VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Setofilm 4 mg, suussa hajoavat kalvot Setofilm 8 mg, suussa hajoavat kalvot

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Setofilm 4 mg, suussa hajoavat kalvot Setofilm 8 mg, suussa hajoavat kalvot 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Setofilm 4 mg, suussa hajoavat kalvot Yksi kalvo sisältää 4 mg ondansetronia (emäksenä) Setofilm 8 mg, suussa hajoavat kalvot Yksi kalvo sisältää 8 mg ondansetronia (emäksenä) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kalvo, suussa hajoava. Setofilm 4 mg, suussa hajoavat kalvot Valkoinen, neliskulmainen (koko 3 cm 2 ), suussa hajoava kalvo. Setofilm 8 mg, suussa hajoavat kalvot Valkoinen, neliskulmainen (koko 6 cm 2 ), suussa hajoava kalvo. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aikuiset: Kohtuullisen emetogeenisen solunsalpaajahoidon aiheuttaman akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn. Kohtuullisen ja erittäin emetogeenisen solunsalpaajahoidon aiheuttaman viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn ja hoitoon. Erittäin emetogeenisen sädehoidon aiheuttaman akuutin ja viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn ja hoitoon. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn ja hoitoon. Lapset: Solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hallintaan 6 kuukautta vanhoilla lapsilla. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn ja hoitoon 4 vuotta vanhoilla lapsilla. 1

2 4.2 Annostus ja antotapa Setofilm on tarkoitettu otettavaksi vain suun kautta. Ondansetronin muita valmistemuotoja koskevat tiedot: katso niitä koskevat valmisteyhteenvedot. Setofilm-valmistetta voidaan suositella potilaille, joilla on suuri aspiraation vaara. Se voi olla aiheellinen potilaille, joilla on nielemisvaikeuksia, kuten lapsille tai iäkkäille henkilöille. Antotapa Poista suussa hajoava Setofilm-kalvo jokaisesta pussista varovasti kalvoa vahingoittamatta. Avaa pussi ainoastaan repäisylipukkeen kohdalta ja repäise se irti hitaasti. Älä leikkaa pussia. Varmista ennen käyttöä, ettei kalvo ole vahingoittunut. Käytä ainoastaan ehjiä kalvoja. Potilaan suun on oltava tyhjä ja sormet kuivat, ennen kuin suussa hajoava Setofilm-kalvo laitetaan kielelle. Kalvon pitäisi liueta kielellä ilman vettä muutamassa sekunnissa (sylkeen, jonka voi sen jälkeen niellä). Annostus Solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu Aikuiset: Syöpähoidon emetogeeninen potentiaali vaihtelee käytettyjen annosten ja solunsalpaaja- ja sädehoitoyhdistelmien mukaan. Annostus on valittava pahoinvointia aiheuttavan vaikutuksen voimakkuuden mukaan. Emetogeeninen solunsalpaaja- ja sädehoito Ondansetronia voidaan antaa joko rektaalisesti, oraalisesti, laskimonsisäisesti tai lihakseen injektiona. Setofilm on suun kautta annettava valmiste. Suositeltu annos on 8 mg 1 2 tuntia ennen hoitoa ja sen jälkeen 8 mg suun kautta 12 tunnin kuluttua. Jotta vältyttäisiin viivästyneeltä tai pitkittyneeltä oksentamiselta ensimmäisten 24 tunnin jälkeen, suun kautta otettavan Setofilm-hoidon tulisi jatkua enimmillään 5 päivää hoidon jälkeen. Suositeltu annos suun kautta on 8 mg 2 kertaa päivässä. Erittäin emetogeeninen solunsalpaajahoito (esim. suuri annos sisplatiinia) Ondansetronia voidaan antaa joko oraalisesti, rektaalisesti, laskimonsisäisesti tai lihakseen injektiona. Setofilm on suun kautta annettava valmiste. Suositeltu annos on 24 mg suun kautta otettuna yhdessä 12 mg:n deksametasoninatriumfosfaattiannoksen kanssa 1 2 tuntia ennen hoitoa. Jotta vältyttäisiin viivästyneeltä tai pitkittyneeltä oksentamiselta ensimmäisten 24 tunnin jälkeen, suun kautta otettavan Setofilm-hoidon tulisi jatkua enimmillään 5 päivää hoidon jälkeen. Suositeltu annos suun kautta on 8 mg 2 kertaa päivässä. Lapset: Solunsalpaajahoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu 2

3 Annos voidaan laskea kehon pinta-alan tai painon mukaan ks. taulukko 1 alla. Painon mukainen annostelu johtaa suurempiin päivittäisiin kokonaisannoksiin verrattuna kehon pinta-alan mukaiseen annosteluun ks. kohdat 4.4 ja 5.1. Kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista ei ole tietoa ondansetronin käytöstä solunsalpaajahoidon aiheuttaman viivästyneen tai pidentyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn eikä ondansetronin käytöstä sädehoidon lapsille aiheuttamaan pahoinvointiin ja oksenteluun. Ondansetroni on annettava juuri ennen solunsalpaajahoitoa laskimonsisäisenä kerta-annoksena. Laskimonsisäinen annos ei saa ylittää 8 mg:aa. Annostelu suun kautta voi alkaa kaksitoista tuntia myöhemmin, ja sitä voidaan jatkaa enintään 5 päivän ajan. Ks. taulukko 1 alla. Vuorokauden kokonaisannos ei saa ylittää aikuisille käytettävää annosta 32 mg. Taulukko 1: Kehon pinta-alan ja painon mukainen annostelu solunsalpaajahoidossa Kehon pinta-ala Päivä 1 a,b Päivä 2 6 b < 0,6m 2 5 mg/m 2 laskimonsisäisesti* plus 2 mg** suun kautta joka 2 mg** suun kautta 12 tunnin jälkeen 12. tunti 0,6m 2 5 mg/m 2 laskimonsisäisesti* plus 4 mg suun kautta joka 4 mg suun kautta 12 tunnin jälkeen 12. tunti Paino Päivä 1 a,b Päivä 2 6 b 10 kg Enintään 3 laskimonsisäistä* annosta 2 mg** suun kautta joka 0,15 mg/kg joka 4. tunti 12. tunti 10 kg Enintään 3 laskimonsisäistä* annosta 4 mg suun kautta joka 0,15 mg/kg joka 4. tunti 12. tunti a Laskimonsisäinen annos ei saa ylittää 8 mg:aa. b Vuorokauden kokonaisannos ei saa ylittää aikuisille käytettävää annosta 32 mg. *Setofilm-valmiste otetaan suun kautta. Sitä ei ole saatavana laskimonsisäisenä lääkemuotona. **Setofilm-valmistetta on saatavana ainoastaan 4 mg:n ja 8 mg:n kalvopakkauksissa. Kalvoa ei voi jakaa 2 mg:n annokseksi. Iäkkäät potilaat: Yli 65 vuoden ikäiset potilaat sietävät ondansetronia hyvin, eikä annostusta, annostusväliä tai antotapaa tarvitse muuttaa. Lääkärit, jotka aikovat käyttää ondansetronia solunsalpaajahoidon tai sädehoidon aiheuttaman viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn aikuisille, nuorille tai lapsille, tulee ottaa huomioon voimassa olevat hoitokäytännöt ja soveltuvat suositukset Postoperatiivinen pahoinvointi ja oksentelu Aikuiset: Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn suositeltu suun kautta annettava annos on 16 mg yksi tunti ennen anestesiaa. 3

4 Vaihtoehtoisesti voidaan antaa 8 mg yksi tunti ennen anestesiaa ja sen jälkeen kaksi 8 mg:n lisäannosta kahdeksan tunnin välein. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoito Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon suositellaan laskimonsisäistä tai lihakseen annettavaa injektiota. Lapset: Postoperatiivinen pahoinvointi ja oksentelu Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn ja hoitoon suositellaan hidasta laskimonsisäistä injektiota. Vaihtoehtoisesti vähintään 40 kg painaville lapsille voidaan antaa ondansetronia suun kautta 4 mg:n annos yksi tunti ennen anestesiaa ja sen jälkeen 4 mg:n lisäannos 12 tunnin jälkeen. Kokemukset ondansetronin käytöstä alle 2-vuotiaiden postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa puuttuvat. Iäkkäät potilaat: Ondansetronin käytöstä iäkkäiden potilaiden postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn ja hoitoon on olemassa rajoitetusti kokemusta. Yli 65 vuoden ikäiset solunsalpaajahoitoa saavat potilaat sietävät ondansetronia kuitenkin hyvin. Erityisryhmät molemmat indikaatiot: Potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta: Vuorokausiannosta, antotiheyttä tai antotapaa ei tarvitse muuttaa. Potilaat, joilla on heikentynyt maksan toiminta: Ondansetronin puhdistuma on merkittävästi heikentynyt ja sen eliminaation puoliintumisaika on merkittävästi pidentynyt potilailla, joiden maksan toiminta on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt. Näiden potilaiden vuorokauden kokonaisannos ei saa ylittää 8 mg:aa. Potilaat, joilla on hidas sparteiinin tai debrisokiinin aineenvaihdunta Ondansetronin eliminaation puoliintumisaika ei muutu henkilöillä, joiden sparteiinin ja debrisokiinin aineenvaihdunta on hidastunut. Näin ollen lääkkeen toistuva anto ei altista tähän ryhmään kuuluvia potilaita pitoisuuksille, jotka poikkeaisivat normaalipopulaatiossa saavutettavista. Vuorokausiannosta tai antotiheyttä ei tarvitse muuttaa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys ondansetronille tai muille selektiivisille 5-HT 3 -reseptoriantagonisteille (esim. granisetronille tai dolasetronille) tai jollekin apuaineelle (lueteltu kohdassa 6). Koska ondansetronin ja apomorfiinihydrokloridin samanaikaisen annon yhteydessä on esiintynyt vaikeaa hypotensiota ja tajunnan menetystä, samanaikainen käyttö apomorfiinin kanssa on vasta-aiheista. 4

5 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktioita on havaittu potilailla, joilla on esiintynyt yliherkkyyttä muille selektiivisille 5- HT 3 -reseptoriantagonisteille. Hengitysteihin kohdistuvat haittavaikutukset tulee hoitaa oireenmukaisesti, niihin tulee kiinnittää erityistä huomiota, koska ne voivat olla yliherkkyysreaktioiden esiasteita. Ondansetroni pidentää QT-aikaa annosriippuvaisesti (ks. Kohta 5.1 ). Lisäksi markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kääntyvien kärkien kammiotakykardia -tapauksia ondansetronia käyttäneillä potilailla. Ondansetronin käyttöä on vältettävä potilaille, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa ondansetronia potilaille, joilla on tai joille saattaa kehittyä QTc-ajan pidentyminen. Näitä ovat potilaat, joilla on elektrolyyttihäiriöitä, sydämen vajaatoiminta, bradyarytmia tai jotka käyttävät muita QT-aikaa pidentäviä tai elektrolyyttitasapainoa muuttavia lääkevalmisteita. Hypokalemia ja hypomagnesemia on korjattava ennen ondansetronin antoa. Serotoniinioireyhtymää (mukaan lukien psyykkisen tilan muutoksia, autonomisen hermoston epävakautta ja neuromuskulaarisia häiriöitä) on raportoitu markkinoille tulon jälkeen ondansetronin ja muiden serotonergisten lääkkeiden samanaikaisen käytön yhteydessä (kuten serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) sekä serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI-lääkkeet)). Jos ondansetronin ja muiden serotonergisten lääkkeiden samanaikainen käyttö on kliinisesti aiheellista, potilasta on seurattava asianmukaisesti. Koska ondansetronin tiedetään hidastavan suolensisällön kulkua paksusuolessa, potilasta on tarkkailtava huolellisesti lääkkeen annon jälkeen, jos hänellä on subakuutin suolitukoksen oireita. Kita- ja nielurisaleikkauspotilailla pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy ondansetronilla saattaa peittää sisäisen verenvuodon. Tämän vuoksi näitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti ondansetronihoidon jälkeen. Lapset: Ondansetronia ja hepatotoksista solunsalpaajahoitoa saavia lapsia on tarkkailtava huolellisesti maksan vajaatoiminnan varalta. Solunsalpaajahoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu Laskettaessa mg/kg-perusteista annosta ja annettaessa kolme annosta 4 tunnin välein, vuorokauden kokonaisannos on suurempi kuin kerta-annoksella 5 mg/m 2, jota seuraa suun kautta annettava annos. Näiden kahden erilaisen annostusohjelman tehokkuutta ei ole tutkittu vertaillen kliinisissä tutkimuksissa. Vertailevassa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa on osoitettu, että molempien annostusohjelmien tehokkuus on sama (ks. myös kohta 5.1). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ei ole näyttöä siitä, että ondansetroni aiheuttaisi tai estäisi muiden sen kanssa yleisesti käytettyjen lääkkeiden metaboliaa. Spesifisissä tutkimuksissa on osoitettu, että ondansetronilla ei ole yhteisvaikutuksia, kun sitä käytetään yhdessä alkoholin, tematsepaamin, furosemidin, alfentaniilin, tramadolin, morfiinin, lidokaiinin, tiopentaalin ja propofolin kanssa. Ondansetroni metaboloituu useiden maksan sytokromi P450 -entsyymien välityksellä: CYP3A4, CYP2D6 ja CYP1A2. Koska useat entsyymit pystyvät metaboloimaan ondansetronia, entsyymiinhibitio tai yhden entsyymin aktiivisuuden vähentyminen (esim. CYP2D6:n geneettinen puutos) korvautuu yleensä muilla entsyymeillä. Tämän takia ondansetronin kokonaispuhdistuma ei muutu merkittävästi eikä annostusta tarvitse muuttaa. Serotoniinioireyhtymää (mukaan lukien psyykkisen tilan muutoksia, autonomisen hermoston epävakautta ja neuromuskulaarisia häiriöitä) on raportoitu markkinoille tulon jälkeen ondansetronin ja muiden serotonergisten lääkkeiden (kuten SSRI- ja SNRI-lääkkeiden) samanaikaisen käytön 5

6 yhteydessä (ks. kohta 4.4). Apomorfiini: Koska ondansetronin ja apomorfiinihydrokloridin samanaikaisen annon yhteydessä on esiintynyt vaikeaa hypotensiota ja tajunnan menetystä, samanaikainen käyttö apomorfiinin kanssa on vasta-aiheista. Fenytoiini, karbamatsepiini ja rifampisiini: Potilailla, joita hoidetaan voimakkailla CYP3A4:n indusoreilla, suun kautta annetun ondansetronin puhdistuma kasvoi ja veren ondansetronipitoisuus pieneni. Tramadoli: Pienistä tutkimuksista saadut tiedot osoittavat, että ondansetroni saattaa vähentää tramadolin analgeettista tehoa. Ondansetronin käyttö QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa voi edelleen pidentää QT-aikaa. Ondansetronin samanaikainen käyttö kardiotoksisten lääkkeiden (esim. antrasykliinien,kuten doksorubisiinin, daunorubisiinin tai trastutsumabin), antibioottien (kuten erytromysiinin), sienilääkkeiden (kuten ketokonatsolin), rytmihäiriölääkkeiden (kuten amiodaronin) ja beetasalpaajien (kuten atenololin tai timololin) kanssa saattaa lisätä rytmihäiriöriskiä (ks. kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys,raskaus ja imetys Raskaus Ondansetronin turvallisuutta raskaudenaikaisessa käytössä ihmisillä ei ole osoitettu. Eläinkokeiden tulokset eivät osoita suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia alkioiden tai sikiöiden kehitykseen, raskauden kulkuun ja peri- ja postnataaliseen kehitykseen. Koska eläinkokeiden perusteella ei voi kuitenkaan aina ennustaa vaikutusta ihmiseen, ondansetronin käyttöä raskauden aikana ei suositella. Imetys Kokeet ovat osoittaneet, että ondansetroni siirtyy imettävillä eläimillä maitoon. Tämän vuoksi imettämistä ei suositella ondansetronia saaville äideille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ondansetroni ei vaikuta ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita, tai sen vaikutus siihen on merkityksetön. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on luokiteltu alla elinjärjestelmien ja esiintymistiheyksien mukaisesti. Esiintymistiheydet määritetään seuraavasti: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100 ja < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000 ja < 1/100), harvinaiset ( 1/ ja < 1/1 000) ja hyvin harvinaiset (< 1/10 000). Hyvin yleiset, yleiset ja melko harvinaiset haittavaikutukset on määritetty yleensä kliinisten tutkimusten tietojen perusteella. Esiintymistiheys lumelääkkeellä on otettu huomioon. Harvinaiset ja hyvin harvinaiset haittavaikutukset on määritetty yleensä myynnin aloittamisen jälkeen ilmoitettujen tietojen perusteella. Alla olevat esiintymistiheydet on arvioitu käytettäessä ondansetronin suositeltuja annoksia indikaation ja lääkemuodon mukaan. Immuunijärjestelmä Harvinaiset: välittömät yliherkkyysreaktiot, joskus vaikeat, anafylaksia mukaan lukien. Hermosto Hyvin yleiset: päänsärky. Melko harvinaiset: kouristukset, liikkumisvaikeudet mukaan lukien ekstrapyramidaalireaktiot (kuten 6

7 dystoniset reaktiot, okulogyyriset kriisit ja dyskinesia, joita on todettu ilman pysyviä kliinisiä jälkiseurauksia). Harvinaiset: huimaus nopean laskimonsisäisen annon yhteydessä. Silmät Harvinaiset: ohimenevät näköhäiriöt (esim. näön hämärtyminen) pääasiallisesti laskimonsisäisen annon yhteydessä. Hyvin harvinaiset: ohimenevä sokeus pääasiallisesti laskimonsisäisen annon yhteydessä. Suurin osa ilmoitetuista näön menetyksistä korjaantui 20 minuutin kuluessa. Useimmat potilaat olivat saaneet sisplatiinia sisältäviä solunsalpaaja-aineita. Joidenkin näistä ohimenevistä sokeustapauksista ilmoitettiin olevan kortikaalisia. Sydän Melko harvinaiset: rytmihäiriöt, rintakipu, johon saattaa liittyä ST-välin laskua, bradykardia. Harvinaiset: QTc-ajan pidentyminen (kääntyvien kärkien takykardia mukaan lukien). Verisuonisto Yleiset: lämmön tunne tai punastuminen. Melko harvinaiset: hypotensio. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinaiset: nikotus. Ruoansulatuselimistö Yleiset: ummetus. Maksa ja sappi Melko harvinaiset: Oireettomat maksan toimintakokeiden arvojen nousut. Näitä löydöksiä todettiin yleisesti potilailla, jotka saivat solunsalpaajahoitona sisplatiinia. Lapset Haittavaikutusprofiili lapsilla ja nuorilla oli verrattavissa aikuisilla todettuun. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Tällä hetkellä ondansetronin yliannostuksen vaikutuksista on hyvin vähän tietoa. Pieni määrä potilaita on kuitenkin saanut yliannoksen ondansetronia. Seuraavia vaikutuksia on raportoitu: näköhäiriöt, vaikea ummetus, hypotensio ja vasovagaaliset kohtaukset, joihin liittyi ohimenevä toisen asteen AVkatkos. Kaikissa tapauksissa oireet hävisivät täysin. Ondansetroni pidentää QT-aikaa annosriippuvaisesti. Yliannostustapauksissa suositellaan EKG:n seurantaa. 7

8 Ondansetronille ei ole erityistä vastalääkettä. Sen vuoksi tapauksissa, joissa epäillään ondansetronin yliannostusta, potilaille tulisi antaa sopivaa oireenmukaista tukihoitoa. Oksetusjuuren käyttöä ondansetronin yliannostuksen hoidossa ei suositella, koska sille ei todennäköisesti saada vastetta ondansetronin oman oksentelua hillitsevän vaikutuksen takia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: oksentelua ja pahoinvointia hillitsevät lääkkeet, serotoniini antagonistit ATC-koodi: A04AA01 Ondansetroni on voimakas ja erittäin selektiivinen 5-HT 3 -reseptoriantagonisti. Sen tarkkaa pahoinvointia ja oksentelua hillitsevää vaikutustapaa ei tiedetä. Kemoterapia-aineet ja sädehoito voivat aiheuttaa 5-HT:n vapautumista ohutsuolessa ja laukaista oksennusrefleksin aktivoimalla vaguksen afferentteja hermosoluja 5-HT 3 -reseptorien välityksellä. Ondansetroni estää tämän refleksin käynnistymisen. Vaguksen afferenttien hermosolujen aktivointi voi myös aiheuttaa 5- HT:n vapautumista area postremassa, joka sijaitsee neljännen aivokammion pohjalla. Tämä voi myös aiheuttaa oksentelua sentraalisen mekanismin kautta. Täten ondansetronin vaikutus sytotoksisen kemoterapian ja sädehoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa perustuu todennäköisesti 5-HT 3 -reseptorien antagonismiin sekä ääreis- että keskushermoston neuroneissa. Vaikutusmekanismia postoperatiivisessa pahoinvoinnissa ja oksentelussa ei tunneta, mutta yhteisiä ratoja sytotoksisen kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun kanssa saattaa olla. Ondansetroni ei muuta plasman prolaktiinipitoisuuksia. Ondansetronin vaikutusta opiaattien aiheuttamassa oksentelussa ei ole tutkittu.. Ondansetronin vaikutusta QTc-aikaan arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa ja positiivisesti kontrolloidussa (moksiflokasiini) vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, johon osallistui 58 tervettä aikuista miestä ja naista. Ondansetronia annettiin 8 mg ja 32 mg 15 minuutin kuluessa infuusiona laskimoon. Suurimmalla tutkitulla 32 mg:n annoksella suurin keskimääräinen (90 %:n luottamusvälin yläraja) QTcF-ajan ero lumelääkkeeseen lähtötasokorjauksen jälkeen oli 19,6 (21,5) ms. Pienemmällä tutkitulla 8 mg:n annoksella suurin keskimääräinen (90 %:n luottamusvälin yläraja) QTcF-ajan ero lumelääkkeeseen lähtötasokorjauksen jälkeen oli 5,8 (7,8) ms. Tässä tutkimuksessa ei esiintynyt yli 480 ms:n QTcF-aikoja ja QTcF-ajan pidentyminen oli korkeintaan 60 ms. PR- tai QRS-ajassa ei havaittu EKG:ssä merkittäviä muutoksia. Lapset: Solunsalpaajahoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu Ondansetronin tehokkuutta syövän solunsalpaajahoidon aiheuttamassa oksentelun ja pahoinvoinnin hoidossa arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa 415 potilaalla, joiden ikä oli 1 18 vuotta. Solunsalpaajahoitopäivinä potilaat saivat joko ondansetronia 5 mg/m 2 laskimonsisäisesti tunnin kuluttua ondansetronia 4 mg suun kautta, tai ondansetronia laskimonsisäisesti 0,45 mg/kg tunnin kuluttua lumelääkettä suun kautta. Solunsalpaajahoidon jälkeen molemmat ryhmät saivat 4 mg ondansetronia suun kautta kahdesti päivässä 3 päivän ajan. Oksentelu saatiin täysin hallintaan solunsalpaajahoidon pahimpana päivänä 49 %:lla potilaista (5 mg/m 2 laskimonsisäisesti + ondansetronia 4 mg suun kautta) ja 41 %:lla potilaista (0,45 mg/kg laskimonsisäisesti + lumelääkettä suun kautta). Solunsalpaajahoidon jälkeen molemmat ryhmät saivat 4 mg ondansetronisiirappia kahdesti päivässä 3 päivän ajan. Hoitoryhmien välillä ei ollut eroa haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuudessa eikä luonteessa. Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 438 potilaalla, joiden 8

9 ikä oli 1 17 vuotta, oksentelu saatiin täysin hallintaan solunsalpaajahoidon pahimpana päivänä 73 prosentilla potilaista, kun ondansetronia annettiin laskimonsisäisesti 5 mg/m 2 yhdessä suun kautta annettavan 2 4 mg:n deksametasoniannoksen kanssa 71 prosentilla potilaista, kun ondansetronia annettiin suun kautta 8 mg mg deksametasonia suun kautta solunsalpaajahoitopäivinä. Solunsalpaajahoidon jälkeen molemmat ryhmät saivat 4 mg ondansetronia kahdesti päivässä 2 päivän ajan. Hoitoryhmien välillä ei ollut eroa haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuudessa eikä luonteessa. Ondansetronin tehokkuutta tutkittiin 75 lapsella, joiden ikä oli 6 48 kuukautta, avoimessa, eivertailevassa, yksihaaraisessa tutkimuksessa. Kaikki lapset saivat laskimonsisäisesti kolme 0,15 mg/kg:n ondansetroniannosta, jotka annettiin 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoidon alkamista ja sen jälkeen neljä ja kahdeksan tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen. Oksentelu saatiin täysin hallintaan 56 prosentilla potilaista. Toisessa avoimessa, ei-vertailevassa, yksihaaraisessa tutkimuksessa tutkittiin yhden 0,15 mg/kg:n laskimonsisäisen ondansetroniannoksen ja sen jälkeen suun kautta annetun kahden ondansetroniannoksen (4 mg alle 12-vuotiaille lapsille ja 8 mg vähintään 12-vuotiaille lapsille) tehokkuutta (lasten yhteislukumäärä n = 28). Oksentelu saatiin täysin hallintaan 42 prosentilla potilaista. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy Ondansetronin kerta-annoksen tehokkuutta postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 670 lapsella, joiden ikä oli 1 24 kuukautta (hedelmöityksen jälkeinen ikä 44 viikkoa, paino 3kg). Tutkimukseen otetuille potilaille oli tarkoitus tehdä elektiivinen leikkaus yleisanestesiassa, ja heidän ASAluokituksensa oli III. Ondansetronin kerta-annos 0,1 mg/kg annettiin viiden minuutin kuluessa anestesian induktion jälkeen. Se osa tutkittavista, jolle tuli ainakin yksi oksentelukohtaus 24 tunnin seuranta-ajan kuluessa (ITT), oli suurempi lumelääkettä saaneilla potilailla verrattuna ondansetronia saaneisiin potilaisiin (28 % verrattuna 11 %:iin, p < 0,0001). Neljä kaksoissokkoutettua, lumelääkekontrolloitua tutkimusta on tehty mies- ja naispuoliselle potilaalle (iältään 2 12 vuotta), joille tehtiin toimenpide yleisanestesiassa. Potilaat satunnaistettiin joko ryhmään, jolle annettiin kerta-annos ondansetronia laskimonsisäisesti (0,1 mg/kg enintään 40 kg painaville lapsipotilaille, 4 mg yli 40 kg painaville lapsipotilaille; potilaiden määrä = 735), tai lumelääkeryhmään (potilaiden lukumäärä = 734). Tutkimuslääke annettiin vähintään 30 sekunnin kuluessa juuri ennen anestesian induktiota tai heti sen jälkeen. Ondansetroni oli merkitsevästi tehokkaampi kuin lumelääke pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä. 5.2 Farmakokinetiikka Setofilm on suussa hajoava kalvo. Tultuaan kosketukseen sylkeen se liukenee muutamassa sekunnissa. Suun kautta annettu ondansetroni imeytyy nopeasti, ja sen huippupitoisuudet plasmassa, noin 30 ng/ml, saavutetaan noin 1,5 tunnissa 8 mg:n annoksen jälkeen. Siirappi- ja tablettilääkemuodot ovat bioekvivalentteja, ja niiden absoluuttinen oraalisen annon jälkeinen hyötyosuus on 60 %. Suun kautta, laskimoon ja lihakseen annettavan ondansetronin farmakokinetiikka on samankaltainen, ja sen eliminaation puoliintumisaika on noin 3 tuntia ja vakaan tilan jakautumistilavuus 140 l. Ondansetroni ei sitoudu suuressa määrin proteiineihin (70 76 %), ja se eliminoituu systeemisestä verenkierrosta pääasiallisesti metaboloitumalla maksassa useampaa entsymaattista reittiä. Alle 5 % imeytyneestä annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. 9

10 CYP2D6-entsyymin (debrisokiinipolymorfismin) puuttuminen ei vaikuta ondansetronin farmakokinetiikkaan. Ondansetronin farmakokinetiikka ei muutu käytettäessä toistuvia annoksia. Erityiset potilasryhmät Lapset ja nuoret (1 kuukauden 17 vuoden ikäiset) 1 4 kuukauden ikäisillä lapsipotilailla (n = 19), joille tehtiin leikkaus, kehon painoon suhteutettu puhdistuma oli noin 30 % hitaampi kuin 5 24 kuukauden ikäisillä potilailla (n = 22), mutta verrattavissa 3 12 vuoden ikäisiin potilaisiin. Puoliintumisaika 1 4 kuukauden ikäisten potilaiden ryhmässä oli keskimäärin 6,7 tuntia verrattuna 2,9 tuntiin 5 24 kuukauden ja 3 12 vuoden ikäisten potilaiden ryhmässä. Farmakokineettisten parametrien erot ikäryhmässä 1 4 kuukautta voidaan osaksi selittää vastasyntyneiden ja pikkulasten suuremmalla kehon prosentuaalisella vesimäärällä ja ondansetronin kaltaisten vesiliukoisten lääkkeiden suuremmalla jakautumistilavuudella vuoden ikäisillä lapsipotilailla, joille tehtiin yleisanestesiassa elektiivinen leikkaus, sekä puhdistuman että ondansetronin jakautumistilavuuden absoluuttiset arvot olivat pienemmät verrattuina aikuisten potilaiden arvoihin. Molemmat parametrit kasvoivat lineaarisesti suhteessa painoon, ja 12 vuoden ikään mennessä arvot lähenivät nuorten aikuisten arvoja. Kun puhdistuma ja jakautumistilavuus suhteutettiin kehon painoon, näiden parametrien arvot olivat samanlaiset eri ikäryhmissä. Painon mukainen annostus kompensoi nämä ikään liittyvät muutokset ja normalisoi systeemisen altistuksen lapsipotilailla. Populaatiofarmakokineettinen analyysi tehtiin 428 potilaalle (syöpä- ja leikkauspotilaille sekä terveille vapaaehtoisille, jotka olivat iältään 1 kuukaudesta 44 vuoteen) ondansetronin laskimonsisäisen annon jälkeen. Tämän analyysin perusteella ondansetronin systeeminen altistus (AUC) oraalisen tai laskimonisäisen annon jälkeen lapsilla ja nuorilla oli verrattavissa aikuisten altistukseen, paitsi 1 4 kuukauden ikäisillä vauvoilla. Jakautumistilavuus oli suhteessa ikään ja pienempi aikuisilla kuin vauvoilla ja lapsilla. Puhdistuma oli suhteessa painoon, mutta ei ikään, paitsi 1 4 kuukauden ikäisillä vauvoilla. On vaikea tehdä johtopäätöksiä siitä, oliko kyseessä puhdistuman lisäaleneminen suhteessa ikään 1 4 kuukauden ikäisillä vauvoilla vai onko kyseessä luontainen vaihtelu, joka johtuu pienestä tutkittavien määrästä tässä ikäryhmässä. Koska alle 6 kuukauden ikäiset potilaat saavat vain kertaannoksen leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn, alentunut puhdistuma ei ole todennäköisesti kliinisesti merkitsevä. Iäkkäät henkilöt: Tutkimukset iäkkäillä terveillä vapaaehtoisilla ovat osoittaneet lievää mutta ei kliinisesti merkitsevää iästä riippuvaa nousua sekä suun kautta annettavan ondansetronin hyötyosuudessa (65 %) että puoliintumisajassa (5 tuntia), Ondansetronin farmakokinetiikassa osoitettiin eroja sukupuolten välillä: naisilla imeytyminen oli nopeampaa ja määrältään suurempaa suun kautta otetun annoksen jälkeen, ja systeeminen puhdistuma ja jakautumistilavuus olivat pienentyneet (painoon suhteutettuna). Munuaisten vajaatoiminta: Potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma > 15 ml/min), systeeminen puhdistuma ja jakautumistilavuus ovat pienentyneet, mikä johtaa lievään eliminaation puoliintumisajan pidentymiseen (5,4 tuntia), joka ei ole kuitenkaan kliinisesti merkitsevä. Tutkimus vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja säännöllistä hemodialyysihoitoa tarvitsevilla potilailla (tutkittu dialyysien välillä) osoitti, että ondansetronin farmakokinetiikka ei ollut oleellisesti muuttunut. Maksan vajaatoiminta: 10

11 Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla systeeminen puhdistuma oli merkittävästi pienentynyt ja eliminaation puoliintumisaika pidentynyt (15 32 tuntia) ja suun kautta otetun annoksen hyötyosuus on lähes 100 %, koska ensikierron metabolia on vähentynyt. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot eivät osoita erityistä haittaa ihmisille konventionaalisten toistuvaisannosten toksisuus-, genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimusten perusteella. Ondansetroni ja sen metaboliitit kertyvät rottien rintamaitoon; maito-plasmasuhde oli 5,2:1. Kloonatuilla ihmissydämen ionikanavilla tehty tutkimus on osoittanut, että ondansetroni voi vaikuttaa sydämen repolarisaatioon salpaamalla HERG-kaliumkanavia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Polyvinyylialkoholi Makrogoli 1000 Asesulfaamikalium E950 Glyseroli E422 Titaanidioksidi E171 Riisitärkkelys Levomentoli Polysorbaatti 80 E Yhteensopimattomuudet Ei soveltuva. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Pussi on pidettävä tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Ensisijainen pakkausmateriaali on pussi, joka avataan ja poistetaan ennen antoa. Materiaali on yhdistelmäfolio, joka koostuu voimapaperista (ulkokerros), LDPE-muovista, alumiinifoliosta ja Surlyn-kalvosta (sisäkerros). Pakkauskoot 2, 4, 6, 10, 30 ja 50. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 11

12 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Norgine BV Hogehilweg 7 3e verd CA Amsterdam ZO Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) Setofilm 4 mg: Setofilm 8 mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ