Jokainen tabletti sisältää 150 mikrogrammaa desogestreeliä ja 20 mikrogrammaa etinyyliestradiolia.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Denise 150 mikrog/20 mikrog tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää 150 mikrogrammaa desogestreeliä ja 20 mikrogrammaa etinyyliestradiolia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 58 mg vedetöntä laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Tabletti on pyöreä, valkoinen tai luonnonvalkoinen, halkaisijaltaan 5,00 mm, päällystämätön ja kaksoiskupera. Tabletin toiselle puolelle on kaiverrettu 141 ja toinen puoli on sileä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Raskauden ehkäisy. Denise-valmisteen määräämistä koskevassa päätöksessä on otettava huomioon valmisteen käyttäjän nykyiset riskitekijät, erityisesti laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät, ja millainen Denise-valmisteen käytön VTE:n riski on verrattuna muiden yhdistelmäehkäisyvalmisteiden riskeihin (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Miten Denise-tabletteja käytetään Tabletit otetaan pakkaukseen merkityssä järjestyksessä joka päivä suunnilleen samaan aikaan ja tarvittaessa pienen nestemäärän kera. Tabletteja otetaan yksi päivässä 21 peräkkäisen päivän ajan. Pakkausten välillä pidetään 7 päivää kestävä tablettitauko, jonka aikana naiselle yleensä tulee tyhjennysvuoto. Vuoto alkaa tavallisesti 2-3 päivän kuluttua viimeisen tabletin ottamisesta ja saattaa jatkua vielä, kun seuraava pakkaus aloitetaan. Denise-tablettien käytön aloittaminen Ei edeltävää hormonaalista ehkäisyä (edeltävän kuukauden aikana) Tablettien käyttö aloitetaan luonnollisen kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (ensimmäisenä vuotopäivänä). Tablettien käytön voi myös aloittaa vuotopäivänä, mutta tällöin suositellaan lisäksi jonkin estemenetelmän käyttöä ensimmäisen kierron 7 ensimmäisen tablettipäivän ajan. Vaihto Denise-tabletteihin toisesta yhdistelmäehkäisyvalmisteesta (yhdistelmäehkäisytabletit, emätinrengas tai ehkäisylaastari) Denise-tablettien käyttö aloitetaan mieluiten aiemman yhdistelmäehkäisyvalmisteen viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin ottoa seuraavana päivänä, mutta viimeistään aiemman yhdistelmäehkäisyvalmisteen tavanomaista tablettitaukoa tai lumetablettijaksoa seuraavana päivänä. Jos nainen on käyttänyt ehkäisyrengasta tai ehkäisylaastaria, Denise-tablettien käyttö tulee mieluiten aloittaa renkaan tai laastarin poistopäivänä, mutta viimeistään sinä päivänä, jolloin seuraava rengas tai laastari olisi otettu käyttöön.

2 Vaihto Denise-tabletteihin pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta (minipilleri, injektio, implantaatti) tai hormonikierukasta Minipillereistä on mahdollista vaihtaa Denise-tabletteihin koska tahansa (implantaatista tai hormonikierukasta niiden poistopäivänä ja injektiosta seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä). Kaikissa näissä tapauksissa on kuitenkin suositeltavaa käyttää lisäehkäisynä jotakin estemenetelmää 7 ensimmäisen tabletinottopäivän ajan. Ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Tablettien käyttö voidaan aloittaa heti. Muita ehkäisymenetelmiä ei tällöin tarvita. Synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Tablettien käyttö aloitetaan vuorokautta synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen. Jos tablettien käyttö aloitetaan myöhemmin, tulee 7 ensimmäisen tablettipäivän aikana käyttää lisäksi jotain estemenetelmää. Jos nainen on jo ollut yhdynnässä, raskaus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön varsinaista aloittamista tai odotettava seuraavien kuukautisten alkamista. Imettävät äidit, ks. kohta 4.6. Tablettien unohtuminen Jos tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Unohtunut tabletti tulee ottaa heti muistettaessa ja seuraavat tabletit tavanomaiseen aikaan. Jos tabletin unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho voi olla heikentynyt. Seuraavat kaksi perussääntöä pätevät tapauksissa, joissa tablettien ottaminen on unohtunut: 1. Tablettien ottamista ei tule koskaan keskeyttää yli 7 päivän ajaksi. 2. Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin riittävä suppressio edellyttää tablettien ottamista yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan. Yllä olevan perusteella voidaan antaa seuraavat käytännön ohjeet: Viikko 1 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Lisäksi seuraavien 7 päivän ajan tulee käyttää jotain estemenetelmää, kuten kondomia. Jos nainen on ollut yhdynnässä tabletin unohtamista edeltävien 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Raskauden mahdollisuus on sitä suurempi mitä useampi tabletti on unohtunut ja mitä lähempänä säännöllistä tablettitaukoa unohtuneet tabletit ovat. Viikko 2 Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan tai käyttäjä on unohtanut useampia tabletteja, naista on neuvottava käyttämään lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. Viikko 3 Valmisteen ehkäisyteho on uhattuna, koska viikon tablettitauko on lähellä. Ehkäisytehon heikkeneminen voidaan kuitenkin vielä estää sovittamalla annostusta. Lisäehkäisyä ei tarvita, mikäli nainen noudattaa jompaakumpaa seuraavista vaihtoehdoista ja on ottanut kaikki tabletit ohjeen mukaisella tavalla 7 päivää ennen unohtunutta tablettia. Mikäli näin ei ole, käyttäjää tulisi neuvoa noudattamaan ensimmäistä vaihtoehtoa ja käyttämään samanaikaisesti lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. 1. Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Seuraava pakkaus aloitetaan heti, kun käytössä olevan pakkauksen tabletit loppuvat, niin että tablettien ottamisen väliin ei jää taukoa.

3 Tyhjennysvuoto jää todennäköisesti tulematta ennen uuden pakkauksen loppumista, mutta tablettien käytön aikana voi esiintyä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa. 2. Tablettien ottaminen käytössä olleesta pakkauksesta voidaan myös lopettaa. Tällöin tulee pitää 7 päivän tablettitauko, mukaan lukien ne päivät, jolloin tabletit on unohdettu ottaa, ja sen jälkeen aloitetaan tablettien ottaminen uudesta pakkauksesta. Jos nainen on unohtanut ottaa tabletteja eikä tyhjennysvuotoa tule ensimmäisen normaalin tablettitauon aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Ohjeet voimakkaiden ruoansulatuskanavaan liittyvien häiriöiden yhteydessä Voimakkaiden ruoansulatuskanavaan liittyvien häiriöiden (esim. oksentelun tai ripulin) yhteydessä imeytyminen voi jäädä vajavaiseksi, minkä vuoksi lisäehkäisy on tarpeen. Jos nainen oksentaa 3-4 tunnin kuluessa tabletin ottamisesta, hänen on otettava uusi (korvaava) tabletti mahdollisimman pian. Korvaava tabletti olisi mahdollisuuksien mukaan otettava 12 tunnin kuluessa normaalista tabletin ottoajankohdasta. Jos normaalista ottoajankohdasta kuluu yli 12 tuntia, sovelletaan kohdassa Tablettien unohtuminen annettuja ohjeita. Jos nainen ei halua muuttaa tablettien normaalia käyttöaikatauluaan, hänen on otettava tarvittavat ylimääräiset tabletit toisesta pakkauksesta. Kuukautisten alkamispäivän muuttaminen Kuukautisia voidaan siirtää aloittamalla uusi Denise-pakkaus ilman tablettitaukoa. Kuukautisia voidaan siirtää enintään toisen pakkauksen loppumiseen saakka. Tänä aikana voi esiintyä läpäisy- tai tiputteluvuotoa. Tämän jälkeen pidetään tavanomainen 7 päivän tablettitauko, jonka jälkeen Denise-tablettien käyttöä jatketaan tavanomaiseen tapaan. Jos nainen haluaa muuttaa kuukautistensa alkamispäivää nykyisestä joksikin toiseksi viikonpäiväksi, häntä voidaan neuvoa lyhentämään seuraavaa tablettitaukoa niin monella päivällä kuin hän haluaa. Mitä lyhyempi tauko, sitä suurempi riski, että tyhjennysvuotoa ei tule ja että seuraavan pakkauksen käytön aikana esiintyy läpäisy- ja tiputteluvuotoa (kuten kuukautisia siirrettäessä). Pediatriset potilaat Desogestreelin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla nuorilla ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa Suun kautta. 4.3 Vasta-aiheet Yhdistelmäehkäisyvalmisteita ei pidä käyttää seuraavien tilojen yhteydessä. Jos jokin näistä tiloista ilmenee ensimmäisen kerran yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aikana, valmisteen käyttö on lopetettava heti. - Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - laskimotromboembolia (VTE) tai sen riski laskimotromboembolia - tällä hetkellä esiintyvä VTE (potilas antikoagulanttilääkityksellä) tai anamneesissa VTE (esim. syvä laskimotromboosi [SLT] tai keuhkoembolia) tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu laskimotromboembolia-alttius, kuten APC- resistenssi, (mukaan lukien Faktori V Leiden), antitrombiini III:n puutos, C-proteiinin puutos, S-proteiinin puutos suuri leikkaus ja siihen liittyvä pitkittynyt immobilisaatio (ks. kohta 4.4) useiden riskitekijöiden aiheuttama suuri laskimotromboembolian riski (ks. kohta 4.4) - valtimotromboembolia tai sen riski valtimotromboembolia - tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt valtimotromboembolia (esim. sydäninfarkti) tai sitä ennakoiva tila (esim. angina pectoris) aivoverisuonisairaus - tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt aivohalvaus tai sitä ennakoiva tila (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, TIA)

4 tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu valtimotromboembolia-alttius, kuten hyperhomokysteinemia ja fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti) anamneesissa migreeni, johon liittyy fokaalisia neurologisia oireita monista riskitekijöistä (ks. kohta 4.4) tai yhden vakavan riskitekijän esiintymisestä johtuva suuri valtimotromboemboliariski. Näitä riskitekijöitä voivat olla: - diabetes, jossa esiintyy verisuonioireita - vaikea hypertensio - vaikea dyslipoproteinemia. - Nykyinen tai aiemmin ilmennyt pankreatiitti, jos siihen on liittynyt vaikea hypertriglyseridemia - Nykyinen tai aiemmin ilmennyt vaikea maksasairaus, jos maksan toiminta-arvot eivät ole vielä palautuneet normaaleiksi - Nykyinen tai aiemmin ilmennyt hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain. - Todetut tai epäillyt hormoniriippuvaiset syövät (esim. sukupuolielinten tai rintojen syövät) - Diagnosoimaton emätinverenvuoto - Kohdun limakalvon hyperplasia - Todettu tai epäilty raskaus. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Denise-valmisteen soveltuvuudesta on keskusteltava naisen kanssa, jos hänellä esiintyy mikä tahansa alla mainituista tiloista tai riskitekijöistä. Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäisen kerran, käyttäjää on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, joka päättää, pitääkö Denise-valmisteen käyttö keskeyttää. Jos antikoagulaatiohoito aloitetaan, antikoagulanttien (kumariinien) teratogeenisyyden vuoksi tulee aloittaa asianmukaisen vaihtoehtoisen ehkäisymenetelmän käyttö. 1. Verenkiertohäiriöt Laskimotromboembolian (VTE) riski Minkä tahansa yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö lisää laskimotromboembolian (VTE) riskiä verrattuna siihen, että tällaista valmistetta ei käytetä lainkaan. Levonorgestreelia, norgestimaattia tai noretisteronia sisältäviin valmisteisiin liittyy pienin VTE:n riski. Tämä riski voi olla jopa kaksinkertainen muilla valmisteilla, kuten esimerkiksi Denise-valmisteella. Päätöksen muun kuin VTE:n riskiltään pienimmän valmisteen käyttämisestä saa tehdä vain sen jälkeen, kun ehkäisyä harkitsevan naisen kanssa on keskusteltu. Keskustelussa on varmistettava, että hän ymmärtää Denise-valmisteen käyttöön liittyvän VTE:n riskin, miten hänen nykyiset riskitekijänsä vaikuttavat tähän riskiin ja että hänen VTE:n riskinsä on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana, jona hän käyttää yhdistelmäehkäisyvalmistetta ensimmäistä kertaa elämässään. On myös jonkin verran näyttöä siitä, että riski suurenee, kun yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö aloitetaan uudelleen vähintään 4 viikon tauon jälkeen. Noin kahdelle naiselle :sta, jotka eivät käytä yhdistelmäehkäisyvalmistetta eivätkä ole raskaana, kehittyy VTE yhden vuoden aikana. Yksittäisellä naisella tämä riski voi kuitenkin olla suurempi riippuen hänen omista, taustalla vaikuttavista riskitekijöistä (ks. jäljempänä). Arviolta noin 9 12 naiselle :sta, jotka käyttävät desogestreelia sisältävää yhdistelmäehkäisyvalmistetta, kehittyy VTE yhden vuoden aikana. Levonorgestreelia sisältävää yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttävillä naisilla vastaava luku on 6 2. Molemmissa tapauksissa VTE-tapausten määrä vuotta kohti on pienempi kuin määrä, joka on odotettavissa raskauden aikana tai synnytyksen jälkeisenä aikana. VTE saattaa aiheuttaa kuoleman 1 2 %:ssa tapauksista. 1 Ilmaantuvuus arvioitiin kaikista epidemiologisista tutkimustuloksista vertaamalla eri valmisteiden suhteellisia riskejä levonorgestreelia sisältäviin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin.

5 2 Vaihteluvälin 5 7 keskipiste naisvuotta kohden, mikä perustuu levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön suhteelliseen riskiin verrattuna käyttämättömyyteen, jolloin riski on noin 2,3 3,6. VTE-tapausten määrä naista kohti yhden vuoden aikana VTE-tapausten määrä Yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei käytetä (2 tapausta) Levonorgestreelia sisältävät yhdistelmäehkäisyvalmisteet (5 7 tapausta) Desogestreelia sisältävät yhdistelmäehkäisyvalmisteet (9 12 tapausta)

6 Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä tromboosia on erittäin harvoin raportoitu esiintyneen muissa verisuonissa (esim. maksan, suoliliepeen, munuaisten tai verkkokalvon laskimoissa ja valtimoissa). Laskimotromboembolian riskitekijät Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä esiintyvien laskimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi suurentua huomattavasti, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti jos riskitekijöitä on useita (ks. taulukko). Denise-valmiste on vasta-aiheinen naisella, jolla on useita riskitekijöitä, jotka aiheuttavat suuren VTE:n riskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampia kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin tässä tapauksessa VTE:n kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät Riskitekijä Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) Pitkittynyt immobilisaatio, suuri leikkaus, kaikki jalkojen tai lantion alueen leikkaukset, neurokirurgia tai merkittävä trauma Huomioitavaa: väliaikainen immobilisaatio, mukaan lukien > 4 tunnin lentomatka, voi myös olla VTE:n riskitekijä, erityisesti naisilla, joilla on myös muita riskitekijöitä. Positiivinen sukuanamneesi (tämänhetkinen tai aikaisempi VTE sisaruksella tai vanhemmalla, etenkin suhteellisen nuorella iällä, esim. alle 50-vuotiaana). Muut laskimotromboemboliaan liitetyt sairaudet Ikääntyminen Kommentti Riski suurenee huomattavasti painoindeksinnoustessa. Huomioitava erityisesti silloin, jos muita riskitekijöitä on myös olemassa. Näissä tilanteissa on suositeltavaa lopettaa laastarin/tabletin/renkaan käyttö (elektiivisen leikkauksen kohdalla vähintään neljä viikkoa etukäteen), eikä sitä pidä jatkaa ennen kuin käyttäjä on ollut kaksi viikkoa täysin liikuntakykyinen. Jotain muuta raskaudenehkäisymenetelmää on käytettävä eitoivotun raskauden ehkäisemiseksi. Antitromboottista hoitoa on harkittava, ellei Denise - valmisteen käyttöä ole lopetettu etukäteen. Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Syöpä, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttisureeminen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti tai haavainen koliitti) ja sirppisoluanemia. Erityisesti yli 35 vuoden ikä. Suonikohjujen ja pinnallisen laskimontukkotulehduksen mahdollisesta yhteydestä laskimotromboosin alkamiseen tai etenemiseen ei ole yksimielisyyttä. Laskimotromboembolian suurempi riski raskauden ja erityisesti synnytyksen jälkeisten noin 6 viikon aikana on otettava huomioon (ks. lisätiedot kohdasta 4.6 "Hedelmällisyys, raskaus ja imetys ). Laskimotromboembolian oireet (syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia) Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta.

7 Syvän laskimotromboosin (SLT) oireita voivat olla: - toisen jalan ja/tai jalkaterän turvotus tai turvotus jalan laskimon kohdalla - jalan kipu tai arkuus, joka saattaa tuntua vain seistessä tai kävellessä - jalan lisääntynyt lämmöntunne, jalan ihon värin muutos tai punoitus. Keuhkoembolian oireita voivat olla: - äkillisesti alkanut, selittämätön hengenahdistus tai nopeutunut hengitys - äkillinen yskä, johon saattaa liittyä veriysköksiä - pistävä rintakipu - vaikea pyörrytys tai huimaus - nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. Jotkut näistä oireista (esim. hengenahdistus, yskä) ovat epäspesifisiä, ja ne voidaan tulkita virheellisesti yleisluontoisemmiksi tai vähemmän vaikeiksi tapahtumiksi (esim. hengitystieinfektioksi). Muita verisuonitukoksen merkkejä voivat olla mm.: äkillinen kipu, turvotus ja sinertävä värimuutos raajassa. Jos tukos tulee silmään, oireena voi olla esim. kivuton näön hämärtyminen, joka voi edetä näön menetykseen. Joskus näön menetys voi tapahtua lähes välittömästi. Valtimotromboembolian (ATE) riski Epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyy suurentunut valtimotromboembolian (sydäninfarkti) tai aivoverisuonitapahtuman (esim. aivojen ohimenevä verenkiertohäiriö (TIA), aivohalvaus) riski. Valtimotromboemboliset tapahtumat voivat johtaa kuolemaan. Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Valtimotromboembolisten komplikaatioiden tai aivoverisuonitapahtuman riski yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttäjillä on korkeampi niillä naisilla, joilla on riskitekijöitä (ks. taulukko). Denise-valmiste on vastaaiheinen, jos naisella on joko yksi vakava tai useampia ATE:n riskitekijöitä, mikä aiheuttaa suuren valtimotromboemboliariskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampi kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin tässä tapauksessa kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Riskitekijä Ikääntyminen Tupakointi Korkea verenpaine Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) Positiivinen sukuanamneesi (tämänhetkinen tai aikaisempi valtimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla, etenkin suhteellisen nuorella iällä, alle 50-vuotiaana). Kommentti Erityisesti yli 35 vuoden ikä Yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttäviä naisia on neuvottava olemaan tupakoimatta. Yli 35-vuotiaita, tupakoimista jatkavia naisia on vakavasti kehotettava käyttämään jotakin muuta ehkäisymenetelmää. Riski kasvaa huomattavasti painoindeksin noustessa. Erityisen tärkeää naisilla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään.

8 Migreeni Muut verisuoniston haittatapahtumiin liitetyt sairaudet Migreenin esiintymistiheyden kasvu tai vaikeusasteen lisääntyminen (mikä saattaa olla aivoverisuonitapahtumaa ennakoiva oire) yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aikana voi olla syy yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön välittömään keskeyttämiseen. Diabetes, hyperhomokysteinemia, sydämen läppävika ja eteisvärinä, dyslipoproteinemia ja systeeminen lupus erythematosus (SLE). Valtimotromboembolian (ATE) oireet Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla: - kasvojen, käsivarren tai jalan äkillinen tunnottomuus tai heikkous (varsinkin vain yhdellä puolella vartaloa esiintyvä) - äkillinen kävelyn vaikeutuminen, huimaus, tasapainon tai koordinaation menetys - äkillinen sekavuus, puhe- tai ymmärtämisvaikeudet - äkillinen näön heikentyminen yhdessä tai molemmissa silmissä - äkillinen, voimakas tai pitkittynyt päänsärky, jonka syytä ei tiedetä - tajunnan menetys tai pyörtyminen, johon saattaa liittyä kouristuskohtaus. Ohimenevät oireet viittaavat siihen, että tapahtuma on ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA). Sydäninfarktin oireita voivat olla: - kipu, epämiellyttävä tunne, paineen tunne, painon tunne, puristuksen tai täysinäisyyden tunne rinnassa, käsivarressa tai rintalastan takana - selkään, leukaan, kurkkuun, käsivarteen ja/tai vatsaan säteilevä epämiellyttävä tunne - täyteläisyyden, ruoansulatushäiriöiden tai tukehtumisen tunne - hikoilu, pahoinvointi, oksentelu tai huimaus - erittäin voimakas heikkouden tunne, ahdistuneisuus tai hengenahdistus - nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. 2. Kasvaimet Epidemiologissa tutkimuksissa on havaittu viitteitä kohdunkaulasyövän riskin suurenemisesta yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäytön yhteydessä naisilla, joilla on ihmisen papilloomavirus (HPV). Yksimielisyyttä ei kuitenkaan vielä ole siitä, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sekoittavat tekijät, kuten sukupuolikumppaneiden määrä tai estomenetelmien käyttö ehkäisyssä. Meta-analyysissä 54 epidemiologisesta tutkimuksesta yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski oli hieman suurentunut (suhteellinen riski 1,24) ja tämä riski hävisi vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön loputtua. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, parhaillaan yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä havaittu rintasyöpädiagnoosien ylimäärä on pieni verrattuna rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Nämä tutkimukset eivät anna näyttöä kausaliteetista. Havaittu riskin suureneminen yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä voi johtua rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista, yhdistelmäehkäisyvalmisteiden biologisista vaikutuksista tai molemmista. Lisäksi käyttäjiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset ovat yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin ehkäisyvalmisteita käyttämättömiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset. Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä hyvänlaatuisia maksakasvaimia on raportoitu harvoin ja pahanlaatuisia vielä harvemmin. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat aiheuttaneet hengenvaarallisia vatsaontelon sisäisiä verenvuotoja. Erotusdiagnostisesti maksakasvaimen mahdollisuutta tulisi harkita, kun

9 yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttäjällä on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsaontelonsisäisestä verenvuodosta. Suuriannoksisten (50 mikrog etinyyliestradiolia) yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön yhteydessä munasarja- sekä kohdun limakalvon syövän riski on tavallista pienempi. Toistaiseksi ei ole vahvistettu koskeeko tämä myös pieniannoksisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita. 3. Muut tilat Hypertriglyseridemia tai sen esiintyminen suvussa voi suurentaa haimatulehduksen riskiä yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä. Vähäistä verenpaineen kohoamista on raportoitu monilla yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä, mutta kliinisesti merkittävä verenpaineen kohoaminen on harvinaista. Yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön välitön lopettaminen on aiheellista vain näissä harvinaisissa tapauksissa. Johdonmukaista suhdetta yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön ja kliinisen hypertension välillä ei ole vahvistettu. Yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö tulee lopettaa, jos käyttäjällä on ennestään korkea verenpaine ja yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aikana esiintyy jatkuvasti kohonneita verenpainearvoja tai huomattavaa nousua verenpaineessa eikä verenpainelääkityksellä saavuteta asianmukaista vastetta. Tapauskohtaisesti voidaan harkita yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön uudelleen aloittamista, mikäli verenpaine saadaan normalisoitumaan verenpainelääkkeiden avulla. Seuraavia sairaustiloja tai niiden pahenemista on raportoitu sekä raskauden että yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön yhteydessä, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön ei ole vakuuttavaa näyttöä: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivimuodostus, porfyria, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulon heikkeneminen, (perinnöllinen) angioedeema. Perinnöllistä angioedeemaa sairastavilla naisilla eksogeeniset estrogeenit saattavat aiheuttaa tai pahentaa angioedeeman oireita. Yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön keskeyttäminen saattaa olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksa-arvot ovat normalisoituneet. Yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö on lopetettava, jos raskausaikana ensi kertaa ilmennyt tai aiempaan sukupuolihormonien käyttöön liittynyt kolestaattinen keltaisuus ja/tai kolestaasiin liittyvä kutina uusiutuu. Vaikka yhdistelmäehkäisyvalmisteet voivat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin tai glukoosinsietoon, pieniannoksisia (<0,05 mg etinyyliestradiolia sisältäviä) yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävien naisten diabeteshoidon muuttamistarpeesta ei ole näyttöä. Yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttäviä diabeetikkoja tulee kuitenkin seurata huolellisesti, etenkin yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön alkuvaiheessa. Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön aikana on ilmoitettu endogeenisen masennuksen, epilepsian, Crohnin taudin sekä haavaisen paksusuolitulehduksen pahentumista. Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Maksaläiskiin taipuvaisten naisten tulisi välttää suoraa altistusta auringonvalolle ja ultraviolettisäteilylle yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön aikana. Denise-tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. Ehkäisymenetelmää valittaessa kaikki edellä mainitut seikat tulee ottaa huomioon Lääkärintutkimus

10 Ennen Denise-valmisteen käytön aloittamista tai sen uudelleen aloittamista on käyttäjältä otettava täydellinen henkilökohtainen ja sukuanamneesi. Samoin raskauden mahdollisuus on suljettava pois. Verenpaine tulee mitata ja käyttäjälle tehdään lääkärintarkastus huomioiden vasta-aiheet (kohta 4.3) ja varoitukset (kohta 4.4). On tärkeää kiinnittää naisen huomiota laskimo- ja valtimoveritulppia koskeviin tietoihin, kuten Denisevalmisteen käyttöön liittyvään riskiin verrattuna muihin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin, laskimo- ja valtimoveritulppien oireisiin, tiedossa oleviin riskitekijöihin sekä siihen, mitä tehdä, jos epäilee veritulppaa. Naista kehotetaan myös tutustumaan huolellisesti pakkausselosteeseen ja noudattamaan sen ohjeita. Terveystarkastusten tiheys ja luonne määritetään muodostuneen hoitokäytännön perusteella ottaen huomioon naisen yksilölliset tarpeet. Käyttäjälle on kerrottava, että hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) eivätkä muilta sukupuolitaudeilta Tehon heikkeneminen Tablettien unohtaminen (kohta 4.2), ruoansulatuskanavaan liittyvät häiriöt (kohta 4.2) tai samanaikainen lääkitys (kohta 4.5) voivat heikentää yhdistelmäehkäisyvalmisteiden tehoa. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei tulisi käyttää samanaikaisesti Denisetablettien kanssa, koska vaarana on vaikuttavan aineen plasmapitoisuuksien laskeminen ja valmisteen ehkäisytehon alentuminen (ks. kohta 4.5) Syklikontrollin heikentyminen Kaikki yhdistelmäehkäisyvalmisteet voivat aiheuttaa epäsäännöllistä verenvuotoa (tiputtelu- tai läpäisyvuotoa) etenkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Siksi epäsäännöllisen vuodon arviointi on mielekästä vasta noin kolme kiertoa kestävän sopeutumisvaiheen jälkeen. Jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmaantuu kiertojen oltua aiemmin säännölliset, ei-hormonaaliset syyt on syytä ottaa huomioon. Asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet (mahdollisesti myös kohdun kaavinta) ovat indisoituja maligniteetin tai raskauden poissulkemiseksi. Joskus tablettitauon aikana ei tule tyhjennysvuotoa. Jos yhdistelmäehkäisyvalmistetta on käytetty kohdassa 4.2 annettujen ohjeiden mukaan, nainen ei todennäköisesti ole raskaana. Jos valmistetta ei kuitenkaan ole käytetty ohjeiden mukaan ennen tyhjennysvuodon ensimmäistä poisjääntiä, tai jos jo kaksi tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön jatkamista. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Huom! Muiden samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin on tutustuttava mahdollisten yhteisvaikutusten identifioimiseksi Yhteisvaikutukset Ehkäisytablettien ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset voivat johtaa läpäisyvuotoihin ja/tai ehkäisytehon pettämiseen. Seuraavia yhteisvaikutuksia on raportoitu kirjallisuudessa: Maksametabolia Interaktiot ovat mahdollisia mikrosomaalisia entsyymejä indusoivien lääkkeiden kanssa, jolloin sukupuolihormonien puhdistuma voi lisääntyä [esim. hydantoiinit, barbituraatit, primidoni, karbamatsepiini, rifampisiini, rifabutiini, bosentaani ja mahdollisesti myös okskarbatsepiini, modafiniili, topiramaatti, felbamaatti, ritonaviiri, griseofulviini sekä mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät kasvirohdosvalmisteet]. Myös indusoivia ominaisuuksia omaavat HIV-proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri ja

11 nelfinaviiri) ja ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (esim. nevirapiini ja efavirentsi) saattavat vaikuttaa maksametaboliaan. Maksimaalinen entsyymi-induktio ilmenee yleensä vasta 2-3 viikon kuluttua, mutta voi tämän jälkeen kestää vähintään 4 viikkoa lääkehoidon lopettamisen jälkeen. Vaikutukset enterohepaattiseen kiertoon Ehkäisyn pettämistä on raportoitu myös eräiden antibioottien, kuten penisilliinien (esim. ampisilliinin) ja tetrasykliinien, käytön yhteydessä. Tätä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Yhteisvaikutusten hallinta Näitä lääkkeitä käyttävien naisten tulee väliaikaisesti käyttää estemenetelmää yhdistelmäehkäisyvalmisteen lisäksi samanaikaisen lääkehoidon aikana ja 7 päivän ajan hoidon loppumisen jälkeen, tai vaihtoehtoisesti valita toinen ehkäisymenetelmä. Mikrosomaalisia entsyymejä indusoivia lääkkeitä käytettäessä estemenetelmää tulee käyttää hoidon aikana sekä 28 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Käytettäessä pitkäaikaisesti mikrosomaalisia entsyymejä indusoivaa lääkettä tulee muun ehkäisymenetelmän käyttöä harkita. Antibioottihoitoa [rifampisiinia (ks. edellä) ja griseofulviinia (joka myös on mikrosomaalisia entsyymejä indusoiva lääke) lukuun ottamatta] saavien naisten on käytettävä estemenetelmää vielä 7 päivän ajan antibioottikuurin loputtua. Jos aika, jolloin estemenetelmää tulee käyttää kestää pidempään kuin yhdistelmäehkäisyvalmisteen pakkaus, seuraava pakkaus tulee aloittaa ilman tavanomaista tablettitaukoa. Denise-valmisteen vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin Ehkäisytabletit voivat vaikuttaa tiettyjen muiden lääkkeiden metaboliaan. Tämän seurauksena lääkepitoisuudet plasmassa ja kudoksissa voivat joko suurentua (esim. siklosporiini) tai pienentyä (esim. lamotrigiini). Huom: Samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin tulee tutustua mahdollisten yhteisvaikutusten selvittämiseksi Laboratoriokokeet Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa eräisiin laboratorioarvoihin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisen ja munuaisten toimintakokeiden biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esimerkiksi kortikosteroideja sitovan globuliinin ja lipidi/lipoproteiinifraktioiden) pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä viitearvojen puitteissa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Denise-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana. Mikäli käyttäjä tulee raskaaksi Denise-valmisteen käytön aikana, tulee tablettien käyttö keskeyttää välittömästi. Useimpien epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten kehityshäiriöiden riski ei kuitenkaan ole suurentunut ennen raskautta yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttäneiden naisten lapsilla, kuten ei myöskään teratogeenisten vaikutusten riski silloin, kun yhdistelmäehkäisyvalmisteita on käytetty tahattomasti raskauden aikana. Imetys Yhdistelmäehkäisyvalmisteet voivat vaikuttaa imetykseen, sillä ne voivat vähentää rintamaidon määrää ja muuttaa sen koostumusta. Siksi yhdistelmäehkäisyvalmisteita tulisi suosituksen mukaan yleensä käyttää

12 vasta, kun lapsi on täysin vieroitettu rintamaidosta. Pieniä määriä kontraseptiivisiä steroideja ja/tai niiden metaboliitteja voi erittyä rintamaitoon, mutta tämän haitallisuudesta lapsen terveydelle ei ole näyttöä. Kun Denise-valmisteen käyttö aloitetaan uudelleen, on huomioitava, että laskimotromboembolian riski on suurentunut synnytyksen jälkeisenä aikana (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn Tutkimuksia tämän lääkkeen vaikutuksesta ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita ei ole suoritettu. Vaikutuksia ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä. 4.8 Haittavaikutukset Yhdistelmäehkäisytvalmisteiden käyttäjillä esiintyneet vakavat haittatapahtumat, ks. kohta 4.4. Kuten kaikkien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön yhteydessä, muutoksia emätinverenvuodoissa voi ilmetä etenkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Vuodot voivat muuttua epäsäännöllisiksi (jäävät pois, ilmenevät harvemmin, useammin tai ovat jatkuvia) tai määrältään (runsaammat tai niukemmat) tai kestoltaan tavallisesta poikkeaviksi. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus Yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävillä naisilla on havaittu valtimoiden ja laskimoiden tromboottisten ja tromboembolisten tapahtumien lisääntynyt riski. Näitä tapahtumia ovat mm. sydäninfarkti, aivohalvaus, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (TIA), laskimoveritulppa ja keuhkoembolia. Tapahtumia kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4. Denise-valmisteen käyttäjillä tai yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä yleensäkin ilmoitetut, mahdollisesti tablettien käyttöön liittyvät haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa 1. Haittavaikutukset on ryhmitelty yleisyytensä mukaan seuraavasti: Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100,<1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinaiset (< 1/10 000) Yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Elinjärjestelmä Hyvin yleiset Yleiset Melko harvinaiset Infektiot Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Silmät Kuulo ja Masentunut mieliala, mielialan muutokset Päänsärky, huimaus, hermostuneisuus Nesteen kertyminen elimistöön Heikentynyt sukupuolivietti Migreeni Harvinaiset Emättimen hiivatulehdus Yliherkkyys Lisääntynyt sukupuolivietti Huono piilolinssien sieto Otoskleroosi

13 tasapainoelin Verisuonisto Hypertensio Tromboembolia (laskimo- tai valtimotromboembolia) Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi, Oksentelu, ripuli Iho ja ihonalainen kudos Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Epäsäännölliset kuukautiset vatsakivut Akne Kivut rinnoissa, rintojen arkuus, amenorrea, metrorragia Painon nousu Ihottuma, urtikaria Rintarauhasten suureneminen Kyhmyruusu (erythema nodosum), erythema multiforme, kutina, hiustenlähtö Emätinvuodot, vuodot rinnoista Painon lasku 1 Taulukossa on kunkin haittavaikutuksen osalta lueteltu vain yleisimmin käytetyt, tilanteeseen sopivat MedDRA:n termit. Synonyymejä tai samankaltaisia reaktioita ei luetella, mutta nekin on huomioitava. Yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttäneillä naisilla on ilmoitettu seuraavia vakavia haittavaikutuksia, joita käsitellään kohdassa 4.4: - laskimotromboemboliset tapahtumat - valtimotromboemboliset tapahtumat - hypertensio - hormoniriippuvaiset kasvaimet (esim. maksakasvaimet, rintasyöpä) - seuraavien tilojen kehittyminen tai paheneminen (yhteyttä yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön ei ole aukottomasti osoitettu): Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, epilepsia, migreeni, endometrioosi, kohtumyoomat, porfyria, systeeminen lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhamin korea, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, kolestaattinen ikterus - kloasma (maksaläiskät) - Yhdistelmäehkäisytablettien käytön keskeyttäminen saattaa olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksa-arvot ovat normalisoituneet. - Perinnöllistä angioedeemaa sairastavilla naisilla eksogeeniset estrogeenit saattavat aiheuttaa tai pahentaa angioedeeman oireita. Rintasyöpädiagnoosien määrä on aavistuksen suurempi ehkäisytablettien käyttäjillä verrattuna muihin naisiin. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, lisätapausten määrä on pieni suhteessa rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Mahdollista syy-yhteyttä yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön ei tunneta. Lisätiedot, ks. kohdat 4.3 ja 4.4. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea. 4.9 Yliannostus

14 Yliannostuksen ei ole raportoitu aiheuttavan vakavia haittoja. Mahdollisia yliannostusoireita ovat pahoinvointi, oksentelu ja nuorilla tytöillä vähäinen verenvuoto emättimestä. Antidootteja ei tunneta, ja jatkohoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Progestageenit ja estrogeenit, kiinteät yhdistelmävalmisteet ATC-koodi: G03AA09 Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden ehkäisyteho perustuu monen eri tekijän yhteisvaikutukseen. Näistä tärkeimpiä ovat ovulaation estyminen ja kohdunkaulan liman koostumuksen muuttuminen. Raskauden ehkäisyn lisäksi yhdistelmäehkäisyvalmisteilla on useita myönteisiä vaikutuksia, joiden huomioon ottaminen negatiivisten vaikutusten (ks. Varoitukset, Haittavaikutukset) ohella voi olla hyödyllistä ehkäisymenetelmää valittaessa. Kuukautiskierto muuttuu säännöllisemmäksi ja kuukautiskivut ja vuoto usein vähenevät. Viimeksi mainittu vaikutus voi vähentää raudanpuutoksen esiintymistä. Kaikista laajimmassa monikeskustutkimuksessa (n = kiertoa) korjaamattoman Pearlin luvun arvioitiin olevan 0,1 (95 % luottamusväli: 0,0-0,3). Lisäksi 4,5 % naisista ilmoitti tyhjennysvuodon poisjäämistä ja 9,2 % epäsäännöllisiä vuotoja 6 hoitokierron jälkeen. Denise on yhdistelmäehkäisyvalmiste, joka sisältää etinyyliestradiolia ja desogestreeli-nimistä progestiinia. Etinyyliestradioli on synteettinen estrogeeni, jonka ominaisuudet tunnetaan hyvin. Desogestreeli on synteettinen progestiini. Suun kautta otettuna sillä on voimakas ovulaatiota estävä vaikutus. Suuriannoksisten (50 mikrog etinyyliestradiolia sisältävien) yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttö pienentää kohtusyövän ja munasarjasyövän riskiä. On edelleen epäselvää, onko myös pieniannoksisilla yhdistelmäehkäisyvalmisteilla samanlainen vaikutus. Pediatriset potilaat Kliinisiä tietoja turvallisuudesta ja tehosta alle 18-vuotiailla nuorilla ei ole saatavilla. 5.2 Farmakokinetiikka Desogestreeli Imeytyminen Oraalisesta Denise-annoksesta desogestreeli imeytyy nopeasti ja muuttuu 3-keto-desogestreeliksi. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1,5 tunnin kuluttua. 3-keto-desogestreelin absoluuttinen hyötyosuus on %. Jakautuminen 3-keto-desogestreeli sitoutuu 95,5-99-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiallisesti albumiiniin ja sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG). Etinyyliestradiolin aiheuttama SHBG:n nousu vaikuttaa sekä 3-keto-desogestreelin sitoutumiseen että sen jakautumiseen plasmaproteiineissa. Tämän seurauksena 3- keto-desogestreelin pitoisuus nousee vähitellen hoidon aikana, kunnes saavutetaan vakaa tila 3-13 päivän kuluessa. Biotransformaatio Desogestreelin metabolian ensimmäisessä vaiheessa tapahtuu sytokromi P450-entsyymijärjestelmän katalysoima hydroksylaatio ja tämän jälkeen dehydrogenaatio kohdassa C3. Aktiivinen metaboliitti, 3-ketodesogestreeli, pelkistyy edelleen, ja hajoamistuotteet konjugoituvat sulfaatiksi ja glukuronideiksi. Eläinkokeet osoittavat, että enterohepaattisella kierrolla ei ole vaikutusta desogestreelin gestageeniseen tehoon.

15 Eliminaatio 3-keto-desogestreelin eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin noin 31 tuntia (24-38 tuntia) ja sen plasmapuhdistuma vaihtelee välillä 5,0-9,5 l/h. Desogestreeli ja sen metaboliitit poistuvat virtsan ja ulosteen mukana joko vapaina steroideina tai konjugaatteina. Virtsaan ja ulosteeseen tapahtuvan eliminaation suhde on 1,5:1. Vakaa tila Vakaassa tilassa seerumin 3-keto-desogestreelipitoisuus kohoaa kaksin- tai kolminkertaiseksi. Etinyyliestradioli Imeytyminen Etinyyliestradioli imeytyy nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1,5 tunnissa. Presysteemisen konjugaation ja alkureitin metabolian vuoksi absoluuttinen hyötyosuus on 60 %. AUC ja C max saattavat suurentua hieman ajan mittaan. Jakautuminen Etinyyliestradioli sitoutuu 98,8-prosenttisesti plasman proteiineihin, lähes yksinomaan albumiiniin. Biotransformaatio Etinyyliestradioli konjugoituu presysteemisesti sekä ohutsuolen limakalvolla että maksassa. Etinyyliestradiolin suorat konjugaatit hydrolysoituvat suolistobakteerien vaikutuksesta etinyyliestradioliksi, joka voi imeytyä uudestaan, ja näin syntyy enterohepaattinen kierto. Etinyyliestradiolin ensisijainen metaboliareitti on sytokromi P450-välitteinen hydroksylaatio, ja sen tärkeimmät metaboliitit ovat 2-OH-EE ja 2-metoksi-EE. 2-OH-EE metaboloituu edelleen kemiallisesti reaktiivisiksi metaboliiteiksi. Eliminaatio Etinyyliestradiolin eliminaation puoliintumisaika plasmasta on noin 29 tuntia (26-33 tuntia) ja plasmapuhdistuma vaihtelee välillä l/h. Etinyyliestradiolin konjugaatit ja metaboliitit erittyvät virtsaan ja ulosteeseen (suhteessa 1:1). Vakaa tila Vakaa tila saavutetaan 3-4 vuorokaudessa, ja seerumin lääkepitoisuus on tällöin noin % korkeampi kuin kerta-annoksen jälkeen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toksikologisissa tutkimuksissa ei ole todettu muita kuin Denise-tablettien hormonaalisen profiilin perusteella selitettävissä olevia vaikutuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet All-rac-alfatokoferoli, perunatärkkelys, povidoni K30 (E 1201), steariinihappo (E 570), vedetön, kolloidinen piidioksidi (E 551), vedetön laktoosi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen.

16 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle ja valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Kirkas, läpinäkyvä PVC/PVDC-alumiiniläpipainopakkaus, jossa 21 tablettia kalenteriläpipainolevyssä. Pakkaukset sisältävät 1 x 21, 3 x 21, 6 x 21 tai 13 x 21 tablettia.. Jokainen läpipainolevy on pakattuna kolminkertaisesti laminoituun pussiin. Kirkas, läpinäkyvä PVC/PVDC-alumiiniläpipainopakkaus, jossa 21 tablettia kalenteriläpipainolevyssä. Pakkaukset sisältävät 1 x 21, 3 x 21, 6 x 21 tai 13 x 21 tablettia. Jokainen läpipainolevy on pakattuna kolminkertaisesti laminoituun pussiin, jossa lisäksi on 2 g kuivatusainetta. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D Ulm Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ