LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, HAKIJOISTA JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA 1/17

Transkriptio

1 LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, HAKIJOISTA JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA 1/17

2 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Hakija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Itävalta Medimpex France S.A. Rigevidon Belgia Medimpex France S.A. Rigevidon Tanska Medimpex France S.A. Rigevidon Saksa Medimpex France S.A. Rigevidon Kreikka Medimpex France S.A. Rigevidon Irlanti Medimpex France S.A. Rigevidon Italia Medimpex France S.A. Rigevidon Luxemburg Medimpex France S.A. Rigevidon Alankomaat Medimpex France S.A. Rigevidon Norja Medimpex France S.A. Rigevidon Portugali Medimpex France S.A. Rigevidon Espanja Medimpex France S.A. Rigevidon Ruotsi Medimpex France S.A. Rigevidon Yhdistynyt kuningaskunta Medimpex France S.A. Rigevidon 2/17

3 LIITE II EMEAN ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET 3/17

4 TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO RIGEVIDONIN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (ks. liite I) Riittämätön vaste yhdistelmäehkäisypillereiden vaikuttaville aineille saattaa johtaa hoidon epäonnistumiseen, jolloin tuloksena on raskaus, millä on suuri vaikutus henkilön elämään. Riittämätön vaste saattaa myös johtaa kuukautiskierron häiriintymiseen ja lisätä välivuotoja, mikä voi vaikuttaa yhdistelmäehkäisypillerin käytön hoitomyöntyvyyteen ja aiheuttaa sen keskeyttämisen. Kirjallisen aineiston tarkastelun pohjalta vaikuttaa kuitenkin siltä, että vaikutukset munasarjojen toimintaan ja kohdun limakalvoon ilmenevät jo silloin, kun annos on huomattavasti alhaisempi kuin nykyään hyväksytyissä yhdistelmäehkäisypillereissä, eikä kirjallinen aineisto tue näkemystä, jonka mukaan yhdistelmäehkäisypillereillä olisi yleisesti kapea terapeuttinen marginaali tehon/turvallisuuden parametrien osalta. Lisäksi on osoitettu, että sellaisilla myynnissä olevilla tuotteilla, joissa annos on pienempi kuin Rigevidonissa, on korkea ehkäisyteho, ja myös yksinomaan progestageeniin pohjautuvilla menetelmillä on todistettu olevan korkea ehkäisyteho huomattavasti pienemmillä annoksilla kuin niillä, joita on yhdistelmäehkäisypillereissä. Yhdistelmäehkäisypillereissä on yleensä suurta vaihtelua farmakokinetiikan osalta. Yhdistelmäehkäisypillereiden farmakokineettinen vaihtelu yksilöissä ja yksilöiden välillä on merkitsevä. Farmakokineettisestä näkökulmasta ei siis ole mitään näyttöä, joka viittaisi siihen, että Rigevidonin kaltainen yhdistelmäehkäisypilleri tulisi luokitella kapean terapeuttisen indeksin tuotteeksi. Bioekvivalenssin nykyinen vaatimus, eli %:n bioekvivalenssin osoittaminen, on Rigevidonille riittävä, sillä se riittää todistamaan, että tuote on pääosin vastaava imeytymisen nopeuden ja laajuuden osalta. Kun otetaan huomioon, että Rigevidonia alhaisempiakin annoksia sisältävillä yhdistelmäehkäisypillereillä ja yksinomaan progestageeniin pohjautuvilla tuotteilla on osoitettu olevan riittävä ehkäisyteho, Rigevidon on ollut myynnissä joissakin jäsenvaltioissa, eikä sen tehon tai turvallisuuden riittämättömyydestä ole saatu mitään merkkejä, vaikka yksilöissä ja yksilöiden välillä on suurta vaihtelua steroidiplasmapitoisuuksissa, yhdistelmäehkäisypillereillä, joissa on 0,030 mg etinyyliestradiolia ja 0,150 mg levonorgestreelia, on johdonmukaisesti todistettu olevan korkea ehkäisyteho, plasmasteroiditasojen ja ehkäisytehon välillä ei ole juurikaan vastaavuutta, progestageenien ja etinyyliestradiolin farmakokinetiikka ei kuvasta riittävästi turvallisuusparametreja, kuten kohdun limakalvon verenvuotoa, tai tavallisia haittavaikutuksia tai harvinaisia vaikutuksia, kuten tromboembolisten sairauksien riskiä, mikään turvallisuusnäkökohta ei perustele 0,030 mg etinyyliestradiolia ja 0,150 mg levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisypillereiden luokittelemista kapean terapeuttisen indeksin lääkkeiksi, johtopäätöksenä on, etteivät bioekvivalenssitutkimukset kapeammalla hyväksymisrajalla edistäisi mahdollisuutta ekstrapoloida turvallisuus- ja tehokkuustietoja Rigevidoniin. Näin ollen bioekvivalenssin nykyinen vaatimus, eli %:n bioekvivalenssin osoittaminen, on Rigevidonille riittävä. CHMP on näin ollen suositellut, ettei Rigevidonin myyntiluvan myöntämiselle ole mitään estettä. 4/17

5 LIITE III VALMISTEYHTEENVETO Rigevidon 5/17

6 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rigevidon. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 150 mikrogrammaa levonorgestreeliä ja 30 mikrogrammaa etinyyliestradiolia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Päällystetty tabletti Valkoisia, kaksoiskuperia, pyöreitä tabletteja 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet otettava valmiste raskaudenehkäisyyn. 4.2 Annostus ja antotapa Rigevidonin ottaminen Tabletit otetaan joka päivä suunnilleen samaan aikaan läpipainopakkaukseen merkityssä järjestyksessä. Tabletteja otetaan yksi päivässä 21 peräkkäisen päivän ajan. Ennen seuraavan pakkauksen aloittamista pidetään 7 päivän tauko, jonka aikana tulee yleensä tyhjennysvuoto. Vuoto alkaa yleensä 2 3 päivän kuluttua viimeisen tabletin ottamisesta ja saattaa kestää seuraavan läpipainopakkauksen aloittamiseen saakka. Rigevidonin käytön aloittaminen Ei edeltävää hormonaalista ehkäisyä kuluneen kuukauden aikana Tablettien käyttö aloitetaan luonnollisen kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (ensimmäisenä vuotopäivänä). Tablettien käyttö voidaan aloittaa myös vuotopäivänä, mutta ensimmäisen kierron aikana suositellaan samanaikaisen estemenetelmän käyttöä 7 ensimmäisen päivän ajan. Vaihto yhdistelmäehkäisyvalmisteesta (yhdistelmäehkäisytabletti, emätinrengas tai ehkäisylaastari) Rigevidon-tablettien käyttö aloitetaan mieluiten seuraavana päivän aiemman yhdistelmäehkäisytablettivalmisteen viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin otosta (tai ehkäisylaastarin tai emätinrenkaan poistosta), mutta viimeistään aiemman ehkäisyvalmisteen tavanomaista tablettitaukoa (tai lumetablettijaksoa tai ehkäisylaastari- tai emätinrengastaukoa) seuraavana päivänä. Vaihto pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta (minipilleri, ehkäisyruiske, ehkäisykapseli) Minipillereistä voidaan siirtyä koska tahansa (ehkäisykapselista sen poistopäivänä ja ehkäisyruiskeesta seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä). Kaikissa näissä tapauksissa käyttäjää tulee kehottaa käyttämään lisäksi jotain estemenetelmää 7 ensimmäisen tablettipäivän ajan. Ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Tablettien käyttö voidaan aloittaa heti. Muita ehkäisymenetelmiä ei tällöin tarvita. 6/17

7 Synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Imettävän naisen kyseessä ollessa ks. kohta 4.6. Käyttäjää tulee kehottaa aloittamaan tablettien käyttö vuorokautta synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen, sillä lapsivuodeaikana tromboembolian riski on suurentunut. Käyttäjää tulee kehottaa käyttämään lisäksi jotain estemenetelmää 7 ensimmäisen tablettipäivän ajan, jos hän aloittaa tablettien käytön myöhemmin. Jos nainen on ollut jo yhdynnässä, raskaus on suljettava pois ennen tablettien käytön aloittamista tai odotettava seuraavien kuukautisten alkamista. Tablettien unohtaminen Jos tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia, ehkäisyteho ei ole alentunut. Tabletti otetaan heti muistettaessa, ja loput otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos tabletin unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho voi olla heikentynyt. Seuraavat kaksi perussääntöä pätevät tapauksissa, joissa tablettien ottaminen on unohtunut: 1. Tablettien ottamista ei tule koskaan keskeyttää yli 7 päiväksi. 2. Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin riittävä suppressio edellyttää tablettien ottamista yhtäjaksoisesti seitsemän päivän ajan. Yllä olevan perusteella voidaan antaa seuraavat käytännön ohjeet: Viikko 1: Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat otetaan tavanomaiseen aikaan. Seuraavan 7 päivän ajan tulee lisäksi käyttää jotain estemenetelmää, kuten kondomia. Jos nainen on ollut yhdynnässä tabletin unohtamista edeltävien 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Raskauden mahdollisuus on sitä suurempi, mitä useampi tabletti on unohtunut ja mitä lähempänä säännöllistä tablettitaukoa unohtuneet ovat. Viikko 2: Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos tabletteja on otettu ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen unohtunutta tablettia, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos tabletteja ei ole kuitenkaan otettu ohjeiden mukaan tai käyttäjä on unohtanut useamman kuin yhden tabletin, häntä on neuvottava käyttämään lisäehkäisyä seuraavan 7 päivän ajan. Viikko 3: Valmisteen ehkäisyteho on uhattuna, koska tablettitauko on lähellä. Ehkäisytehon aleneminen voidaan kuitenkin estää mukauttamalla tablettien käyttöä. Siten noudattamalla yhtä ohjetta seuraavasta kahdesta vaihtoehdosta, lisäehkäisyä ei tarvita, jos tabletteja on otettu ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen unohtunutta tablettia. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan, käyttäjää on neuvottava toimimaan seuraavasta kahdesta ohjeesta ensimmäisen mukaan ja käyttämään lisäksi lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. 1. Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat otetaan tavanomaiseen aikaan. Seuraava läpipainopakkaus aloitetaan heti, kun käytössä olevan läpipainopakkauksen loppuvat, niin että tablettien ottamisen väliin ei jää taukoa. Tyhjennysvuoto jää todennäköisesti tulematta ennen uuden pakkauksen loppumista, mutta tablettien käytön aikana voi esiintyä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa. 2. Tablettien ottaminen käytössä olleesta läpipainopakkauksesta voidaan myös lopettaa. Tällöin tulee pitää 7 päivän tablettitauko, mukaan lukien ne päivät, jolloin on unohdettu ottaa, ja sen jälkeen aloitetaan tablettien ottaminen uudesta läpipainopakkauksesta. 7/17

8 Jos nainen on unohtanut ottaa tabletteja eikä tyhjennysvuotoa tule ensimmäisen normaalin tablettitauon aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Ohjeet oksentelu/ripulitapauksessa Jos oksentelua esiintyy 3 4 tunnin sisällä tabletin ottamisesta, imeytyminen saattaa olla epätäydellistä. Tällöin sovelletaan edellä olevia tablettien unohtamista koskevia ohjeita. Ripuli voi heikentää tehoa estämällä täydellisen imeytymisen. Jos nainen ei halua muuttaa tablettien normaalia käyttöaikatauluaan, hänen on otettava tarvittavat ylimääräiset toisesta pakkauksesta. Kuukautisten siirtäminen tai alkamispäivän muuttaminen Kuukautisten siirtämiseksi seuraava Rigevidon-läpipainopakkaus aloitetaan heti, kun käytössä olevan pakkauksen loppuvat, niin että tablettien ottamisen väliin ei jää taukoa. Kuukautisia voidaan siirtää niin pitkälle kun halutaan, kunnes toinen läpipainopakkaus on loppu. Kuukautisten siirron aikana voi esiintyä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa. Rigevidontablettien tavanomainen käyttö voidaan aloittaa 7 päivän tablettitauon jälkeen. Jos nainen haluaa muuttaa kuukautisten alkamispäivää joksikin toiseksi viikonpäiväksi, häntä voidaan neuvoa lyhentämään seuraavaa tablettitaukoa niin monella päivällä kuin hän haluaa. Mitä lyhyempi tauko, sitä suurempi riski, että tyhjennysvuotoa ei tule ja että toisen läpipainopakkauksen käytön aikana esiintyy läpäisy- ja tiputteluvuotoa (kuten kuukautisten siirtämisessäkin). On tärkeää korostaa, että tablettitaukoa ei saa pitkittää. 4.3 Vasta-aiheet Yhdistelmäehkäisytabletteja ei saa käyttää alla lueteltujen tilojen yhteydessä. Jos jokin näistä tiloista ilmenee ensimmäisen kerran yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, valmisteen käyttö on lopetettava heti: - nykyinen tai aiempi laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) niillä, joilla on näihin altistavia tekijöitä, sekä niillä, joilla altistavia tekijöitä ei ole (ks. kohta 4.4) - nykyinen tai aiempi valtimotromboembolia, erityisesti sydäninfarkti, aivoverisuonitapahtuma (ks. kohta 4.4) - huomattava tai useita laskimo- tai valtimotromboosin riskitekijöitä (ks. kohta 4.4) - aiemmat tromboosin ennakko-oireet (esim. TIA, angina pectoris) - todettu tai oletettu raskaus (ks. kohta 4.6) - sydän- ja verisuonihäiriöt, kuten sydänsairaudet, läppäsairaus, rytmihäiriöt - vaikea hypertensio - diabetes, johon liittyy mikro- tai makroangiopatia - verisuoniperäinen silmäsairaus - pahanlaatuiset kasvaimet rinnassa - pahanlaatuiset kohdun limakalvon kasvaimet tai muu todettu tai oletettu estrogeeniriippuvainen kasvainsairaus - vakavat tai äskettäiset maksasairaudet, joissa maksan toimintatestit eivät ole normaalistuneet - nykyiset tai aiemmat hyvänlaatuiset tai pahanlaatuiset maksakasvaimet - diagnosoimaton emätinverenvuoto - migreenikohtaukset, joihin liittyy neurologisia oireita - yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lääkärintarkastus ja arviointi ennen yhdistelmäehkäisytablettien aloittamista 8/17

9 Ennen ehkäisytablettien käytön aloittamista tai sen uudelleen aloittamista on käyttäjältä otettava täydellinen henkilökohtainen ja sukuanamneesi ja tehtävä lääkärintarkastus vastaaiheiden (ks. kohta 4.3) ja varoitusten (ks. tämän osion Varoitukset ) mukaisesti. Tämä tulisi toistaa vähintään kerran vuodessa ehkäisytablettien käytön aikana. Säännölliset terveystarkastukset ovat myös tärkeitä siksi, että vasta-aiheet (esim. TIA) tai riskitekijät (esim. perinnölliset laskimon tai valtimon tromboottiset sairaudet) voivat esiintyä ensimmäisen kerran ehkäisytablettien käytön aikana. Näiden tarkastusten tiheys ja luonne määritetään naisen yksilölliset tarpeet huomioiden, mutta yleisesti ottaen niihin tulisi kuulua verenpaineen, rintojen, vatsan ja vatsaelinten tutkimus, mukaan lukien kohdunkaulan irtosolututkimus ja asiaan kuuluvat laboratorioanalyysit. Varoitukset Käyttäjälle on ilmoitettava, että ehkäisy eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) tai muilta sukupuolitaudeilta. Jos on olemassa HIV:n tai sukupuolitaudin riski, kondomia on syytä käyttää aina ja ohjeiden mukaisesti joko pelkästään tai toisen ehkäisymenetelmän kanssa. Tupakointi lisää ehkäisytablettien aiheuttamien vakavien sydän- ja verisuonivaikutusten riskiä. Riski kasvaa iän ja tupakoinnin määrän myötä, ja se on erityisen huomattava yli 35-vuotiailla naisilla. Kaikkia ehkäisytabletteja käyttäviä naisia on vakavasti kehotettava lopettamaan tupakointi. Yli 35-vuotiaille tupakoiville naisille on harkittava muita ehkäisymenetelmiä. Minkä tahansa alla mainitun riskitekijän ilmetessä on yhdistelmäehkäisytablettien käytöstä aiheutuvaa hyötyä punnittava siitä mahdollisesti koituvia haittoja vasten erikseen kussakin tapauksessa, ja käyttäjän kanssa on keskusteltava asiasta, ennen kuin hän päättää käytön aloittamisesta. Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäisen kerran, käyttäjää on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin. Lääkäri päättää sitten, lopetetaanko ehkäisytablettien käyttö. 1.Verenkiertohäiriöt Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että ehkäisytablettien käyttö ja valtimo- ja laskimotromboosin ja tromboembolisten sairauksien, kuten sydäninfarkti, aivohalvaus, syvä laskimotromboosi ja keuhkoveritulpat, suurentunut riski ovat yhteydessä toisiinsa. Hoito on keskeytettävä, jos seuraavia uhkaavan komplikaation oireita esiintyy: vaikeaa epätavallista päänsärkyä, näköhäiriöitä, verenpaineen nousua, syvän laskimotromboosin tai keuhkoveritulpan kliinisiä merkkejä. Laskimotromboembolia, joka ilmenee syvänä laskimotromboosina ja/tai keuhkoveritulppana, voi esiintyä käytettäessä mitä tahansa ehkäisytabletteja. Laskimotromboembolian esiintymistiheys alhaisen estrogeenipitoisuuden omaavien (alle 50 mikrogrammaa etinyyliestradiolia) yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on korkeintaan noin 4 tapausta naisvuotta kohden verrattuna 0,5 1 tapaukseen naisvuotta kohden naisilla, jotka eivät käytä yhdistelmäehkäisytabletteja. Laskimotromboembolian esiintyvyys ehkäisytablettien käytön aikana on kuitenkin paljon pienempi kuin raskauteen liittyvä esiintyvyys (6 tapausta naisvuotta kohden). Erittäin harvoin on ehkäisytablettien käyttäjillä raportoitu trombooseja muissa verisuonissa, kuten maksan, suoliliepeen, munuaisten tai verkkokalvon laskimoissa ja valtimoissa. Näiden tapahtumien ja ehkäisytablettien käytön yhteydestä ei ole yksimielisyyttä. Tromboembolian (laskimon ja/tai valtimon) kehittymisen riskiä lisäävät: - Ikä. - Tupakointi (yli 35-vuotiaita naisia on kehotettava olla tupakoimatta, jos he haluavat käyttää yhdistelmäehkäisytabletteja). 9/17

10 - Positiivinen sukurasitus (esim. laskimo- tai valtimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena). Jos potilaalla arvellaan olevan perinnöllistä alttiutta, hänet on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin, ennen kuin päätetään ehkäisytablettien käytöstä. - Lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m²). - Dyslipoproteinemia. - Hypertensio. - Läppäsairaus. - Eteisvärinä. - Pitkäaikainen immobilisointi, suuri leikkaus, alaraajaleikkaus tai suuri trauma. Näissä tilanteissa on suositeltavaa lopettaa ehkäisytablettien käyttö (vähintään neljä viikkoa ennen elektiivistä kirurgiaa) ja aloittaa niiden käyttö uudelleen aikaisintaan kahden viikon kuluttua siitä, kun liikuntakyky on täysin palautunut. Suonikohjujen tai pinnallisen tromboflebiitin mahdollisesta yhteydestä laskimotromboemboliaan ei ole yksimielisyyttä. Tromboembolian lisääntynyt riski lapsivuodeaikana on otettava huomioon (ks. lisätietoja kohdasta 4.6). Muita haitallisiin verenkiertotapahtumiin yhdistettyjä sairaustiloja ovat diabetes mellitus, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti tai colitis ulcerosa) ja sirppisoluanemia. Migreenikohtausten esiintyvyyden ja voimakkuuden lisääntyminen ehkäisytablettien käytön aikana (mikä voi ennakoida aivoverisuonitapahtumaa) ovat syy ehkäisytablettien käytön välittömään keskeyttämiseen. Biokemiallisia tekijöitä, jotka viittaavat perinnölliseen tai hankittuun laskimo- tai valtimotromboosialttiuteen, ovat APC (activated protein C) -resistenssi, hyperhomokysteinemia, antitrombiini III:n puutos, proteiini C:n puutos, proteiini S:n puutos, fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti). 2. Kasvaimet: Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulasyövän riskin suurentuneen ehkäisytablettien pitkäaikaiskäytön yhteydessä, mutta vieläkään ei ole selvyyttä siitä, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sukupuolikäyttäytymisen vaikutukset ja muut tekijät, kuten ihmisen papilloomavirus (HPV). Meta-analyysi 54 epidemiologisesta tutkimuksesta osoitti, että yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä naisilla rintasyövän suhteellinen riski (RR=1,24) on hieman suurentunut. Lisääntynyt riski häviää vähitellen 10 vuoden kuluessa ehkäisytablettien käytön lopettamisen jälkeen. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, rintasyöpädiagnoosien suurentunut määrä nykyisillä ja juuri käytön lopettaneilla ehkäisytablettien käyttäjillä on pieni suhteessa rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Rintasyöpätapausten arvioidut kumulatiiviset lukumäärät naista kohden, kun yhdistelmäehkäisytabletteja käytettiin 5 vuotta ja rintasyöpä diagnosoitiin alle 10 vuodessa yhdistelmäehkäisytablettien lopettamisesta, verrattuna rintasyöpätapausten lukumäärään naisella, jotka eivät olleet koskaan käyttäneet yhdistelmäehkäisytabletteja. 10/17

11 Rintasyöpätapaus ten lukumäärä Ei koskaan käyttänyt yhdistelmäehkäisytabletteja Käytti yhdistelmäehkäisytabletteja 5 vuotta Käytti ehkäisytabletteja tämän ikäisenä: Syöpätapaukset löytyivät tähän ikään mennessä: Alle Tutkimukset eivät anna näyttöä kausaliteetista. Havaittu riskin suureneminen saattaa johtua ehkäisytablettien käyttäjien rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista, ehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai kummastakin tekijästä yhdessä. Ehkäisytablettien käyttäjällä diagnosoitu rintasyöpä ei ole yleensä edennyt kliinisesti niin pitkälle kuin ehkäisytabletteja käyttämättömillä diagnosoidut rintasyöpätapaukset. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on raportoitu hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia maksakasvaimia. Nämä kasvaimet ovat yksittäisissä tapauksissa johtaneet hengenvaaralliseen vatsansisäiseen verenvuotoon. Maksakasvain tulee ottaa huomioon erotusdiagnoosina, kun ehkäisytabletteja käyttävällä naisella on voimakas ylävatsakipu, suurentunut maksa tai merkkejä vatsansisäisestä verenvuodosta. 3. Muut tilat Naisilla, joilla on hypertriglyseridemia tai jos sitä esiintyy suvussa, saattaa olla haimatulehduksen suurentunut riski, kun he käyttävät ehkäisytabletteja. Äkillinen tai krooninen maksan toimintahäiriö saattaa edellyttää valmisteen käytön keskeyttämistä, kunnes maksa-arvot ovat normalisoituneet. Steroidien metaboloituminen saattaa olla heikkoa potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Naisia, joilla on hyperlipidemia, tulee seurata tarkoin, jos he päättävät käyttää ehkäisytabletteja. Vaikka pientä verenpaineen nousua on raportoitu monilla ehkäisytabletteja käyttävillä naisilla, kliinisesti merkityksellinen nousu on harvinaista. Jos ehkäisytablettien käytön aikana kehittyy jatkuva kliininen hypertensio, ehkäisytablettien käyttö tulee keskeyttää ja hypertensio hoitaa. Ehkäisytablettien käyttöä voidaan jatkaa, jos verenpainelääkityksellä saadaan aikaan normotensio. Seuraavia tiloja on raportoitu esiintyvän tai niiden pahenevan sekä raskauden että ehkäisytablettien käytön aikana, mutta näyttö ehkäisytablettien yhteydestä ei ole ehdoton: ikterus ja/tai kolestaasiin liittyvä kutina; sappikivien muodostuminen; porfyria; systeeminen lupus erythematosus; hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä; Sydenhamin korea; herpes gestationis; otoskleroosiin liittyvä kuulonvajaus. Ehkäisy saattavat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin ja glukoosinsietoon. Diabeetikkoja tulee siksi valvoa tarkoin ehkäisytablettien käytön aikana. 11/17

12 Rigevidon sisältää laktoosia ja sukroosia. Tätä lääkevalmistetta ei saa käyttää naiset, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puute, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai fruktoosi-intoleranssi. Crohnin tauti ja colitis ulcerosa on yhdistetty yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön. Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, varsinkin jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Maksaläiskiin taipuvaisten käyttäjien tulisi välttää altistumista auringolle ja ultraviolettisäteilylle ehkäisytablettien käytön aikana. Silmäleesiot Ehkäisytablettien käyttäjillä on raportoitu verkkokalvon tromboositapauksia. Ehkäisytablettien käyttö on lopetettava, jos ilmenee selittämätöntä osittaista tai täydellistä näönmenetystä, proptoosia tai diplopiaa, papillin turvotusta tai verkkokalvon verisuonileesioita. Jos ehkäisytablettien käytön aikana esiintyy vaikeaa masennusta, tablettien käyttö tulisi lopettaa. Käyttäjää on kehotettava käyttämään vaihtoehtoista ehkäisymenetelmää samalla, kun selvitetään, johtuvatko oireet ehkäisytablettivalmisteesta. Aiemmin masennuksesta kärsivää potilasta tulisi valvoa tarkoin, ja ehkäisytablettivalmisteen käyttö lopettaa, jos masennusoireet palaavat. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei tule käyttää samanaikaisesti Rigevidonin kanssa, koska vaarana on plasmapitoisuuksien laskeminen ja Rigevidonin kliinisen vaikutuksen alentuminen (ks. kohta 4.5). Tehon heikkeneminen Tablettien unohtaminen, oksentelu (ks. kohta 4.2) tai samanaikainen lääkitys (ks. kohta 4.5) voivat heikentää ehkäisytablettien tehoa. Syklikontrollin heikentyminen Kaikki ehkäisy voivat aiheuttaa epäsäännöllistä vuotoa (tiputtelu- ja läpäisyvuotoa), etenkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Siksi epäsäännöllisen vuodon arviointi on mielekästä vasta noin kolme kiertoa kestävän sopeutumisvaiheen jälkeen. Jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmaantuu kiertojen oltua aiemmin säännölliset, eihormonaaliset syyt on syytä ottaa huomioon ja suorittaa asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet maligniteetin tai raskauden poissulkemiseksi. Jos ei-hormonaaliset syyt on suljettu pois, voi olla syytä harkita ehkäisytabletteja, joissa on suurempi hormonipitoisuus. Joskus tyhjennysvuotoa ei tule tablettitauon aikana lainkaan. Jos tabletteja on otettu kohdan 4.2 ohjeiden mukaan, nainen ei todennäköisesti ole raskaana. Jos ehkäisytabletteja ei kuitenkaan ole käytetty ohjeiden mukaan ennen tyhjennysvuodon ensimmäistä poisjääntiä, tai jos kaksi tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen ehkäisytablettien käytön jatkamista. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Sellaiset lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset, jotka aiheuttavat sukupuolihormonien suurentuneen puhdistuman, saattavat johtaa läpäisyvuotoon ja ehkäisyvaikutuksen heikkenemiseen. Tämä on osoitettu hydantoiinien kanssa (esim. fenytoiini, barbituraatit, primidoni, karbamatsepiini ja rifampisiini). Muita vaikuttavia aineita, joiden epäillään voivan heikentävän ehkäisytablettien tehoa, ovat mm. okskarbatsepiini, topiramaatti ja griseofulviini. Vaikutusmekanismi näyttää perustuvan näiden vaikuttavien aineiden maksaentsyymejä indusoiviin ominaisuuksiin. Maksimaalinen entsyymi-induktio havaitaan yleensä 2 3 viikon kuluttua, ja se saattaa jatkua ainakin 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Antibioottien, kuten ampisilliinin tai 12/17

13 tetrasykliinien, käytön yhteydessä on myös raportoitu ehkäisyvaikutuksen heikkenemistä, vaikka niiden vaikutusmekanismi on epäselvä. Jos jotain entsyymejä indusoivaa vaikuttavaa ainetta käytetään lyhytaikaisesti, ylimääräisen estemenetelmän käyttöä suositetaan aloitettaessa samanaikaisen vaikuttavan aineen ottaminen, hoidon aikana ja 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Lyhytaikaista antibioottihoitoa saavien potilaiden on käytettävä väliaikaista estemenetelmää samanaikaisesti ehkäisytablettien kanssa, ts. samanaikaisesti otettavan toisen vaikuttavan aineen käytön ajan ja 7 päivää tämän vaikuttavan aineen käytön lopettamisen jälkeen. Jos nämä ylimääräiset varotoimet kestävät kauemmin kuin pakkaus, seuraava pakkaus aloitetaan ilman taukoa. Tässä tapauksessa tyhjennysvuoto tulee todennäköisesti vasta toisen pakkauksen loputtua. Jos potilaalle ei tule tyhjennysvuotoa toisen pakkauksen loputtua, hänen on mentävä lääkärille raskauden mahdollisuuden poissulkemiseksi. Näiden lääkevalmisteiden pitkäaikaiskäyttäjiä on neuvottava käyttämään muita ehkäisyvalmisteita. Hypericum perforatum (mäkikuisma) Rohdoksena käytettyä mäkikuismaa (Hypericum perforatum) ei tule käyttää samanaikaisesti tämän lääkevalmisteen kanssa, sillä se voi johtaa ehkäisytehon heikkenemiseen. Läpäisyvuotoa ja vahinkoraskauksia on raportoitu. Tämä johtuu mäkikuisman aiheuttamasta lääkettä metaboloivien entsyymien induktiosta. Indusoiva vaikutus saattaa jatkua ainakin kahden viikon ajan mäkikuismahoidon lopettamisen jälkeen. Ritonaviirin samanaikainen käyttö voi myös indusoida maksaentsyymejä, mikä aiheuttaa samanlaisen ehkäisytehon negatiivisen vaikutuksen. Rigevidon voi suurentaa syklosporiinin ja diatsepamin plasmapitoisuuksia (ja muiden hydroksyloituneita bentsodiatsepiinejä), mahdollisesti estämällä metaboloitumisen maksan kautta. Rigevidon saattaa nostaa imipramiinin hyötyosuutta, mikä lisää toksisuusriskiä. Laboratoriokokeet Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa eräiden laboratoriokokeiden tuloksiin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisen ja munuaisten toimintakokeiden biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esim. kortikosteroideja sitovan globuliinin ja lipidi/lipoproteiinifraktioiden) pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä viitearvojen normaalialueella. Samanaikaisen lääkityksen määräämistä koskevat tiedot on tarkistettava mahdollisten yhteisvaikutusten tunnistamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Rigevidonia ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana. Jos raskaus alkaa Rigevidonlääkityksen aikana, hoito on lopetettava välittömästi. Tiedot muutamasta altistuneesta raskaudesta osoittavat, että pelkästään levonorgestreeli ei vaikuta kliinisesti haitallisesti sikiöön. Useimpien tähän mennessä tehtyjen epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten kehityshäiriöiden riski ei ole suurentunut ennen raskautta ehkäisytabletteja käyttäneiden naisten lapsilla, kuten ei myöskään teratogeenisten tai sikiötoksisten vaikutusten riski silloin, kun sikiö on tahattomasti altistunut estrogeenin ja progestageenin yhdistelmälle. 13/17

14 Yhdistelmäehkäisy saattavat vaikuttaa imetykseen, sillä ne voivat vähentää rintamaidon määrää ja muuttaa sen koostumusta. Siksi ehkäisytablettien käyttöä ei suositeta, ennen kuin lapsen imetys on lopetettu kokonaan. Pieniä määriä kontraseptiivisiä steroideja ja/tai niiden metaboliitteja voi erittyä rintamaitoon. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Rigevidon ei vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Suhteellisen harvinaiset mutta vakavat tapahtumat, jotka edellyttävät hoidon keskeyttämistä: - valtimotromboembolia (erityisesti sydäninfarkti, aivoverisuonitapahtuma) - laskimotromboembolia (flebiitti, keuhkoveritulppa) - arteriaalinen hypertensio, sepelvaltimotauti - hyperlipidemia (hypertriglyseridemia ja/tai hyperkolesterolemia), diabetes - vaikea rintarauhasen kipu, hyvänlaatuinen mastopatia - aivolisäkkeen adenooma ja prolaktinooma (joskus harvoin galaktorrean kanssa) - vaikea epätavallinen päänsärky, migreeni, huimaus, näköhäiriöt - epilepsian paheneminen - maksa-adenooma, kolestaattinen ikterus - maksaläiskät. Yleisempiä mutta vähäisempiä tapahtumia, jotka eivät yleensä edellytä hoidon keskeyttämistä, vaan toisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön harkitsemista: - pahoinvointi, lievä päänsärky, painonnousu, ärtyneisyys, painontunne jaloissa - rintojen arkuus, tiputteluvuoto, oligomenorrea, amenorrea, libidon muutokset - silmä-ärstytys piilolinssejä käytettäessä. Harvoin: - akne, seborrea, hypertrikoosi - masennus - oksentelu - allergiset reaktiot. Muut: sappikivitauti. Vaikutus hoidon päättyessä: - hoidonjälkeinen amenorrea. Amenorreaa ja siihen liittyvää anovulaatiota (useimmin naisilla, joilla on aiemmin ollut epäsäännöllinen kuukautiskierto) saattaa esiintyä hoidon päättyessä. Se häviää yleensä itsestään. Jos amenorrea kestää kauemmin, se on tutkittava aivolisäkkeen häiriöiden varalta ennen uutta lääkemääräystä. 4.9 Yliannostus Vakavia haittavaikutuksia ei ole raportoitu yliannostuksen jälkeen. Yliannostukseen saattaa liittyä seuraavia oireita: pahoinvointi, oksentelu ja nuorilla tytöillä vähäinen verenvuoto emättimestä. Antidootteja ei ole, ja jatkohoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: progestageenit ja estrogeenit, kiinteät yhdistelmävalmisteet ATC-koodi: G 03 AA 07 14/17

15 Rigevidonin ehkäisyteho perustuu monen eri tekijän yhteisvaikutukseen. Näistä tärkeimpiä ovat ovulaation estyminen ja kohdunkaulan liman muutokset. Pieniannoksisten monofaasisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden, jotka sisältävät 0,15 mg levonorgestreeliä ja, Pearlin luku (raskauksien määrä 100 naisvuotta kohden) on 0,1 (menetelmän pettäminen) Farmakokinetiikka Levonorgestreeli Imeytyminen: otetusta Rigevidonista levonorgestreeli imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Hyötyosuus noin 100 prosenttia. Levonorgestreelillä ei ole alkureitin metaboliaa Jakautuminen: Levonorgestreeli sitoutuu suuressa määrin plasman albumiiniin ja sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG). Metabolia: Metabolian saa pääasiassa aikaan 4-3-okso-ryhmän reduktio ja hydroksylaatio paikoilla 2α, 1β ja 16β, mitä seuraa konjugaatio. Suurin osa veressä kiertävistä metaboliiteista on 3α, 5βtetrahydro-levonorgestreelin sulfaatteja, kun taas eritys tapahtuu pääasiassa glukuronideina. Osa alkuperäisestä levonorgestreelistä kiertää myös 17β-sulfaattina. Metabolinen puhdistuma vaihtelee huomattavasti yksilöiden välillä, mikä saattaa osittain selittää levonorgestreelipitoisuuksissa havaittuja suuria eroja eri käyttäjillä. Eliminaatio: Levonorgestreelin eliminoitumisen keskimääräinen puoliintumisaika on noin 36 tuntia vakaassa tilassa. Levonorgestreeli ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa virtsaan (40 68 %) ja noin % erittyy ulosteisiin. Etinyyliestradioli Imeytyminen: Etinyyliestradioli imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Plasman huipputasot ilmenevät noin 1,5 tunnissa. Absoluuttinen hyötyosuus on presysteemisen konjugaation ja alkureitin metabolian seurauksena vain noin 60 prosenttia. Käyrän alapuolella olevan alueen ja C max -arvon odotetaan nousevan hieman ajan kanssa. Jakautuminen: Etinyyliestradioli sitoutuu plasmaproteiineihin 98,8-prosenttisesti, melkein kokonaan albumiiniin. Metabolia: Etinyyliestradiolin presysteeminen konjugaatio tapahtuu sekä ohutsuolen limakalvolla että maksassa. Etinyyliestradiolin suorien konjugaattien hydrolyysi suoliston floran avulla muodostaa etinyyliestradiolia, joka voi imeytyä uudestaan, ja näin syntyy enterohepaattinen kiertokulku. Etinyyliestradiolin ensisijainen metaboliareitti on sytokromi P450 -välitteinen hydroksylaatio, jossa ensisijaisina metaboliitteina ovat 2-OH-etinyyliestradioli ja 2-metoksietinyyliestradioli. 2-OH-etinyyliestradioli metaboloituu edelleen kemiallisesti reaktiivisiksi metaboliiteiksi. Eliminaatio: Etinyyliestradioli häviää plasmasta puoliintumisajan ollessa noin 29 tuntia (26 33 tuntia); plasmapuhdistuma on l/tunti. Etinyyliestradiolin konjugaatit ja sen metaboliitit erittyvät virtsan ja ulosteen kautta. (suhteessa 1:1) 15/17

16 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin akuutti toksisuus on vähäinen. Ilmeisten lajikohtaisten eroavuuksien takia prekliinisillä tuloksilla on vain rajoitetusti ennustearvoa estrogeenien käytöstä ihmisillä. Koe-eläimillä estrogeenit osoittivat alkioon kohdistuvia letaalisia vaikutuksia suhteellisen alhaisilla annoksilla; näissä havaittiin virtsa- ja sukupuolielimien epämuodostumista ja koiraspuolisten sikiöiden feminisaatiota. Levonorgestreeli osoitti virilisoivia vaikutuksia naaraspuolisissa sikiöissä. Reproduktiivista toksisuutta koskevat tutkimukset rotilla, hiirillä ja kaniineilla eivät paljastaneet muita merkkejä teratogeenisuudesta kuin sukupuolisen erilaistumisen vaikutukset. Prekliiniset tiedot tavanomaisista toistuvien annosten toksisuustutkimuksista ja genotoksisuusja karsinogeenisuustutkimuksista eivät tuoneet esiin erityistä vaaraa ihmisille, lukuun ottamatta valmisteyhteenvedon muissa osioissa esitettyjä kohtia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Luettelo apuaineista Sisus: - vedetön piikolloidi - magnesiumstearaatti - talkki - maissitärkkelys - laktoosimonohydraatti Päällyste: - sukroosi - talkki - kalsiumkarbonaatti - titaanidioksidi (E171) - kopovidoni K90 - makrogoli vedetön piikolloidi - povidoni K30 - karmelloosinatrium 6.2. Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen Kestoaika 4 vuotta Säilytys Lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Alumiini-PVC/PVDC-läpipainopakkaus Pakkauskoot: 1 21 ja 3 21 päällystettyjä tabletteja Kaikkia pakkauskokoja ei ole välttämättä myytävänä Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 16/17

17 7. Myyntiluvan haltija Medimpex France SA 1-3 rue Caumartin Paris Ranska 8. Myyntiluvan numero 9. Myyntiluvan myöntämispäivämäärä/uudistamispäivämäärä 10. Tekstin muuttamispäivämäärä - 17/17