VALMISTEYHTEENVETO. Beigen värinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, tasainen molemmilta puolilta.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Feminil 2 mg/35 mikrog tabletti, päällystetty 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 2 mg syproteroniasetaattia ja 35 mikrog etinyyliestradiolia. Apuaine: Yksi 2 mg/35 mikrog päällystetty tabletti sisältää 39 mg laktoosia (laktoosimonohydraattina) ja 10 mg sakkaroosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, päällystetty. Beigen värinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, tasainen molemmilta puolilta. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Keskivaikean ja vaikean, androgeeniherkkyyteen liittyvän aknen (johon saattaa liittyä seborrea) ja/tai hirsutismin hoito hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Feminil-valmistetta tulee käyttää aknen hoitoon vain siinä tapauksessa, että paikallinen hoito tai systeemiset antibiootit eivät tuota riittävää hoitotulosta. Koska Feminil toimii myös hormonaalisena ehkäisyvalmisteena, sitä ei pidä käyttää yhdessä muiden hormonaalisten ehkäisymenetelmien kanssa (ks. kohta 4.3). 4.2 Annostus ja antotapa Feminil estää ovulaation ja siten myös hedelmöityksen. Tästä syystä potilaat, jotka käyttävät Feminiltabletteja, eivät tarvitse muuta hormonaalista ehkäisyä. Hormonaalisen lisäehkäisyn käyttäminen altistaisi potilaan liiallisille hormoniannoksille. Lisäehkäisyä ei tarvita tehokkaan ehkäisytehon aikaansaamiseksi. Samasta syytä naisten, jotka haluavat tulla raskaaksi, ei tule käyttää Feminil-tabletteja. Terapeuttisen vaikutuksen ja tarvittavan ehkäisytehon aikaansaamiseksi tabletit tulee ottaa säännöllisesti. Feminil-tabletteja käytetään samaan tapaan kuin useimpia ehkäisytabletteja. Feminil-tablettien epäsäännöllinen käyttö voi heikentää valmisteen terapeuttista vaikutusta ja aiheuttaa potilaalle välivuotoja ja ei-toivotun raskauden. 1

2 Miten Feminil-tabletteja käytetään Feminil-tabletit otetaan pakkaukseen merkityssä järjestyksessä 1 tabletti kerran päivässä suunnilleen samaan aikaan 21 peräkkäisenä päivänä. Sen jälkeen tablettien ottamisessa pidetään 7 päivän tauko, jonka aikana tulee tyhjennysvuoto. Vuoto alkaa yleensä 2-3 päivän kuluttua viimeisen tabletin ottamisesta eikä välttämättä pääty ennen seuraavan pakkauksen aloittamista. Milloin Feminil-tablettien käyttö aloitetaan seuraavissa tilanteissa: Ei edeltävää hormonaalista ehkäisyä (edeltävän kuukauden aikana) Tablettien käyttö aloitetaan luonnollisen kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (=ensimmäinen vuotopäivä). Tablettien käyttö voidaan aloittaa myös vuotopäivänä, mutta tällöin suositellaan lisäksi jonkin muun ehkäisymenetelmän käyttöä 7 ensimmäisen päivän ajan. Vaihto toisesta yhdistelmäehkäisyvalmisteesta Feminil-valmisteeseen Feminil-tablettien käyttö tulee aloittaa seuraavana päivänä siitä, kun viimeinen aiemman yhdistelmävalmisteen vaikuttavaa ainetta sisältävä tabletti on otettu, mutta viimeistään aiemman yhdistelmävalmisteen tavanomaisen tablettitauon tai plasebotablettijakson jälkeen. Vaihto pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta (minipilleri, injektio, implantti) tai kohdunsisäisestä ehkäisimestä Feminil-valmisteeseen Minipillereistä voidaan siirtyä käyttämään Feminil-tabletteja koska tahansa (implantista sekä kohdunsisäisestä ehkäisimestä sen poistopäivänä ja injektiosta seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä), mutta kaikissa näissä tapauksissa käyttäjää tulee kehottaa käyttämään lisäksi jotakin lisäehkäisyä 7 ensimmäisen päivän ajan tablettien käytön aloittamisesta. Ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Feminil-tablettien käyttö voidaan aloittaa heti eikä muita ehkäisymenetelmiä tällöin tarvita. Synnytyksen jälkeen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Imetys, ks. kohta 4.6. Tablettien käyttö aloitetaan päivää synnytyksen tai toisen raskauskolmanneksen aikana tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen. Jos tablettien käyttö aloitetaan myöhemmin, on suositeltavaa käyttää jotakin lisäehkäisyä 7 ensimmäisen päivän ajan tablettien käytön aloittamisesta. Jos nainen on ollut jo yhdynnässä, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen tämän valmisteen käytön aloittamista tai odotettava seuraavien kuukautisten alkamista. Tablettien unohtaminen Jos tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Unohtunut tabletti tulee ottaa heti kuin mahdollista ja seuraavat tabletit tavanomaiseen aikaan. Jos tabletin unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho saattaa olla heikentynyt. Seuraavat kaksi perussääntöä pätevät tapauksissa, joissa tablettien ottaminen on unohtunut: 1. Tablettien ottamista ei koskaan pidä keskeyttää yli 7 päivän ajaksi. 2. Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin riittävä suppressio edellyttää tablettien ottamista yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan. Yllä olevan perusteella voidaan antaa seuraavat käytännön ohjeet: 1. viikko Unohtunut tabletti tulee ottaa mahdollisimman pian, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia yhtä aikaa. Loput tabletit otetaan tavanomaiseen tapaan. Lisäksi seuraavien 7 päivän ajan tulee käyttää jotakin hormonitonta ehkäisymenetelmää, kuten kondomia. Jos nainen on ollut yhdynnässä tabletin unohtamista edeltävien 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Ei-toivotun raskauden mahdollisuus on sitä suurempi mitä useampi tabletti on unohtunut ja mitä lähempänä säännöllistä tablettitaukoa unohtuneet tabletit ovat. 2. viikko 2

3 Viimeinen unohtunut tabletti tulee ottaa mahdollisimman pian, vaikka tällöin olisi otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaisen tapaan. Jos tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan tai käyttäjä on unohtanut ottaa useampia tabletteja, häntä on neuvottava käyttämään lisäehkäisyä seuraavan 7 päivän ajan. 3. viikko Valmisteen ehkäisyteho voi olla uhattuna, koska 7 päivän tablettitauko on lähellä. Ehkäisytehon heikkeneminen voidaan kuitenkin estää muuttamalla annostusta. Alla olevien ohjeiden mukaan toimimalla lisäehkäisyä ei tarvita edellyttäen, että tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeiden mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan, toimitaan ensimmäisen ohjeen mukaan ja käytetään lisäksi lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. 1. Unohtunut tabletti tulee ottaa mahdollisimman pian, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Seuraava läpipainopakkaus aloitetaan heti kun käytössä olevan läpipainopakkauksen tabletit loppuvat, niin että tablettien ottamisen väliin ei jää taukoa. Tyhjennysvuotoa ei todennäköisesti tule ennen uuden pakkauksen loppumista, mutta tablettien käytön aikana voi esiintyä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa. 2. Tablettien ottaminen käytössä olleesta pakkauksesta voidaan myös lopettaa. Tällöin tulee pitää 7 päivän tauko, mukaan lukien ne päivät, jolloin tablettien otto on unohdettu. Tämän jälkeen tablettien ottaminen aloitetaan uudesta läpipainopakkauksesta. Jos useampi tabletti on jäänyt ottamatta eikä tyhjennysvuotoa tule seuraavan tablettitauon aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Ohjeet oksentelun varalle Jos oksentelua esiintyy 3-4 tunnin sisällä tabletin ottamisesta, tulee noudattaa yllämainittuja tablettien unohtamista koskevia ohjeita. Jos nainen ei halua muuttaa normaalia tablettien käyttöaikatauluaan, ylimääräiset tabletit tulee ottaa toisesta läpipainopakkauksesta. Kuukautisten alkamispäivän muuttaminen ja siirtäminen Kuukautisten alkamispäivää voidaan siirtää aloittamalla uusi läpipainopakkaus heti edellisen päättymisen jälkeen ilman taukoa. Kuukautisia voidaan siirtää niin pitkälle kuin halutaan, mutta kuitenkin enintään toisen läpipainopakkauksen loppumiseen saakka. Tänä aikana voi esiintyä läpäisyvuotoa ja tiputteluvuotoa. Säännöllinen Feminil-tablettien käyttö aloitetaan uudestaan tavanomaisen 7 päivän tablettitauon jälkeen. Jos nainen haluaa muuttaa kuukautisten alkamispäivää nykyisestä joksikin toiseksi viikonpäiväksi, häntä voidaan neuvoa lyhentämään seuraavaa tablettitaukoa niin monella päivällä kuin hän haluaa. Mitä lyhyempi tauko on, sitä suurempi on riski, että tyhjennysvuotoa ei tule ja seuraavan pakkauksen käytön aikana esiintyy läpäisy- ja tiputteluvuotoa (tätä voi esiintyä myös kuukautisia siirrettäessä). Käytön kesto Oireiden lieventyminen kestää vähintään kolme kuukautta. Hoitavan lääkärin tulee säännöllisesti arvioida hoidon jatkamisen tarve. 4.3 Vasta-aiheet Yhdistelmäehkäisytabletteja ei tule käyttää alla mainittujen tilojen yhteydessä. Jos jokin seuraavista tiloista ilmenee yhdistelmäehkäisytablettien ensimmäisen käyttöjakson aikana, valmisteen käyttö on lopetettava välittömästi: yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille samanaikainen käyttö muun hormonaalisen ehkäisymenetelmän kanssa (ks. kohta 4.1) tämänhetkinen tai aiemmin sairastettu laskimotromboosi (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) tämänhetkinen tai aiemmin sairastettu valtimotromboosi (esim. sydäninfarkti) tai tromboosin 3

4 ennakko-oire (esim. angina pectoris ja ohimenevä aivoverenkiertohäiriö) tämänhetkinen tai aiemmin sairastettu aivoverisuonitapahtuma laskimo- tai valtimotromboosin huomattava riskitekijä tai useat riskitekijät (ks. kohta 4.4), kuten: o diabetes mellitus, johon liittyy verisuonioireita o vaikea hypertensio o vaikea dyslipoproteinemia perinnöllinen tai hankittu laskimo- tai valtimotromboosialttius, kuten aktivoituneen proteiini C:n (APC) resistenssi, antitrombiini III:n puutos, proteiini C:n puutos, proteiini S:n puutos, hyperhomokystinemia ja fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti) hoitamaton hypertensio anamneesissa migreeni, johon liittyy fokaalisia neurologisia oireita tämänhetkinen tai aiempi vakava maksasairaus niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi sukupuolielinten tai rintojen pahanlaatuiset kasvaimet, joihin sukupuolihormonit vaikuttavat, tai niiden epäily tämänhetkinen tai anamneesissa oleva maksakasvain (hyvän- tai pahalaatuinen) diagnosoimaton verenvuoto emättimestä todettu tai epäilty raskaus imetys. Samanaikaisesti Feminil-tablettien kanssa ei tule käyttää mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita tai luontaistuotteita, koska samanaikaisen käytön seurauksena todennäköisesti etinyyliestradiolin pitoisuus plasmassa pienenee. Tästä voi olla seurauksena terapeuttisen vasteen heikkeneminen, tiputteluvuotoa ja ei-toivottu raskaus (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Feminil sisältää syproteroniasetaattia (progestogeeni) ja etinyyliestradiolia (estrogeeni) ja tabletti otetaan 21 päivänä kuukaudessa. Se on koostumukseltaan samanlainen kuin yhdistelmäehkäisytabletti. Käytön kesto Oireiden lieventyminen kestää vähintään kolme kuukautta. Hoitavan lääkärin tulee säännöllisesti arvioida hoidon jatkamisen tarve (ks. kohta 4.2). Seurantaa edellyttävät tilat Jos potilaalla on tai on aiemmin ollut jokin seuraavista tiloista ja/tai kyseinen tila on pahentunut raskauden tai aiemman yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, naista on seurattava tarkasti. On syytä ottaa erityisesti huomioon, että nämä tilat voivat toistua tai pahentua Feminil-hoidon aikana. tromboembolisten tilojen riskitekijät (ks. jäljempänä) estrogeeniriippuvaisten kasvainten riskitekijät, esim. 1. asteen perinnöllinen alttius rintasyöpään hypertensio maksataudit (esim. maksan adenooma) kolestaasiin liittyvä sappikivitauti, keltaisuus ja/tai kutina herpes gestationis migreeni tai (vaikea) päänsärky systeeminen lupus erythematosus endogeeninen masennus astma otoskleroosiin liittyvä kuulonalenema porfyria munuaisten vajaatoiminta 4

5 Minkä tahansa alla mainitun tilan/riskitekijän ilmetessä on Feminil-valmisteen käytöstä aiheutuvaa hyötyä punnittava siitä mahdollisesti koituvia haittoja vasten erikseen kussakin tapauksessa, ja käyttäjän kanssa on keskusteltava ennen kuin hän päättää Feminil-valmisteen käytön aloittamisesta. Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmaantuu ensimmäisen kerran, käyttäjän on otettava yhteys lääkäriin. Lääkärin tulee tällöin päättää, onko Feminil-valmisteen käyttö keskeytettävä. 1. Verenkiertohäiriöt Feminil-valmisteen käyttö lisää laskimotromboembolian (VTE) riskiä ei-käyttäjiin verrattuna. Laskimotromboembolian lisääntynyt riski on suurin Feminil-valmisteen ensimmäisen käyttövuoden aikana, kun käyttö aloitetaan ensimmäistä kertaa tai uudelleen tai vaihdon yhteydessä vähintään kuukauden tablettitauon jälkeen. Laskimotromboemboliaan liittyvä kuolleisuus on 1 2 %. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että laskimotromboembolian ilmaantuvuus on 1,5 2 kertaa suurempi Feminil-valmisteen käyttäjillä verrattuna levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjiin ja se saattaa olla samankaltainen kuin desogestreelia/gestodeenia/drospirenonia sisältävien yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä. Feminil-valmisteen käyttäjäryhmä sisältää todennäköisesti potilaita, joilla saattaa olla luonnostaan kohonnut kardiovaskulaarinen riski, kuten esimerkiksi munasarjojen monirakkulataudin (PCOS) yhteydessä. Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat myös siihen, että hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö ja valtimotromboembolian (sydäninfarkti, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö) suurentunut riski ovat yhteydessä toisiinsa. Muiden verisuonten, kuten maksan, suoliliepeen, munuaisten, aivojen tai verkkokalvon laskimo- ja valtimotrombooseja on raportoitu erittäin harvoin hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttäjillä. Laskimo- tai valtimotromboosin tai aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla: jalan toispuolinen epätavallinen kipu ja/tai turvotus; äkillinen voimakas rintakipu, riippumatta siitä, säteileekö se vasempaan käsivarteen vai ei; äkillinen hengästyminen; äkillisesti alkanut yskä; poikkeuksellinen, voimakas, pitkittynyt päänsärky; äkillinen osittainen tai täydellinen näönmenetys; kaksoiskuvat; puheen puuroutuminen tai afasia; kiertohuimaus; pyörtyminen, johon voi liittyä fokaalinen kohtaus; vartalon toisen puolen tai jonkin ruumiinosan äkillinen heikkous tai erittäin huomattava tunnottomuus; motoriset häiriöt; akuutti vatsa. Laskimon tromboembolisten tapahtumien riskiä suurentavat seuraavat tekijät: - ikä (riski suurenee iän myötä) - tupakointi (runsaan tupakoinnin ja iän myötä riski kasvaa entisestään, etenkin yli 35-vuotiailla naisilla. Yli 35-vuotiaita naisia tulisi vakavasti kehottaa lopettamaan tupakointi, jos he haluavat käyttää Feminil-valmistetta.) - positiivinen sukuanamneesi (esim. laskimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena). Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, nainen on syytä ohjata erikoislääkärin konsultaatioon, ennen kuin minkään hormonaalisen ehkäisymenetelmän käytöstä päätetään. - pitkäaikainen immobilisaatio, suuri leikkaus, mikä tahansa alaraajaleikkaus tai suuri trauma. Näissä tilanteissa valmisteen käyttö on syytä keskeyttää (vähintään neljä viikkoa ennen elektiivistä kirurgiaa) ja aloittaa uudelleen aikaisintaan kahden viikon kuluttua siitä, kun liikuntakyky on täysin palautunut. Antitromboottista lääkitystä tulee harkita, jos Feminil-valmisteen käyttöä ei ole keskeytetty etukäteen. - lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ). 5

6 Valtimon tromboembolisten tapahtumien ja aivoverisuonitapahtumien riskiä lisäävät seuraavat tekijät: - ikä (riski suurenee iän myötä) - tupakointi (runsaan tupakoinnin ja iän myötä riski kasvaa entisestään, etenkin yli 35-vuotiailla naisilla. Yli 35-vuotiaita naisia tulisi vakavasti kehottaa lopettamaan tupakointi, jos he haluavat käyttää Feminil-valmistetta.) - dyslipoproteinemia - lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) - korkea verenpaine - migreeni - sydämen läppävika - eteisvärinä - positiivinen sukuanamneesi (esim. valtimotromboosi sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena). Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, nainen on syytä ohjata erikoislääkärin konsultaatioon, ennen kuin minkään hormonaalisen ehkäisymenetelmän käytöstä päätetään. Muita haitallisiin verisuonitapahtumiin yhdistettyjä tiloja ovat diabetes mellitus, systeeminen lupus erythematosus (SLE), hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (kuten Crohnin tauti tai haavainen koliitti) ja sirppisoluanemia. Tromboembolian lisääntynyt riski lapsivuodeaikana on otettava huomioon (ks. kohta 4.6 Raskaus ja imetys ). Jos migreenikohtaukset tihenevät tai voimistuvat (mahdollinen aivoverisuonitapahtuman ennakko-oire) Feminil-valmisteen käytön aikana, Feminil-valmisteen käyttö voi olla syytä lopettaa heti. Feminil-valmistetta käyttäviä naisia tulee selkeästi neuvoa ottamaan yhteys lääkäriin, jos he havaitsevat tromboosiin viittaavia oireita. Feminil-valmisteen käyttö tulee keskeyttää tromboosilöydöksen tai sen epäilyn yhteydessä. Asianmukainen ehkäisymenetelmä tulee ottaa käyttöön antikoagulanttihoidon (kumariini) teratogeenisyyden vuoksi. Suonikohjujen tai spontaanin pinnallisen tromboflebiitin ja laskimotromboosin välisestä yhteydestä ei ole yksimielisyyttä. Hoidon riskien ja hyötyjen suhdetta arvioitaessa on otettava huomioon, että asianmukainen hoito voi vähentää tromboosiriskiä ja että raskauteen liittyvä tromboosiriski on suurempi kuin matalaestrogeenisten yhdistelmäehkäisytablettien (alle 50 mikrog etinyyliestradiolia) käyttöön liittyvä riski. 2. Kasvaimet Joissakin epidemiologissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulasyövän riskin kasvaneen yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäytön yhteydessä, mutta yksimielisyyttä ei ole siitä, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sekoittavat tekijät, kuten kohdunkaulan syövän seulonta ja sukupuolikäyttäytyminen, mukaan lukien estoon perustuvien ehkäisymenetelmien käyttö. 54 epidemiologisen tutkimuksen meta-analyysissa havaittiin, että yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski on hieman suurentunut (suhteellinen riskikerroin 1,24). Tämä riski pienenee asteittain 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön lopettamisesta. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, on yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai niitä hiljattain käyttäneillä havaittu rintasyöpädiagnoosien lisääntyminen pieni verrattuna rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Nämä tutkimukset eivät anna näyttöä syy-yhteydestä. Havaittu riskin suureneminen voi johtua rintasyövän varhaisemmasta havaitsemisesta yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai molemmista. Lisäksi käyttäjillä todetut rintasyöpätapaukset ovat yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin ehkäisytabletteja koskaan käyttämättömillä todetut rintasyöpätapaukset. 6

7 Joskus harvoin yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on todettu hyvänlaatuisia ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat aiheuttaneet hengenvaarallisia vatsaontelonsisäisiä verenvuotoja. Erotusdiagnostisesti maksakasvaimen mahdollisuutta tulisi harkita, jos yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjällä on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsaontelonsisäisestä verenvuodosta. 3. Muut tilat Naisilla, joilla on itsellään tai lähisuvussa hypertriglyseridemiaa, voi olla suurentunut haimatulehduksen riski yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Vähäistä verenpaineen kohoamista on raportoitu esiintyneen monilla yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, mutta kliinisesti merkittävä verenpaineen nousu on harvinaista. Jos verenpaine kuitenkin nousee kliinisesti merkitsevästi yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, lääkärin tulisi keskeyttää valmisteen käyttö ja hoitaa verenpainetta. Valmisteen käyttöä voidaan jatkaa, jos verenpaine saadaan hallintaan lääkityksellä. Seuraavia sairaustiloja tai niiden pahenemista on raportoitu voivan esiintyä sekä raskauden että yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole pitävää näyttöä: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivien muodostuminen, porfyria, punahukka (SLE), hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulonalenema. Eksogeeniset estrogeenit voivat aiheuttaa tai pahentaa hereditaarista angioedeemaa sairastavien naisten angioedeeman oireita. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön keskeyttäminen saattaa olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksa-arvot ovat normalisoituneet. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on lopetettava, jos aiemmin raskausaikana ilmennyt tai aiemman sukupuolihormonien käytön aikana ilmennyt kolestaasiin liittyvä keltaisuus uusiutuu. Vaikka yhdistelmäehkäisytabletit voivat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin tai glukoosinsietoon, matalaestrogeenisia yhdistelmäehkäisytabletteja (alle 0,05 mg etinyyliestradiolia) käyttävien naisten diabeteshoidon muuttamistarpeesta ei ole näyttöä. Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäviä diabeetikkoja tulee kuitenkin seurata huolellisesti. Crohnin tauti ja colitis ulcerosa on yhdistetty yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön. Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Maksaläiskien saamiseen taipuvaisten naisten tulisi välttää aurinkoa ja ultraviolettisäteilyaltistusta yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Jos hirsutismia sairastavalle naiselle ilmaantuu uusia oireita tai ne lisääntyvät merkittävästi, niiden syy (androgeenia tuottava kasvain, lisämunuaisperäinen entsyymivajaus) tulee selvittää erotusdiagnostisesti. Lääkärintutkimus Ennen Feminil-tablettien käytön aloittamista tai uudelleenaloittamista on käyttäjän ja hänen lähisukunsa aiemmat sairaudet selvitettävä tarkoin. Käyttäjälle tulee tehdä perusteellinen lääkärintutkimus. Erityistä huomiota tulee kiinnittää vasta-aiheisiin (kohta 4.3) ja varoituksiin (kohta 4.4). Nämä tutkimukset on toistettava säännöllisesti. Säännölliset määräaikaistarkastukset ovat tärkeitä, koska vasta-aiheet (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö) tai riskitekijät (esim. suvussa esiintyvä laskimo- tai valtimotromboosi) voivat ilmetä ensimmäistä kertaa Feminil-tablettien käytön aikana. Tarkastusten tiheys ja luonne määritellään paikallisten ohjeiden mukaan ja mukautetaan yksilöllisesti, mutta tutkimuksen pitäisi yleensä kattaa verenpaineen mittaus, rintojen, vatsan ja lantion alueen tutkimukset sekä kohdunkaulan irtosolunäytteen. 7

8 Käyttäjälle on kerrottava, että Feminil-tablettien kaltaiset ehkäisyvalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) eivätkä muilta sukupuolitaudeilta. Tehon heikkeneminen Mm. tablettien unohtaminen (ks. kohta 4.2), ruoansulatuskanavan häiriöt, kuten oksentelu (ks. kohta 4.2), ja muu samanaikainen lääkitys (ks. kohta 4.5) voivat heikentää valmisteen tehoa. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei tule käyttää samanaikaisesti Feminil-tablettien kanssa, koska niiden käyttö voi alentaa etinyyliestradiolin pitoisuutta plasmassa ja heikentää siten sen kliinistä vaikutusta (ks. kohta 4.5). Kuukautiskierron kontrollin heikentyminen Estrogeeni/progestiini-valmisteet voivat aiheuttaa epäsäännöllistä verenvuotoa emättimestä (tiputtelu- tai läpäisyvuotoa), etenkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Siksi epäsäännöllistä vuotoa kannattaa alkaa tutkia vasta noin kolme kiertoa kestävän sopeutumisvaiheen jälkeen. Jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmaantuu kiertojen oltua aiemmin säännölliset, ei-hormonaaliset syyt on syytä ottaa huomioon. Asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet (mahdollisesti kohdun kaavinta) ovat perusteltuja maligniteetin tai raskauden poissulkemiseksi. Joillakin naisilla tablettitauon aikana tyhjennysvuoto jää tulematta. Jos Feminil-tabletteja on käytetty kohdassa 4.2 annettujen ohjeiden mukaisesti, nainen ei todennäköisesti ole raskaana. Jos valmistetta ei kuitenkaan ole käytetty ohjeiden mukaisesti ennen tyhjennysvuodon ensimmäistä poisjääntiä, tai jos jo kaksi tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen valmisteen käytön jatkamista. Laktoosi ja sakkaroosi Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. Tämä lääkevalmiste sisältää sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosiintoleranssi, glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoiminta, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhte isvaikutukset Lääkevalmisteet Lääkkeiden yhteisvaikutus, joka johtaa Feminil-valmisteen sisältämien synteettisten hormonien puhdistuman lisääntymiseen, voi aiheuttaa läpäisyvuotoa ja ehkäisytehon heikentymistä. Kirjallisuudessa on raportoitu seuraavia yhteisvaikutuksia. Maksametabolia Sukupuolihormonien lisääntyneeseen puhdistumaan johtavia yhteisvaikutuksia voi esiintyä maksan mikrosomaalisia entsyymejä indusoivien lääkkeiden kuten fenytoiinin, barbituraattien, primidonin, karbamatsepiinin, rifampisiinin ja mahdollisesti myös okskarbatsepiinin, topiramaatin, felbamaatin, griseofulviinin ja mäkikuismauutetta sisältävien rohdosvalmisteiden kanssa. Myös HIV-proteaasin estäjien (esim. ritonaviiri) ja ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (esim. nevirapiini) sekä niiden yhdistelmien on ilmoitettu mahdollisesti vaikuttavan maksan kautta tapahtuvan metaboliaan. Enterohepaattinen kierto Joidenkin kliinisten raporttien mukaan estrogeenien enterohepaattinen kierto saattaa vähentyä tiettyjen antibioottien (esim. penisilliinit, tetrasykliinit) samanaikaisen käytön yhteydessä, jolloin etinyyliestradiolin pitoisuus seerumissa saattaa laskea. 8

9 Naisten, jotka käyttävät mitä tahansa yllämainittuja lääkkeitä, tulee käyttää tilapäisesti Feminil-tablettien lisäksi estemenetelmään perustuvaa lisäehkäisyä tai valita jokin toinen ehkäisymenetelmä. Mikrosomaalisia entsyymejä indusoivien lääkeaineiden käytön yhteydessä estemenetelmää tulee käyttää koko lääkehoidon ajan ja vielä 28 päivää sen loppumisen jälkeen. Antibioottihoitoa käyttävien naisten (rifampisiinia ja griseofulviinia lukuun ottamatta) tulee käyttää estemenetelmää vielä 7 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Jos estemenetelmän käyttöjakso kestää kauemmin kuin Feminil-tablettien läpipainopakkaus, seuraava tablettiliuska tulee aloittaa heti edellisen loputtua ilman tavanomaista tablettitaukoa. Ehkäisytabletit saattavat vaikuttaa muiden lääkkeiden metaboliaan, jolloin niiden pitoisuudet plasmassa ja kudoksissa saattavat muuttua (esim. siklosporiini, lamotrigiini). Hypericum perforatumia (mäkikuismaa) ei tule käyttää samanaikaisesti Feminil-tablettien kanssa. Rohdosvalmisteet tai luontaistuotteet, jotka sisältävät mäkikuismaa, aiheuttavat todennäköisesti etinyyliestradiolin pitoisuuden radikaalia pienenemistä plasmassa. Tämä johtuu CYP3A4-entsyymin induktiosta, johon liittyy terapeuttisen tehon heikkeneminen (ks. kohta 4.3). Mahdolliset yhteisvaikutukset tulee tarkastaa samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenvedosta. Laboratoriokokeet Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa eräisiin laboratorioarvoihin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisen ja munuaisten toimintakokeiden tuloksiin, (kantaja)proteiinien (esim. kortikosteroideja sitovan globuliinin ja lipidi/lipoproteiinifraktiot) pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä viitealueella. 4.6 Raskaus ja imetys Feminil-tabletteja ei saa käyttää raskauden aikana. Jos nainen tulee valmisteen käytön aikana raskaaksi, valmisteen käyttö on lopetettava välittömästi. Eläinkokeissa on todettu, että urossikiöiden feminisaatiota voi esiintyä, jos syproteroniasetaattia annetaan alkiokehityksen siinä vaiheessa, jossa ulkoiset sukupuolielimet erilaistuvat. Vaikka näiden kokeiden tulokset eivät välttämättä päde ihmiseen, on otettava huomioon mahdollisuus siitä, että Feminilin antaminen naiselle 45. raskauspäivän jälkeen saattaa aiheuttaa miespuolisen sikiön feminisaatiota. Näin ollen raskaus on Feminil-hoidon ehdoton vasta-aihe ja raskaus on suljettava pois ennen hoidon aloittamista (ks. kohta 5.3). Feminil-valmisteen käyttö on vasta-aiheista imetyksen aikana. Syproteroniasetaatti erittyy äidinmaitoon. Noin 0,2 % annoksesta kulkeutuu lapseen äidinmaidon välityksellä, mikä vastaa noin 1 mikrog/kg annosta. Etinyyliestradioliannoksesta noin 0,02 % siirtyy lapseen äidinmaidon välityksellä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Feminil-valmisteella ei ole vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Tromboembolian riski on suurentunut kaikilla Feminil-valmistetta käyttävillä naisilla (ks. kohta 4.4). 9

10 Immuunijärjestemä Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Aineenvaihdunta ja ravitsemus Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Psyykkiset häiriöt Yleiset ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Hermosto Yleiset ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Silmät Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Verisuonisto Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Ruoansulatuselimistö Yleiset ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Yliherkkyys Hereditaarisen angioedeeman paheneminen Nesteen kertyminen Hypertriglyseridemia Masentuneisuus, mielialan muutokset Libidon väheneminen Libidon lisääntyminen Päänsärky Migreeni Korean paheneminen Piilolinssien huono sieto Tromboembolia Pahoinvointi, vatsakipu Oksentelu, ripuli Crohnin tauti, haavainen koliitti Maksa ja sappi Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Maksan toiminnan häiriöt Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Ihottuma, urtikaria Erythema nodosum, erythema multiforme Maksaläiskä 10

11 Sukupuolielimet ja rinnat Yleiset ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Tutkimukset Yleiset ( 1/100, < 1/10) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Rintakipu, rintojen herkkyys Rintojen turvotus Eritevuoto emättimestä, eritevuoto rinnoista Kuukautisvuodon väheneminen, välivuodot, läpäisyvuoto ja tyhjennysvuodon poisjäänti, kuukautisten poisjäänti ehkäisytablettien käytön jälkeen Painonnousu Painonlasku Feminil-valmistetta käyttävillä naisilla on raportoitu seuraavia vakavia haittavaikutuksia, joista enemmän kohdassa 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: laskimotromboemboliset tapahtumat valtimotromboemboliset tapahtumat. Yhdistelmäehkäisytabletteja tai Feminil-valmistetta käyttävillä naisilla on raportoitu seuraavia vakavia haittavaikutuksia, joista enemmän kohdassa 4.4: aivohalvaukset (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, iskeeminen aivohalvaus, aivoverenvuoto) hypertensio maksakasvaimet (hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset). Tiloja, joiden on raportoitu pahenevan raskauden tai aiemman yhdistelmäehkäisytablettien tai Feminilvalmisteen käytön vuoksi: Kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina; sappikivien muodostuminen; systeeminen lupus erythematosus; herpes gestationis; otoskleroosiin liittyvä kuulonalenema; sirppisoluanemia; munuaisten vajaatoiminta; hereditaarinen angioedeema; porfyria; kohdunkaulan syöpä. Yhdistelmähkäisytabletteja tai Feminil-valmistetta käyttävillä naisilla on raportoitu glukoositoleranssin muutoksia tai perifeeriseen insuliiniresistenssiin kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta 4.4). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea. Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri. PL 55. FI Fimea. 4.9 Yliannostus Yliannostuksen ei ole raportoitu aiheuttaneen vakavia haittavaikutuksia. Tällaisissa tapauksissa mahdollisia oireita ovat pahoinvointi, oksentelu ja vähäinen verenvuoto emättimestänuorilla tytöillä. Vasta-aineita ei ole, ja hoidon tulee olla oireenmukaista. 11

12 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antiandrogeenit ja estrogeenit, ATC-koodi: G03HB01 Feminil-valmisteen sisältämä syproteroniasetaatti estää elimistön tuottamien androgeenien vaikutusta. Tämän vuoksi sitä voidaan käyttää hoidettaessa sairauksia, joiden syynä on joko androgeenien lisääntynyt tuotanto tai erityinen herkkyys näille hormoneille. Feminil-tablettien käytön aikana talirauhasten lisääntynyt toiminta vähenee, mikä on oleellista aknen ja seborrean syntymisen osatekijä. Akne paranee yleensä 3-4 kuukauden hoidon jälkeen. Hiusten ja ihon liiallinen rasvoittuminen häviää yleensä jo lyhyemmänkin hoidon jälkeen. Myös seborreaan usein liittyvä hiustenlähtö vähenee. Feminil-hoitoa suositellaan hedelmällisessä iässä olevien naisten lievän hirsutismin (esim. kasvojen karvoituksen lievä lisääntyminen) hoitoon. Hoidon vaikutus on kuitenkin nähtävissä vasta useiden kuukausien käytön jälkeen. Antiandrogeenisen vaikutuksen lisäksi syproteroniasetaatilla on selvä progestiinivaikutus. Progestiinivaikutuksen vuoksi syproteroniasetaatti yksinään annettuna aiheuttaisi epäsännöllisiä kuukautiskiertoja, jotka voidaan välttää yhdistämällä siihen etinyyliestradioli, kuten Feminil-tableteissa. Tämä edellyttää sitä, että valmistetta otetaan säännöllisesti ohjeen mukaisissa jaksoissa. Ehkäisytablettien teho perustuu monen eri tekijän yhteisvaikutukseen. Näistä tärkeimpiä ovat ovulaation estyminen ja kohdunkaulan limanerityksen muuttuminen. Ehkäisyvaikutuksen lisäksi estrogeeni/progestiini-valmisteilla on haittavaikutusten ohella (ks. kohdat 4.4 ja 4.8) myös useita myönteisiä vaikutuksia, jotka on syytä huomioida, kun ehkäisymenetelmää valitaan: kierto on säännöllisempi, kuukautiset ovat usein vähemmän kivuliaat ja vuoto vähäisempää. Viimeksi mainittu tekijä saattaa vähentää raudanpuutosanemian esiintymistä. Lisäksi korkeampiannoksisten yhdistelmäehkäisytablettien (50 mikrog etinyyliestradiolia) on havaittu vähentävän fibrokystisten rintakasvainten, munasarjakystojen, lantionalueen tulehdusten, kohdunulkoisen raskauden, kohdun limakalvon syövän ja munasarjasyövän esiintyvyyttä. On vielä vahvistamatta, koskeeko tämä myös matala-annoksisia yhdistelmäehkäisytabletteja. 5.2 Farmakokinetiikka Syproteroniasetaatti Imeytyminen Suun kautta otettu syproteroniasetaatti imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Feminil-kerta-annoksen jälkeen saavutetaan 15 ng/ml huippupitoisuus seerumissa noin 1,6 tunnissa. Biologinen hyötyosuus on noin 88 %. Jakautuminen Syproteroniasetaatti sitoutuu lähes kokonaan seerumin albumiiniin. Vain 3,5 4 % seerumin kokonaislääkeainepitoisuudesta esiintyy vapaana steroidina. Etinyyliestradiolin indusoima SHBGpitoisuuden nousu ei vaikuta syproteroniasetaatin sitoutumiseen seerumin proteiineihin. Syproteroniasetaatin näennäinen jakautumistilavuus on n. 986 ± 437 litraa.. Metabolia Syproteroniasetaatti metaboloituu lähes täydellisesti. Päämetaboliitti plasmassa on 15β-OH-CPA, joka muodostuu sytokromi P450 entsyymi CYP3A4:n kautta. Puhdistuma seerumista on noin 3,6 ml/min/kg. Eliminaatio Syproteroniasetaatin pitoisuus seerumissa vähenee kahdessa vaiheessa, joiden puoliintumisajat ovat noin 0,8 tuntia ja noin 2,3 3,3 vuorokautta. Osa annoksesta erittyy muuttumattomana. Metaboliitit erittyvät virtsaan ja sappeen suhteessa 1:2 ja puoliintumisaika metaboliittien erittymiselle on noin 1,8 vrk. 12

13 Vakaa tila SHGB-pitoisuus ei vaikuta syproteroniasetaatin farmakokinetiikkaan. Vakaa tila saavutetaan päivittäisessä käytössä hoitosyklin toisella puoliskolla, jolloin syproterinoasetaatin pitoisuus seerumissa nousee noin 2,5-kertaiseksi. Etinyyliestradioli Imeytyminen Suun kautta otettu etinyyliestradioli imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus seerumissa, 71 pg/ml, saavutetaan n. 1,6 tunnissa. Imeytymisen ja maksan ensikierron aikana etinyyliestradioli metaboloituu voimakkaasti, minkä johdosta suun kautta otetun lääkkeen keskimääräinen biologinen hyötyosuus on noin 45 % yksilöllisen vaihtelun ollessa suurta, noin %. Jakautuminen Etinyyliestradioli sitoutuu voimakkaasti (noin 98 %), mutta epäspesifisesti albumiiniin, ja aiheuttaa SHBG-pitoisuuden nousua seerumissa. Etinyyliestradiolin näennäinen jakautumistilavuus on n. 2,8 8,6 l/kg. Metabolia Etinyyliestradioli konjugoituu presysteemisesti sekä ohutsuolen limakalvolla että maksassa. Etinyyliestradioli metaboloituu etupäässä aromaattisen hydroksylaation kautta muodostaen useita hydroksyloituja ja metyloituja metaboliitteja, jotka esiintyvät seerumissa joko vapaina tai glukuronidi- tai sulfaattikonjugaatteina. Metabolinen puhdistuma seerumista on 2,3 7 ml/min/kg. Eliminaatio Etinyyliestradiolin pitoisuus seerumissa pienenee kahdessa vaiheessa, joiden puoliintumisajat ovat noin 1 tunti ja tuntia. Muuttumatonta etinyyliestradiolia ei erity, mutta etinyyliestradiolin metaboliitit erittyvät virtsaan ja sappeen suhteessa 4:6 ja puoliintumisaika metaboliittien erittymiselle on noin 1 vrk. Vakaa tila Vakaa tila saavutetaan n. viikossa riippuen seerumin vaihtelevasta loppuvaiheen puoliintumisajasta sekä lääkkeen päiväannoksesta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Systeeminen toksisuus Suun kautta annostelun siedettävyyttä on tutkittu eläinkokein. Tutkimusten perusteella ei ole esteitä Feminil-valmisteen käytölle ihmisille suositellulla annoksella. Eläintutkimuksia etinyyliestradiolin ja syproteroniasetaatin mahdollisesta herkistävästä vaikutuksesta ei ole tehty. Sikiötoksisuus/teratogeenisuus Tutkimuksissa Feminil-tablettien sisältämien kahden lääkeaineen yhdistelmällä ei havaittu olevan sikiötoksisia tai teratogeenisia ominaisuuksia. Teratogeenisuudesta ei myöskään ole havaittu viitteitä sukupuolisen eriytymisvaiheen aikana altistuneilla sikiöillä. Suurten syproteroniasetaattiannosten käyttö raskauden aikana sikiön sukupuolisen eriytymisvaiheen aikana (noin 45 päivää hedelmöittymisen jälkeen) voi johtaa poikasikiöiden feminisoitumiseen. Vastasyntyneiltä poikalapsilta, jotka ovat altistuneet kohdussa syproteroniasetaatille sukupuolisen eriytymisvaiheen aikana, ei ole kuitenkaan havaittu merkkejä feminisoitumista. Feminil-tabletteja ei kuitenkaan tule käyttää raskauden aikana. Genotoksisuus ja karsinogeenisuus Yleisesti hyväksytyillä menetelmillä tehtyjen tutkimusten perusteella syproteroniasetaatilla ei ole genotoksisia ominaisuuksia. Muiden tutkimuksien perusteella se saattaa kuitenkin aiheuttaa rotan ja apinan maksasoluissa ja myös ihmisen eristetyissä, terveissä maksasoluissa adduktiota DNA:han ja DNA:n korjausaktiviteettin muutoksia. Koiran maksasoluissa adduktiota DNA:han ei ole havaittu. 13

14 Adduktiota DNA:han on todettu, kun solut on altistettu syproteroniasetaatille hoitopitoisuuksina. Syproteroniasetaattihoidon on todettu in vivo aiheuttavan naarasrotalla paikallisten, mahdollisesti neoplastisten maksavaurioiden esiintyvyyden lisääntymistä. Maksavaurioihin liittyi soluentsyymien muutoksia. Transgeenisilla rotilla syproteroniasetaattialtistus aiheutti mutaatioiden esiintymisen lisääntymistä sellaisilla rotilla, joilla oli perimässään bakteerigeeni. Kliinisten kokemusten ja epidemiologisten tutkimusten perusteella syproteroniasetaatti ei näytä lisäävän maksakasvainten esiintyvyyttä ihmisellä. Myöskään jyrsijöillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa syproteroniasetaatilla ei todettu olevan karsinogeenisten vaikutusten riskin lisääntymistä. On kuitenkin muistettava, että sukupuolihormonit voivat stimuloida tiettyjen hormoneista riippuvaisten kudosten ja kasvainten kasvua. Yllä mainittujen tutkimusten perusteella Feminil-valmistetta voidaan käyttää hyväksyttyihin käyttöaiheisiin ja suositelluilla annoksilla humaanilääkintään. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Laktoosimonohydraatti Selluloosa, mikrokiteinen Povidoni Kroskarmelloosinatrium Magnesiumstearaatti Päällyste: Sakkaroosi Hypromelloosi Makrogoli 400 Karnaubavaha Valkovaha Shellakka Keltainen rautaoksidi (E 172) Punainen rautaoksidi (E 172) Musta rautaoksidi (E 172) Indigokarmiini (E 132) Titaanidioksidi (E 171) Kinoliinikeltainen (E 104) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 14

15 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaus. Pakkauskoot: 21 tablettia ja 3 x 21 tablettia Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Kööpenhamina S Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ