkäisyä. Hoitokontrolli Ennen ehkäisytablettien määräämistä suositellaan tarkkaa anamneesia ja gynekologista tutkimusta, jossa raskaus suljetaan pois, sekä verenpaineen mittaamista. Kuukautishäiriöiden, kuten oligomenorrean ja amenorrean, syyt on selvitettävä ennen tablettien määräämistä. Kontrollikäyntien väli määräytyy potilaan yksilöllisen tilanteen mukaan. Mikäli valmisteen voidaan epäillä vaikuttavan piilevään tai tiedossa olevaan sairauteen, kontrollikäynnin ajankohta on määrättävä tämän mukaisesti. Mikäli kuukautisvuoto on jäänyt pois kahden peräkkäisen kierron aikana, on raskauden mahdollisuus syytä selvittää. Kestoltaan vaihtelevaa amenorreaa saattaa esiintyä sen jälkeen, kun tablettien käyttö on lopetettu. Jos oksentelua esiintyy kolmen tunnin kuluessa tabletin ottamisesta tai jos voimakas ripulointi kestää yli 24 tuntia, ehkäisyteho ei ehkä ole riittävä ja lisänä tulee käyttää muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää, kunnes 7 tablettia on otettu keskeytyksettä 7 päivän aikana.jos oksentelu ja/tai ripuli jatkuu, yhdistelmäehkäisytablettien teho saattaa heikentyä. Iäkkäät Tätä valmistetta ei ole tarkoitettu postmenopausaalisille naisille. 4.3 Vasta-aiheet Yhdistelmäehkäisytabletteja ei tule käyttää alla lueteltujen tilojen yhteydessä. Jos jokin näistä tiloista ilmenee yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, valmisteen käyttö on lopetettava heti. tromboflebiitti tai tromboembolinen sairaus nykyinen tai aiemmin ilmennyt laskimotromboosi (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) nykyinen tai aiemmin ilmennyt valtimotromboosi (sydäninfarkti, aivoverisuonitapahtuma) tai niitä ennakoivat tilat (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, angina pectoris) aiemmin esiintynyt migreeni, johon liittyy fokaalisia neurologisia oireita tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu trombofiilinen tila (ks. kohta 4.4)

4 komplisoitunut sydämen läppävika korkea verenpaine (arvot jatkuvasti 160+/100+ mm Hg) diabetes mellitus, johon liittyy verisuonimuutoksia huomattavat tai useat laskimo- tai valtimotromboosin riskitekijät voivat myös olla hoidon vasta-aihe (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) vaikea maksasairaus, nykyinen tai aiemmin sairastettu, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi nykyinen tai aiemmin sairastettu hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain todettu tai epäilty sukuelinten tai rintojen pahanlaatuinen sairaus, johon sukupuolihormonit vaikuttavat kohdun limakalvon liikakasvu diagnosoimaton emättimen verenvuoto kolestaattinen keltaisuus raskauden aikana tai aiempaan ehkäisytablettien käyttöön liittynyt keltaisuus todettu tai epäilty raskaus yliherkkyys Cilestin vaikuttaville aineille tai jollekin sen apuaineelle 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Minkä tahansa alla mainitun tilan/riskitekijän ilmetessä on yhdistelmäehkäisytablettien käytöstä aiheutuvaa hyötyä punnittava siitä mahdollisesti koituvia haittoja vasten erikseen kussakin tapauksessa, ja käyttäjän kanssa on keskusteltava asiasta ennen kun hän päättää käytön aloittamisesta. Jos jokin näistä sairauksista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmaantuu ensimmäisen kerran, käyttäjän on otettava yhteys lääkäriin. Lääkärin tulee tällöin päättää, onko valmisteen käyttö keskeytettävä. Verenkiertohäiriöt Kaikkien yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön liittyy lisääntynyt laskimotromboembolian (VTE) riski verrattuna valmisteita käyttämättömiin. Laskimotromboembolian riskin lisäys on suurin ehkäisytablettien ensimmäisen käyttökerran ensimmäisen vuoden aikana. Tämä riskin lisääntyminen on pienempi kuin raskauteen liittyvä laskimotromboemboliariski, jonka arvioidaan olevan 60 tapausta raskautta kohden. Laskimotromboemboliat johtavat kuolemaan 1 2 % tapauksista. Laskimotromboembolian likimääräinen esiintyminen vähän estrogeenia sisältävien (< 50 μg etinyyliestradiolia) ehkäisytablettien käyttäjillä on noin 20 tapausta naisvuotta kohden. Tätä voidaan verrata 5 10 tapaukseen naisvuotta kohden naisilla, jotka eivät käytä yhdistelmäehkäisytabletteja. Ei tiedetä, millainen Cilestin vaikutus laskimotromboemboliariskiin on verrattuna muihin yhdistelmäehkäisytabletteihin. Epidemiologisissa tutkimuksissa on myös havaittu yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön liittyvän lisääntynyt valtimotromboembolian riski. Laskimotromboembolian riskiä lisäävät: ikääntyminen positiivinen sukuanamneesi (laskimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena). Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, tablettien käyttäjä tulisi ohjata erikoislääkärin vastaanotolle ennen kuin hormonaalisen ehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) pitkäaikainen vuodelepo, suuri leikkaus, alaraajaleikkaus tai iso vamma. Näissä tilanteissa yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on syytä keskeyttää (vähintään neljä viikkoa ennen

5 elektiivistä leikkausta) ja aloittaa uudelleen aikaisintaan kahden viikon kuluttua siitä, kun liikuntakyky on täysin palautunut mahdollisesti myös pinnallinen laskimontukkotulehdus ja suonikohjut. Näiden tilojen mahdollinen merkitys laskimotromboembolian kannalta ei ole kiistaton. Valtimotromboembolian riskiä lisäävät: ikääntyminen tupakointi (tupakoinnin ja iän lisääntyminen lisäävät riskiä entisestään erityisesti yli 35- vuotiailla naisilla) dyslipoproteinemia lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) korkea verenpaine sydämen läppävika eteisvärinä positiivinen sukuanamneesi (laskimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena). Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, tablettien käyttäjä tulisi ohjata erikoislääkärin vastaanotolle ennen kuin hormonaalisen ehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Tromboembolisen haittavaikutuksen kehittyessä tai sitä epäiltäessä hoito tulisi lopettaa. Laskimo- tai valtimosairauden yhden vakavan riskitekijän tai usean riskitekijän esiintyminen voi myös olla vasta-aihe valmisteen käytölle. Laskimo- tai valtimotromboosin oireita voivat olla toispuoleinen jalkakipu ja/tai -turvotus, voimakas äkillinen rintakipu riippumatta siitä, säteileekö se vasempaan käsivarteen, äkillinen hengenahdistus, yskän äkillinen ilmeneminen, epätavallinen voimakas pitkäkestoinen päänsärky, äkillinen osittainen tai täydellinen näön menetys, kahtena näkeminen, puheen puuroutuminen tai puhekyvyn menetys, vertigo, tajunnanmenetys, johon voi liittyä fokaalikohtaus, kehon toisen puolen tai jonkin kehonosan heikkous tai huomattava puutuminen, motoriset häiriöt, akuutti vatsa. Tromboembolian riskin lisääntyminen lapsivuodeaikana on syytä ottaa huomioon (katso raskauteen ja imetykseen liittyvät tiedot kohdasta 4.6). Migreenikohtausten esiintymistiheyden lisääntyminen tai niiden paheneminen yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana voi ennakoida aivoverisuonitapahtumaa ja voi olla syy yhdistelmäehkäisytablettien käytön lopettamiseen välittömästi. Perinnölliseen tai hankittuun laskimo- tai valtimotromboosialttiuteen viittaavia biokemiallisia tekijöitä ovat aktivoituneen proteiini C:n (APC) resistenssi, hyperhomokysteinemia, antitrombiini III:n puutos, proteiini C:n puutos, proteiini S:n puutos, fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinin vasta-aineet, lupusantikoagulantti), APC-resistenssi (Faktori V Leiden). Kasvaimet Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulan syövän riskin lisääntyneen yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäytön yhteydessä, mutta yksimielisyyttä ei ole siitä, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sekoittavat tekijät, kuten sukupuolikäyttäytyminen ja muut tekijät, kuten papilloomavirus (HPV). Meta-analyysissä 54 epidemiologisesta tutkimuksesta yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski oli hieman suurentunut (suhteellinen riski 1,24) ja tämä riski hävisi vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön loputtua. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, parhaillaan yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä havaittu rintasyöpädiagnoosien ylimäärä on pieni

6 verrattuna rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Nämä tutkimukset eivät anna näyttöä syyyhteydestä. Havaittu riskin suureneminen yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä voi johtua rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista, yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai niiden yhdistelmästä. Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäneillä todetut rintasyövät olivat yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin ehkäisytabletteja käyttämättömillä todetut rintasyöpätapaukset. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on ilmoitettu harvinaisina tapauksina hyvänlaatuisia maksakasvaimia, ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäisissä tapauksissa nämä kasvaimet ovat johtaneet henkeä uhkaavaan vatsansisäiseen verenvuotoon. Erotusdiagnostisesti maksakasvaimen mahdollisuutta tulisi harkita, kun yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjällä on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsansisäisestä verenvuodosta. Muut tilat Hypertriglyseridemia tai sen esiintyminen suvussa voi suurentaa haimatulehduksen riskiä yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä. Vähäistä verenpaineen kohoamista on ilmoitettu monilla yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, mutta kliinisesti merkittävä verenpaineen kohoaminen on harvinaista. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön ja kliinisen hypertension välistä yhteyttä ei ole vahvistettu. Jos verenpaine kuitenkin kohoaa kliinisesti merkitsevästi yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, valmisteen käyttö on syytä keskeyttää ja hypertensio hoitaa. Valmisteen käyttöä voidan jatkaa, jos verenpainearvot saadaan normaaleiksi verenpainelääkityksen avulla. Seuraavien tilojen ilmenemistä tai pahenemista on ilmoitettu sekä raskauden että yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole vakuuttavaa näyttöä: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivien muodostuminen, porfyria, systeeminen lupus erythematosus (LED), hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, raskausrokahtuma, otoskleroosiin liittyvä kuulon heikkeneminen. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön keskeyttäminen saattaa olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksa-arvot ovat normalisoituneet. Maksa-arvojen palauduttua normaaleiksi hepatiitin jälkeen on syytä pitää vielä vähintään kolmen kuukauden tauko yhdistelmäehkäisytablettien käytössä ennen niiden käytön jatkamista. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on lopetettava, jos raskausaikana ensi kertaa ilmennyt tai aiempaan sukupuolihormonien käyttöön liittynyt kolestaattinen keltaisuus uusiutuu. Vaikka yhdistelmäehkäisytabletit voivat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin tai glukoosinsietoon, yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävien naisten diabeteshoidon muuttamistarpeesta ei ole näyttöä. Diabeetikkoja on kuitenkin seurattava huolellisesti yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Crohnin tauti ja haavainen koliitti on yhdistetty yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön. Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Maksaläiskien muodostumiselle taipuvaisten naisten tulisi välttää aurinkoa ja ultraviolettisäteilyaltistusta yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla ilmenevä laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi -imeytymishäiriö ei tulisi käyttää tätä lääkettä. Kaikki edellä mainitut seikat on huomioitava tätä yhdistelmäehkäisyvalmistetta määrättäessä. Yleensäkin ehkäisymenetelmän valintaan liittyvää neuvontaa annettaessa on huomioitava edellä esitetyt tiedot. Lääkärintarkastus

7 Ennen Cilest-valmisteen käytön aloittamista tai sen uudelleen aloittamista on käyttäjältä otettava perusteellinen henkilökohtainen ja sukuanamneesi. Myös raskauden mahdollisuus on suljettava pois. Lääkärin tarkastuksen yhteydessä on mitattava verenpaine ja huomioitava hoidon vasta-aiheet (kohta 4.3) ja varoitukset (kohta 4.4). Naista kehotetaan myös tutustumaan huolellisesti pakkausselosteeseen ja noudattamaan annettuja ohjeita. Säännöllisten terveystarkastusten tiheys ja luonne määritetään vakiintuneen hoitokäytännön perusteella ottaen huomioon naisen yksilölliset tarpeet. Käyttäjälle on kerrottava, että ehkäisytablettivalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) eivätkä muilta sukupuolitaudeilta. Tehon heikkeneminen Tablettien unohtaminen (kohta 4.2), oksentelu (kohta 4.2) tai muu samanaikainen lääkitys (kohta 4.5) voivat heikentää yhdistelmäehkäisytablettien tehoa. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei tule käyttää Cilesthoidon aikana, koska yhteiskäyttö saattaa johtaa Cilestin sisältämien hormonien pitoisuuksien pienenemiseen plasmassa ja voi näin heikentää Cilestin tehoa (ks. 4.5). Syklikontrollin heikkeneminen Kaikkien yhdistelmäehkäisytablettien yhteydessä saattaa esiintyä epäsäännöllisiä vuotoja (tiputtelua tai läpäisyvuotoa), erityisesti ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Epäsäännöllisiä vuotoja kannattaa siksi selvittää vasta kolmen kierron sopeutumisjakson jälkeen. Jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmenee aiemmin säännöllisten kiertojen jälkeen, eihormonaaliset syyt on huomioitava ja asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet on tehtävä raskauden tai pahanlaatuisen sairauden poissulkemiseksi. Tämä saattaa käsittää kaavinnan. Joskus tablettitauon aikana ei tule tyhjennysvuotoa. Jos yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty kohdassa 4.2 annettujen ohjeiden mukaan, nainen ei todennäköisesti ole raskaana. Jos valmistetta ei kuitenkaan ole käytetty ohjeiden mukaan ennen tyhjennysvuodon ensimmäistä poisjääntiä, tai jos jo kaksi tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön jatkamista. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden samanaikaiseen käyttöön liittyvä ehkäisytehon mahdollinen heikkeneminen Maksaentsyymin indusoijat Entsyymejä, etenkin CYP3A4-entsyymiä, indusoivat lääkkeet tai rohdosvalmisteet saattavat pienentää raskautta ehkäisevien hormonien pitoisuutta plasmassa ja saattavat heikentää niiden tehoa ja/tai lisätä läpäisyvuotoja. Maksimaalinen entsyymi-induktio ilmenee yleensä vasta 2-3 viikon kuluttua, mutta tämän jälkeen se voi kestää vähintään 4 viikkoa lääkehoidon lopettamisen jälkeen. Esimerkkejä ovat: barbituraatit bosentaani karbamatsepiini felbamaatti griseofulviini jotkut (yhdistelmänä käytettävät) HIV-proteaasin estäjät (esim. nelfinaviiri, ritonaviiri, ritonaviirilla tehostetut proteaasin estäjät)

8 hydantoiinit (esim. fenytoiini, etotoiini, mefenytoiini) modafiniili jotkut ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (esim. nevirapiini) okskarbatsepiini primidoni rifampisiini ja rifabutiini mäkikuisma topiramaatti Bakteerilääkkeet, jotka eivät indusoi entsyymejä Raskauksia on raportoitu hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden ja antibioottien käytön yhteydessä, mutta antibioottien ei ole kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa johdonmukaisesti osoitettu vaikuttavan synteettisten steroidien pitoisuuksiin plasmassa. Tämän vaikutuksen mekanismia ei ole selvitetty. Imeytymiseen vaikuttavat lääkkeet Lääkehiilen käytön ei odoteta heikentävän steroidihormonien imeytymistä, jos se annetaan vähintään 12 tuntia ennen Cilest-tabletin ottamista tai aikaisintaan 3 tuntia Cilestin ottamisen jälkeen. Hoito Käytettäessä lyhytaikaisesti lääkkeitä ja rohdosvalmisteita, joilla on yhteisvaikutuksia hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa ja jotka saattavat pienentää ehkäisyhormonien pitoisuutta plasmassa, ehkäisyteho saattaa heikentyä. Lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön aikana ja 7 päivän ajan niiden käytön loppumisen jälkeen tulee siksi käyttää Cilestin lisäksi tilapäisesti jotakin estemenetelmää (esim. kondomia, pessaaria). Jos samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen käyttö lopetetaan tablettiliuskan kolmannen viikon tablettien ottamisen aikana tai myöhemmin, seuraava tablettiliuska aloitetaan heti käytössä olevan tablettiliuskan jälkeen ilman tablettitaukoa. Rifampisiinihoidon yhteydessä on käytettävä estemenetelmää vielä 28 päivän ajan hoidon loppumisen jälkeen ja modafiniilihoidon yhteydessä 56 päivän ajan Käytettäessä pitkäaikaisesti lääkkeitä ja rohdosvalmisteita, joilla on yhteisvaikutuksia hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa, suositellaan käyttämään toista luotettavaa, muuta kuin hormonaalista ehkäisymenetelmää. Samanaikaisesti käytettäviin lääkkeisiin liittyvä plasman hormonipitoisuuden suureneminen Jotkut lääkkeet ja greippimehu saattavat suurentaa etinyyliestradiolipitoisuutta plasmassa, jos niitä käytetään samanaikaisesti. Esimerkkejä tällaisista ovat: askorbiinihappo CYP3A4:n estäjät (kuten itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli ja flukonatsoli) greippimehu jotkut HIV-proteaasin estäjät (esim. atatsanaviiri, indinaviiri) HMG-CoA-reduktaasin estäjät (kuten atorvastatiini ja rosuvastatiini) jotkut ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (esim. etraviriini) parasetamoli. Samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden pitoisuuden muuttuminen plasmassa Hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttö saattaa vaikuttaa joidenkin lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jos niitä käytetään samanaikaisesti. Lääkkeet, joiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua (CYP:n estymisen seurauksena) Esimerkkejä ovat:

9 siklosporiini omepratsoli prednisoloni teofylliini vorikonatsoli Lääkkeet, joiden pitoisuus plasmassa saattaa pienentyä (glukuronidaation induktion seurauksena) Esimerkkejä ovat: lamotrigiini parasetamoli klofibraatti morfiini tematsepaami Hoito Lääkäreitä kehotetaan tutustumaan samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmistetietoihin saadakseen lisätietoja yhteisvaikutuksista hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa sekä mahdollisesta annosmuutostarpeesta. Progestiiniaineosa, norgestimaatti, hydrolysoituu nopeasti norelgestromiiniksi, mitä seuraa biotransformaatio norgestreeliksi. Näitä reaktioita katalysoivia varsinaisia entsyymejä ei tunneta. Sen vuoksi niiden transformaatioon vaikuttavia yhteisvaikutuksia ei voi ennakoida. Laboratoriokokeet Ehkäisyvalmisteiden sisältämien steroidien käyttö voi vaikuttaa tiettyjen laboratoriokokeiden tuloksiin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisen ja munuaisten toimintakokeiden biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esimerkiksi kortikosteroideja sitovan globuliinin ja lipidi-/lipoproteiinifraktioiden) pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaidunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyyttiparametreihin. Muutokset pysyvät tavallisesti normaalien testiarvojen puitteissa. Ehkäisytablettien käyttö voi laskea seerumin folaattipitoisuutta. Tällä voi olla kliinistä merkitystä, jos nainen tulee raskaaksi heti ehkäisytablettien käytön lopettamisen jälkeen. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Cilestiä ei saa käyttää raskauden aikana. Epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten kehityshäiriöiden vaara ei ole suurentunut lapsilla, joiden äidit ovat käyttäneet ehkäisytabletteja ennen raskautta. Suurimmassa osassa viimeaikaisista epidemiologisista tutkimuksista myöskään ehkäisytablettien tahattomaan käyttöön raskauden varhaisvaiheessa ei ole todettu liittyvän teratogeenisia vaikutuksia. Imetys Ehkäisyvalmisteiden steroidit ja/tai niiden metaboliitit voivat erittyä äidinmaitoon. Synnytyksen jälkeen käytetyt yhdistelmäehkäisyvalmisteet voivat lisäksi vaikuttaa imetykseen vähentämällä äidinmaidon määrää ja heikentämällä sen laatua. Jos mahdollista, imettäviä äitejä tulisi kehottaa olemaan käyttämättä Cilestiä tai muita yhdistelmäehkäisyvalmisteita ja käyttämään muita ehkäisymenetelmiä, kunnes imetys on lopetettu täysin.

10 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Cilestin kliinisen turvallisuuden arviointi perustui kolmeen vaiheen 3 tutkimukseen: kontrolloitu 2-soluinen turvallisuus- ja vertailututkimus (A3437), kontrolloitu 2-soluinen koagulointivaikutusten vertailututkimus (D83-001) ja avoin tehon ja turvallisuuden tutkimus (C82-083). Kaikki kolme tutkimusta olivat kahden vuoden (24 kiertoa) mittaisia ja niissä arvioitiin kumuloituvasti kaikkiaan 1647 naista ja kiertoa. Näihin tutkimuksiin perustuvat yhdistetyt haittavaikutustiedot on esitetty seuraavassa. Päänsärky oli yleisimmin ilmoitettu ja ainoa erittäin yleinen haittavaikutus (30 %). Taulukossa on lueteltu muut kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset, joiden esiintymistiheys oli alle 10 %. Elinjärjestelmä Yleiset haittavaikutukset (>1/100, <1/10) Melko harvinaiset haittavaikutukset (>1/1000, <1/100) Kardiovaskulaariset Turvotus Verenpaineen lievä nousu, korkea verenpaine Kasvaimet Sukupuolielimet Välivuodot, tiputtelu, amenorrea, emättimen hiivasienitauti Rinnat Arkuus Maidoneritys ilman raskautta, kipu, rintojen suurentuminen Pahoinvointi, oksentelu, koliitti Ruuansulatuskanava Mahakouristukset, turvotus Iho Akne, ihottuma Alopesia, hirsutismi, maksaläiskät Keskushermosto Metabolia Migreeni, mielialan muutokset, masennus Nesteretentio, painon muutokset (painon nousu tai lasku) Ärtyneisyys, libidon muutokset Ruokahalun muutokset Harvinaiset haittavaikutukset (>1/10000, <1/1000) Sydäninfarkti, syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia ja muut emboliat Kohdunkaulansyöpä, rintasyöpä Punoitus (erythema nodosum, erythema multiforme) Seuraavassa on lueteltu haittavaikutukset, joilla on yhteys hormonaalisen ehkäisyn käyttöön: Sydän ja verisuonisto: aivoverenkiertotapahtumat, valtimotromboembolia, sydäninfarkti, korkea verenpaine. Kasvaimet: hyvänlaatuiset maksakasvaimet, pahanlaatuiset maksakasvaimet. Maksa ja sappi: intrahepaattinen kolestaasi, haimatulehdus, sappikivitauti, kolestaattinen keltaisuus, Budd-Chiarin oireyhtymä.

11 Sukupuolielimet: tyhjennysvuodon poisjäänti, kuukautisvuodon muutokset, kohdun fibromyooman koon muutokset, kohdunkaulan eroosion ja erityksen lisääntyminen, tilapäinen hedelmättömyys hoidon lopettamisen jälkeen, PMS-oireyhtymä. Rinnat: maidonerityksen väheneminen, kun valmistetta käytetään heti synnytyksen jälkeen. Iho ja ihonalainen kudos: seborrea, hypertrikoosi, pemfigoidi (raskausrokahtuma), mahdollisesti pysyväksi jäävä melasma, vertavuotava ihottuma, urtikaria, angioödeema. Silmät: sarveiskalvon kaarevuuden muuttuminen (jyrkkeneminen), yliherkkyys piilolinsseille, kuivasilmäisyys. Keskushermosto: korea, voimakas päänsärky, kouristukset. Aineenvaihdunta: glukoositoleranssin heikkeneminen. 4.9 Yliannostus Suurten ehkäisytablettiannosten äkillisen nauttimisen jälkeen ei ole ilmoitettu vakavista haittavaikutuksista. Yliannostus voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua sekä nuorilla tytöillä emätinverenvuotoa. Vastalääkettä ei ole, ja hoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka ATC-koodi: G03AA11 Cilestin vaikutusmekanismi perustuu etinyyliestradiolin ja norgestimaatin estrogeenisten ja progestationaalisten vaikutusten aiheuttamaan gonadotropiinin estoon. Ensisijainen vaikutusmekanismi on ovulaation esto. Valmisteen tehoon saattavat myötävaikuttaa muutokset kohdunkaulan limaan, munanjohtimien liikkuvuuteen ja endometriumiin. Tutkimukset aineiden sitoutumisesta reseptoreihin ja sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG) sekä eläimillä ja ihmisellä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä norgestimaatilla että sen tärkeimmällä metaboliitilla, norelgestromiinilla, on suun kautta annettuna voimakas progestiiniaktiivisuus, johon liittyy minimaalinen androgeenisuus. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta annettaessa norgestimaatti ja etinyyliestradioli imeytyvät nopeasti. Cilestin kertaannoksen tai toistuvan annon (kolme sykliä) jälkeen norgestimaatin pitoisuus seerumissa pysyy pitoisuusmäärityksen toteamisrajan (0,1 ng/ml) alapuolella nopean metabolian vuoksi (katso Metabolia). Norelgestromiinille altistuminen on suhteessa annokseen 0,180 0,250 mg:n norgestimaattiannosten jälkeen. Etinyyliestradiolin pitoisuus seerumissa on mitattavissa 0,5 tunnin kuluttua annosta saavuttaen huippupitoisuuden noin 1,2 tuntia annon jälkeen. Jakautuminen Norelgestromiini ja norgestreeli sitoutuvat voimakkaasti (> 97 %) seerumin proteiineihin. Norelgestromiini sitoutuu albumiiniin, ei SHBG:hen, norgestreeli puolestaan sitoutuu pääasiassa SHBG:hen ja paljon vähäisemmässä määrin albumiiniin. Etinyyliestradioli

12 sitoutuu laajasti seerumin albumiiniin. Tutkimukset ovat osoittaneet sen, ettei norelgestromiini sitoudu SHBG:hen, olevan merkittävä tekijä sen biologisen aktiivisuuden lisääjänä. Sitä vastoin norgestimaatista muodostunut norgestreeli sitoutuu laajasti SHBG:hen, mikä rajoittaa sen biologista aktiivisuutta. Nämä havainnot yhdessä norelgestromiinin progesteronireseptoriselektiivisyyden kanssa saattavat selittää norgestimaatin ainutlaatuisen kliinisen profiilin. Metabolia Norgestimaatti metaboloituu nopeasti alkureitin aineenvaihdunnassa (suolistossa ja/tai maksassa) norelgestromiiniksi (huippupitoisuudet seerumissa havaitaan 2 tunnin kuluessa) ja norgestreeliksi, jotka molemmat ovat farmakologisesti aktiivisia progestiineja. Etinyyliestradioli metaboloituu hydroksyloituneiksi metaboliiteiksi ja niiden glukuronidi- ja sulfaattikonjugaateiksi. Eliminaatio Norelgestromiini ja norgestreeli sekä etinyyliestradioli metaboloituvat tämän jälkeen ja niiden metaboliitit poistuvat munuaisten kautta ja ulosteiden mukana. Eliminaation puoliintumisaika vakaan tilan aikana oli etinyyliestradiolilla tuntia, norelgestromiinilla 24,9 tuntia ja norgestreelilla 45 tuntia. 14 C-norgestimaatin annon jälkeen 47 % annetusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 37 % ulosteisiin. Vakaan tilan farmakokinetiikka 0,250 mg norgestimaatti-/0,035 mg etinyyliestradioliannoksen ottamisen jälkeen vuorokausialtistus (keskimääräinen AUC 0-24h ) vakaassa tilassa perustuen SHBG:hen sitoutumattoman aineen pitoisuuteen seerumissa, oli norelgestromiinilla 18,1 h ng/ml ja norgestreelilla 3,64 h ng/ml. Suun kautta otetun 0,150 mg levonorgestreeli-/0,030 mg etinyyliestradioliannoksen jälkeen keskimääräinen vuorokausialtistus vakaassa tilassa perustuen SHBG:hen sitoutumattomaan pitoisuuteen seerumissa oli norgestreelilla 18,9 h ng/ml. 0,250 mg norgestimaatti-/0,035 mg etinyyliestradioliannoksen ottamisen jälkeen norgestreelialtistus vastaa noin 30 mikrogramman levonorgestreeliannoksen (yhdistettynä etinyyliestradioliin) jälkeistä altistusta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lääkkeen määrääjälle merkitykselliset tiedot löytyvät valmisteyhteenvedon muiden otsikoiden alta. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Esikäsitelty tärkkelys, magnesiumstearaatti, vedetön laktoosi, indigokarmiini (E 132). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta

13 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainoliuska (PVC/alumiini). Yhdessä liuskassa on 21 tablettia. Yksi pakkaus sisältää 1 x 21, 3 x 21, 6 x 21 tai 13 x 21 tablettia. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Janssen-Cilag Oy, Vaisalantie 2, Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ