VALMISTEYHTEENVETO. Keltainen, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä "E" ja toisella puolella "02".

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ondansetron Aurobindo 4 mg tabletti, kalvopäällysteinen Ondansetron Aurobindo 8 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Ondansetron Aurobindo 4 mg tabletti, kalvopäällysteinen: Yksi tabletti sisältää 4 mg ondansetronia (ondansetronihydroklorididihydraattina). Apuaineet: Yksi tabletti sisältää 19,137 mg laktoosia. Ondansetron Aurobindo 8 mg tabletti, kalvopäällysteinen: Yksi tabletti sisältää 8 mg ondansetronia (ondansetronihydroklorididihydraattina). Apuaineet: Yksi tabletti sisältää 38,274 mg laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Ondansetron Aurobindo 4 mg tabletti, kalvopäällysteinen Valkoinen tai luonnonvalkoinen, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä "E" ja toisella puolella "01". Ondansetron Aurobindo 8 mg tabletti, kalvopäällysteinen Keltainen, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä "E" ja toisella puolella "02". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aikuiset: Solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon sekä postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun (PONV) ehkäisyyn ja hoitoon. Lapset: Solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon vähintään 6 kuukauden ikäisille lapsille. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy ja hoitoon vähintään 1 kuukauden ikäisille lapsille. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta Solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu:

2 Aikuiset: Syövän hoidon aiheuttama emeettinen vaikutus vaihtelee annoksen sekä käytettyjen solunsalpaaja- ja sädehoitoyhdistelmien mukaan. Ondansetronin antotapa ja annos, joka vaihtelee 8 mg:sta 32 mg:aan vuorokaudessa, valitaan alla olevien ohjeiden mukaisesti. Emeettinen solunsalpaaja- ja sädehoito: Emeettistä solunsalpaaja- ja sädehoitoa saavalle potilaalle ondansetroni voidaan antaa suun kautta (tabletteina tai siirappina), rektaalisesti, laskimoon tai lihakseen. Useimmille emeettistä solunsalpaaja- tai säde hoitoa saaville potilaille tulee antaa 8 mg ondansetronia hitaana injektiona laskimoon tai lihakseen välittömästi ennen hoidon aloittamista, minkä jälkeen annetaan 8 mg suun kautta joka 12. tunti. Anto suun kautta: 8 mg 1-2 tuntia ennen hoidon aloittamista, minkä jälkeen 8 mg 12 tuntia myöhemmin. Viivästyneen tai pitkittyneen oksentelun ehkäisemiseksi ensimmäisen vuorokauden jälkeen ondansetronin antamista jatketaan suun kautta tai rektaalisesti vielä 5 vuorokauden ajan. Suositeltu oraalinen annos on 8 mg kahdesti vuorokaudessa. Voimakkaasti emeettinen kemoterapia: Potilaille, jotka saavat voimakkaasti emeettistä kemoterapiaa, esim. sisplatiinia suurina annoksina, voidaan ondansetronia antaa laskimoon. Viivästyneen tai pitkittyneen oksentelun ehkäisemiseksi ensimmäisen vuorokauden jälkeen ondansetronin antamista jatketaan suun kautta vielä 5 vuorokauden ajan hoidon. Suositeltu oraalinen annos on 8 mg kahdesti vuorokaudessa. Pediatriset potilaat: Solunsalpaajahoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu vähintään 6 kuukauden ikäisillä lapsilla ja nuorilla: Solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoitamiseen tarvittava annos voidaan laskea kehon pinta-alan (BSA) tai painon mukaan - ks. alla. Painon mukaan laskettava annostus aikaansaa suurempia kokonaisvuorokausiannoksia verrattuna kehon pinta-alan mukaan laskettuna ks. kohdat 4.4. ja 5.1. Kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista ei ole tietoa saatavilla ondansetronin käytöstä solunsalpaajahoidon aiheuttaman viivästyneen tai pitkittyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä. Kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista ei ole tietoa saatavilla ondansetronin käytöstä lapsilla sädehoidon aiheuttamassa pahoinvoinnissa ja oksentelussa. Annostus kehon pinta-alan mukaan: Ondansetroni tulee annostella välittömästi ennen solunsalpaajahoitoa 5 mg/m 2 :n laskimonsisäisenä kerta-annoksena. Laskimonsisäinen annos ei saa ylittää 8 mg:aa. Annostus suun kautta voidaan aloittaa 12 tuntia myöhemmin ja sitä voidaan jatkaa vielä korkeintaan 5 vuorokauden ajan. Ks. alla oleva taulukko 1. Kokonaisvuorokausiannos ei saa ylittää aikuisten 32 mg:n annosta. Taulukko 1: Kehon pinta-alaan (BSA) perustuva annostus solunsalpaajahoidossa - vähintään 6 kuukauden ikäiset lapset ja nuoret BSA Päivä 1 a,b Päivät 2-6 b < 0,6 m 2 5 mg/m 2 laskimoon 2 mg siirappia tai tabletti 12 tunnin välein 2 mg siirappia tai tabletti 12 tunnin kuluttua

3 >0,6 m 2 5 mg/m 2 laskimoon 4 mg siirappia tai tabletti12 tunnin kuluttua 4 mg siirappia tai tabletti 12 tunnin välein a Laskimonsisäinen annos ei saa ylittää 8 mg:aa. b Päivittäinen kokonaisannos ei saa ylittää aikuisten 32 mg:n annosta. Annostus painon mukaan: Painon mukaan laskettuna kokonaisvuorokausiannos on korkeampi kuin kehon pinta-alan (BSA) mukaan laskettuna (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Ondansetroni tulee antaa 0,15 mg/kg:n kerta-annoksena laskimoon välittömästi ennen solunsalpaajahoidon aloittamista. Laskimonsisäinen annos ei saa olla 8 mg:aa suurempi. Kaksi lisäannosta laskimoon voidaan antaa 4 tunnin välein. Kokonaisvuorokausiannos ei saa ylittää aikuisten 32 mg:n annosta. Annostus suun kautta voidaan aloittaa 12 tuntia sen jälkeen ja sitä voidaan jatkaa korkeintaan 5 vuorokauden ajan. Ks. alla oleva taulukko 2. Taulukko 2: Painoon perustuva annostelu solunsalpaajahoidossa - vähintään 6 kuukauden ikäiset lapset ja nuoret Paino Päivä 1 a,b Päivät 2-6 b 10kg Korkeintaan kolme 0,15 mg/kg:n annosta neljän tunnin välein 2 mg siirappia tai tabletti 12 tunnin välein > 10kg Korkeintaan kolme 0,15 mg/kg:n annosta neljän tunnin välein 4 mg siirappia tai tabletti 12 tunnin välein a Laskimonsisäinen annos ei saa ylittää 8 mg:aa. b Kokonaisvuorokausiannos ei saa ylittää aikuisten 32 mg:n annosta. Iäkkäät: Yli 65-vuotiaat sietävät ondansetronin hyvin eikä annostusta, annosväliä tai antotapaa tarvitse muuttaa. Ks. myös Erityisryhmät. Postoperatiivinen pahoinvointi ja oksentelu (PONV): Aikuiset: Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn ondansetronia voidaan antaa suun kautta tai injektiona laskimoon. Anto suun kautta: 16 mg yksi tunti ennen anestesiaa. Vaihtoehtoisesti voidaan antaa ensimmäinen 8 mg annos yksi tunti ennen anestesiaa ja sen jälkeen annetaan toinen ja kolmas 8 mg:n lisäannos kahdeksan tunnin välein. Todetun postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoito Todetun postoperatiivisen pahoinvoinnin hoitoon suositellaan laskimonsisäistä antotapaa.

4 Pediatriset potilaat: Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon vähintään 1 kuukauden ikäisillä lapsilla ja nuorilla. Suun kautta annettavat lääkemuodot: Tutkimuksia ondansetronin annosta suun kautta postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn tai hoitoon ei ole tehty. Tähän tarkoitukseen suositellaan hidasta injektiota laskimoon. Injektio: Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn lapsipotilailla, jotka on leikattu yleisanestesiassa, ondansetronia voidaan antaa hitaana injektiona laskimoon (vähintään 30 sekunnin pituisena) 0,1 mg/kg:n kerta-annoksena ennen anestesian induktiota, sen aikana tai sen jälkeen. Maksimiannos on 4 mg. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon lapsipotilailla, jotka on leikattu yleisanestesiassa, ondansetronia voidaan antaa hitaana injektiona laskimoon (vähintään 30 sekunnin pituisena) 0,1 mg/kg:n kerta-annoksena. Maksimiannos on 4 mg. Ondansetronin käytöstä postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa alle 2-vuotiaille lapsilla ei ole kokemusta. Iäkkäät: Kokemukset ondasetronin käytöstä postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä ja hoidossa vanhuksilla ovat vähäiset, mutta solunsalpaajahoitoa saavat yli 65-vuotiaat potilaat sietävät ondansetronia hyvin. Ks. myös Erityisryhmät. Erityisryhmät Potilaat, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt: Päivittäistä annostusta, annosväliä tai antotapaa ei tarvitse muuttaa. Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt: Ondansetronin puhdistuma on merkitsevästi pienentynyt ja puoliintumisaika seerumissa merkitsevästi pitkittynyt potilailla, joiden maksan toiminta on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt. Tällaisilla potilailla kokonaisvuorokausiannoksen ei tule ylittää 8 mg:aa Potilaat, joilla on hidas sparteiini-/ debrisokiinimetabolia Ondansetronin eliminaation puoliintumisaika ei ole muuttunut sellaisilla henkilöillä, joilla sparteiinin ja debrisokiinin metabolia on hidastunut. Näin ollen lääkkeen toistuva anto ei altista potilaita pitoisuuksille, jotka poikkeaisivat normaalipopulaatiolla saavutettavista, joten päivittäisen annoksen tai annosvälin muuttaminen ei ole tarpeen. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys ondansetronille tai jollekin valmisteen sisältämälle apuaineelle. Yliherkkyys muille selektiivisille 5-HT 3 -reseptoriantagonisteille (esim. granisetroni, dolasetroni). Samanaikainen käyttö apomorfiinin kanssa (ks. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktioita on raportoitu potilailla, joilla on esiintynyt yliherkkyyttä muille selektiivisille 5- HT 3 -reseptoriantagonisteille.

5 Ondansetroni pidentää QT-väliä annosriippuvaisesti (ks. kohta 5.1). Lisäksi markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kääntyvien kärkien kammiotakykardia -tapauksia ondansetronia käyttäneillä potilailla. Ondansetronin käyttöä on vältettävä potilaille, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa ondansetronia potilaille, joilla on tai joille saattaa kehittyä QTc-välin pidentyminen. Näitä ovat potilaat, joilla on elektrolyyttihäiriöitä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai bradyarytmia tai jotka käyttävät muita QT-väliä pidentäviä tai elektrolyyttitasapainoa muuttavia lääkevalmisteita. Hypokalemia ja hypomagnesemia on korjattava ennen ondansetronin antoa. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu serotoniinioireyhtymää (mukaan lukien mielentilan muutoksia, autonomisen hermoston epävakautta ja hermo-lihaspoikkeavuuksia), kun ondansetronia on annettu samanaikaisesti serotonergisten lääkkeiden (mukaan lukien selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) ja serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI)) kanssa. Jos samanaikainen hoito ondansetronilla ja muilla serotonergisillä lääkkeillä on kliinisesti perusteltua, potilasta on seurattava asianmukaisesti. Koska ondansetronin tiedetään hidastavan suolensisällön kulkua paksusuolessa, on subakuutin suolitukoksen merkkejä osoittavia potilaita tarkkailtava ondansetronin annon jälkeen. Potilailla, joille tehdään kita- tai nielurisan poistoleikkaus, pahoinvoinnin ja oksentelun ennaltaehkäisy ondansetronilla saattaa peittää piilevän verenvuodon. Siksi potilaita on seurattava huolellisesti ondansetronin annon jälkeen. Koska kokemusta ondansetronin käytöstä sydäntautipotilaille on toistaiseksi vain vähän, varovaisuutta on noudatettava, kun annetaan ondansetronia yhdessä anestesia-aineiden kanssa potilaille, joilla on sydämen rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä tai potilaille, jotka saavat rytmihäiriölääkkeitä tai beetasalpaajia. Ohimeneviä EKG-muutoksia kuten QT-ajan pidentymistä on raportoitu harvoin potilailla, jotka saivat ondansetronia. Varovaisuutta on syytä noudattaa sydäntoksisia aineita saaneilla potilailla ja potilailla, joilla tai joiden suvussa on todettu pitkä QT oireyhtymä. Hengitysteihin kohdistuvat haittavaikutukset tulee hoitaa oireenmukaisesti. Niihin on kiinnitettävä erityistä huomiota, koska ne voivat olla yliherkkyysreaktion ensioireita. Pediatriset potilaat: Pediatrisia potilaita, jotka saavat ondansetronia maksatoksisten kemoterapia-aineiden kanssa, on seurattava tarkoin mahdollisen maksan toiminnanvajauksen varalta.. Solunsalpaajahoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu Kun annos lasketaan painon mukaan (mg/kg) ja annostus on kolme annosta neljän tunnin välein, kokonaisvuorokausiannos on suurempi, kuin jos annetaan yksi 5 mg/m 2: :n kerta-annos ja sen jälkeen yksi annos suun kautta. Näiden annostelutapojen välistä tehoa ei ole suoraan vertailtu kliinisissä tutkimuksissa. Tutkimusten välisen vertailun mukaan annostelutapojen teho on samankaltainen (ks. kohta 5.1). Tämä tuote sisältää laktoosia 19,137 mg (4 mg tabletti) / 38,274 mg (8 mg tabletti) per tabletti. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ei ole todisteita siitä, että ondansetroni aiheuttaisi tai estäisi muiden sen kanssa yleisesti käytettyjen lääkkeiden metaboliaa. Tutkimuksissa on osoitettu, että ondansetronilla ei ole yhteisvaikutuksia alkoholin, tematsepaamin, furosemidin, alfentaniilin, tramadolin, morfiinin, lidokaiinin, propofolin

6 tai tiopentaalin kanssa. Ondansetroni metaboloituu useiden maksan sytokromi P-450 -entsyymien välityksellä: CYP3A4, CYP2D6 ja CYP1A2. Johtuen monien metabolisten entsyymen kyvystä metaboloida ondansetronia, yhden entsyymin inhibitio tai heikentynyt aktiviteetti (esim. CYP2D6:n geneettinen puutos) kompensoituu yleensä muilla entsyymeillä. Tämän seurauksena ondansetronin kokonaispuhdistuma ei merkittävästi muutu eikä annoksen muutos ole tarpeen. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu serotoniinioireyhtymää (mukaan lukien mielentilan muutoksia, autonomisen hermoston epävakautta ja hermo-lihaspoikkeavuuksia), kun ondansetronia on annettu samanaikaisesti serotonergisten lääkkeiden (mukaan lukien selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI) kanssa). (Ks. kohta 4.4) Apomorfiini: Annettaessa ondansetronia samanaikaisesti apomorfiinihydrokloridin kanssa on raportoitu vaikeaasteista hypotoniaa ja tajunnan menetystä. Tämän takia samanaikainen käyttö apomorfiinin kanssa on vasta-aiheista. Fenytoiini, karbamatsepiini ja rifampisiini Potilaita joita hoidettiin voimakkailla CYP3A4-entsyymin indusoijilla (esim. fenytoiini, karbamatsepiini ja rifampisiini), suun kautta annetun ondansetronin puhdistuma kasvoi ja ondansetronin pitoisuus veressä pieneni. Tramadoli: Tiedot pienistä tutkimuksista viittaavat siihen, että ondansetroni saattaa heikentää tramadolin analgeettista tehoa. Ondansetronin käyttö QT-väliä pidentävien lääkkeiden kanssa voi pidentää QT-väliä entisestään. Ondansetronin samanaikainen käyttö kardiotoksisten lääkkeiden (esimerkiksi antrasykliinien, kuten doksorubisiinin, daunorubisiinin tai trastutsumabin), antibioottien (kuten erytromysiinin tai ketokonatsolin), rytmihäiriölääkkeiden (kuten amiodaronin) ja beetasalpaajien (kuten atenololin tai timololin) kanssa saattaa lisätä rytmihäiriöiden riskiä. (Ks. kohta 4.4). 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Ondansetronin turvallisuutta raskaudenaikaisessa käytössä ihmisille ei ole osoitettu. Eläinkokeiden tulokset eivät osoita suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia alkioiden tai sikiöiden kehitykseen, raskauden kulkuun tai peri- ja postnataaliseen kehitykseen. Koska eläinkokeet eivät kuitenkaan aina ennusta vaikutusta ihmissikiöön, ondansetronin käyttöä raskauden aikana ei suositella. Imetys Kokeet osoittavat, että ondansetroni siirtyy imettävissä eläimissä maitoon (ks. kohta 5.3). Tämän vuoksi imettämistä ei suositella ondansetronia saaville äideille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Psykomotorisessa testauksessa ondansetroni ei heikennä suoritusta eikä aiheuta sedaatiota. Haitallisia vaikutuksia näihin toimintoihin ei ole ennustettavissa ondansetronin farmakologian perusteella Haittavaikutukset Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmien ja yleisyyden mukaan luokiteltuina. Yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1000),

7 hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Hyvin yleisiä, yleisiä ja melko harvinaisia tapahtumia koskevat tiedot on saatu pääasiassa kliinisistä tutkimuksista. Esiintymistiheys plaseboryhmässä on otettu huomioon. Harvinaiset ja hyvin harvinaiset tapahtumat on yleensä saatu markkinoille tulon jälkeisen spontaanin haittavaikutusraportoinnin perusteella. Ohimeneviä EKG-muutoksia, mukaan lukien QT-ajan pidentymistä, on raportoitu hyvin harvoin. Alla olevat frekvenssit on arvioitu käytettäessä ondansetronin suositettuja annoksia indikaation ja lääkemuodon mukaan. Immuunijärjestelmä Harvinainen: Välittömät yliherkkyysreaktiot, joskus vakavat, mukaan lukien anafylaksia. Ristireagointia havaittu potilailla, jotka ovat yliherkkiä muille selektiivisille 5-HT 3- antagonisteille. Hermosto Hyvin yleinen: Päänsärky Melko harvinainen: Ekstrapyramidaalisia reaktioita (kuten okulogyyrinen kriisi, dystoniset reaktiot ja dyskinesia) on todettu ilman pysyviä kliinisiä jälkiseurauksia; Kouristukset Harvinaiset: Huimaus nopean i.v.-annon yhteydessä Silmät Harvinainen: Ohimenevät näköhäiriöt (esim. näön hämärtyminen), pääasiassa nopean laskimonsisäisen annostelun aikana. Hyvin harvinainen: Ohimenevä sokeus pääasiallisesti laskimonsisäisen annostelun aikana. Suurin osa ilmoitetuista näön menetyksistä hävisi 20 minuutin kuluessa. Useimmat potilaat olivat saaneet sisplatiinia sisältäviä kemoterapia-aineita. Jotkut näistä sokeustapauksista olivat kortikaalisia. Sydän Melko harvinainen: Rytmihäiriöt, rintakipu johon voi liittyä ST-välin lasku, bradykardia Harvinaiset: QTc-ajan pidentyminen (mukaan lukien kääntyvien kärkien kammiotakykardia) Verisuonisto Yleinen: Lämmön tunne tai punoitus Melko harvinainen: Hypotensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen: Hikka Ruoansulatuselimistö Yleinen: Ondansetronin tiedetään hidastavan suolensisällön kulkua paksusuolessa ja aiheuttavan joillakin potilailla ummetusta, Paikallinen polttava tunne peräpuikkona annon yhteydessä. Maksa ja sappi Melko harvinainen: Oireeton maksa-arvojen suureneminen maksan toimintakokeissa. Sisplatiinia saaneilla potilailla näitä tapauksia todettiin usein. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen: Paikalliset i.v.-injektiopaikan reaktiot Pediatriset potilaat Haittavaikutusprofiili lapsilla ja nuorilla oli verrattavissa aikuisilla todettuun.

8 4.9 Yliannostus Oireet ja merkit Ondansetronin yliannostuksesta on vain niukasti tietoa. Useimmiten oireet olivat samankaltaisia kuin ne, joita oli jo raportoitu suositusannoksia saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset). Seuraavia vaikutuksia on raportoitu: näköhäiriöt, vaikea ummetus, alhainen verenpaine ja vasovagaaliset tapahtumat, joihin liittyi ohimenevä toisen asteen AV-katkos. Ondansetroni pidentää QT-väliä annosriippuvaisesti. EKG-seurantaa suositellaan yliannostustapauksissa. Hoito Ondansetronille ei ole spesifistä vastalääkettä. Sen vuoksi tapauksissa, joissa epäillään ondansetronin yliannostusta, potilaille tulisi antaa sopivaa oireenmukaista tukihoitoa. Ondansetronin yliannostuksen hoitoon ei suositella oksetusjuuren käyttöä. Vastetta ei todennäköisesti saada ondansetronin antiemeettisen vaikutuksen vuoksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Oksennus- ja pahoinvointilääkkeet, serotoniini (5-HT 3 )-antagonistit, ATC-koodi: A04AA01 Ondansetroni on voimakas ja erittäin selektiivinen 5-HT 3 -reseptoriantagonisti. Sen tarkka pahoinvointia ja oksentelua hillitsevä vaikutustapa ei ole tiedossa. Kemoterapia-aineet ja sädehoito voivat aiheuttaa 5-HT:n vapautumista ohutsuolessa, mikä käynnistää oksennusrefleksin aktivoimalla vaguksen afferentteja hermosoluja 5-HT 3 -reseptorien välityksellä. Ondansetroni estää tämän refleksin käynnistymisen. Vaguksen afferenttien hermosyiden aktivoituminen saattaa myös saada aikaan 5-HT:n vapautumista area postremassa, joka sijaitsee neljännen aivokammion pohjalla, ja tämä voi myös aiheuttaa oksentamista sentraalisen mekanismin välityksellä. Ondansetronin vaikutus solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa perustuu todennäköisesti 5-HT 3 -reseptoriantagonismille sekä perifeerisen että keskushermoston neuroneissa. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun vaikutusmekanismeja ei tunneta, mutta niillä saattaa olla yhteisiä ratoja solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun kanssa.

9 Farmako-psykologisessa tutkimuksessa vapaaehtoisilla koehenkilöillä ondansetronilla ei todettu sedatiivista vaikutusta. Ondansetroni ei muuta plasman prolaktiinipitoisuutta. Ondansetronin roolia opiaattien aiheuttamassa oksentelussa ei ole selvitetty. Pediatriset potilaat: Solunsalpaajahoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu: Ondansetronin tehoa syövän kemoterapian aiheuttaman oksentelun ja pahoinvoinnin hallinnassa arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa 415 potilaalla (ikä 1-18 vuotta). Kemoterapiapäivinä potilaat saivat joko ondansetronia 5 mg/m 2 i.v tunnin kuluttua 4 mg ondansetronia p.o. tai ondansetronia 0,45 mg/kg i.v tunnin kuluttua plaseboa p.o. Kemoterapian jälkeen molemmat ryhmät saivat 4 mg ondansetronisiirappia kaksi kertaa vuorokaudessa kolmen vuorokauden ajan. Oksentelu saatiin täysin hallintaan pahimpana kemoterapiapäivänä 49 %:lla potilaista (5 mg/m 2 i.v + 4 mg ondansetronia suun kautta) ja 41 %:lla potilaista (0,45 mg/kg i.v. + plasebo p.o). Kemoterapian jälkeen molemmat ryhmät saivat 4 mg ondansetroni siirappia kaksi kertaa vuorokaudessa kolmen vuorokauden ajan. Kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 438 potilaalla (ikä 1-17 vuotta) oksentelu saatiin täysin hallintaan pahimpana kemoterapiapäivänä 73 %:lla potilaista, kun ondansetronia annettiin laskimonsisäisesti 5 mg/m 2 yhdessä suun kautta annettavan 2-4 mg deksametasoniannoksen kanssa, ja 71 %:lla potilaista kun ondansetronia annosteltiin siirappina 8 mg yhdessä suun kautta annettavan 2-4 mg deksametasoniannoksen kanssa kemoterapiapäivinä. Kemoterapian jälkeen molemmat ryhmät saivat 4 mg ondansetronisiirappia kaksi kertaa vuorokaudessa kahden vuorokauden ajan. Ondansetronin tehoa tutkittiin 75 lapsella (ikä 6-48 kuukautta) avoimessa, ei-vertailevassa, yhden hoitomuodon tutkimuksessa Kaikki lapset saivat kolme 0,15 mg/kg:n annosta ondansetronia laskimoon, annettuna 30 min ennen solunsalpaajahoidon aloittamista ja sen jälkeen neljän ja kahdeksan tunnin kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Oksentelu saatiin täysin hallintaan 56 %:lla potilaista. Toisessa avoimessa ei-vertailevassa, yhden hoitomuodon tutkimuksessa tutkittiin laskimoon annetun 0,15 mg/kg:n ondansetroniannoksen ja sen jälkeen suun kautta annetun kahden ondansetroniannoksen (4 mg < 12-vuotiaille lapsille ja 8 mg 12-vuotiaille lapsille) tehoa (lapsia kaikkiaan n = 28). Oksentelu saatiin kokonaan hallintaan 42 %:lla potilaista. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy: Ondansetronin kerta-annoksen tehoa postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä tutkittiin satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 670 lapsella iältään 1-24 kuukautta (hedelmöityksen jälkeinen ikä 44 viikkoa, paino 3 kg). Tutkimukseen otetuille potilaille tehtiin elektiivinen kirurginen toimenpide yleisanestesiassa ja heillä oli ASA-status III. Ondansetronin kerta-annos 0,1 mg/kg annettiin 5 minuutin kuluessa anestesian induktiosta. Se osa potilaista, jolle tuli ainakin yksin pahoinvointikohtaus 24 tunnin seuranta-ajan kuluessa, oli suurempi lumelääkettä saaneilla potilailla verrattuna ondansetronia saaneisiin potilaisiin (28 % vs. 11 %, p < 0,0001). Neljä kaksoissokkoutettua lumekontrolloitua tutkimusta on tehty 1469:llä mies- ja naispuolisilla potilailla (2 12 vuotta), joille tehtiin toimenpide yleisanestesiassa. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ondansetronin laskimonsisäinen kerta-annos (0,1 mg/kg pediatrisille potilaille, joiden paino oli korkeintaan 40 kg; 4 mg pediatrisille potilaille, joiden paino oli vähintään 40 kg; potilaiden lukumäärä = 735) tai lumetta (potilaiden lukumäärä = 734). Tutkimuslääke annettiin vähintään 30 sekunnin kestoisena injektiona, välittömästi ennen anestesian induktiota tai sen jälkeen. Ondansetroni oli

10 merkitsevästi tehokkaampi kuin lume pahoinvoinnin ja oksentelun estossa. Yhteenveto näistä tutkimuksista on esitetetty taulukossa 3. Taulukko 3. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy ja hoito pediatrisilla potilailla hoitovaste 24 tunnin aikana Tutkimus Päätetapahtuma Ondansetroni % Lume % p-arvo S3A380 CR S3GT09 CR S3A381 CR S3GT11 ei pahoinvointia S3GT11 ei oksentelua CR = ei oksentelukohtauksia, lisälääkitystä tai lääkityksen lopettamista 5.2 Farmakokinetiikka Oraalisen annostelun jälkeen ondansetroni imeytyy passiivisesti ja täydellisesti ruuansulatuskanavasta. Ensikierron metabolian jälkeen hyötyosuus on noin 60 %. Huippupitoisuus plasmassa, noin 30 ng/ml, saavutetaan noin 1,5 tuntia 8 mg:n annoksen jälkeen. Yli 8 mg:n annoksilla ondansetronin systeeminen altistuminen kasvaa annoksen myötä enemmän kuin suhteellisesti, mikä saattaa johtua hieman vähentyneestä ensikierron metaboliasta suuremmilla oraalisilla annoksilla. Ruoka lisää hieman hyötyosuutta (suun kautta annosteltaessa), mutta antasidit eivät vaikuta siihen. Tutkimukset iäkkäille, terveille vapaaehtoisilla ovat osoittaneet vähäistä, mutta kliinisesti merkityksetöntä, iästä riippuvaa sekä oraalisen biologisen hyötyosuudem (65 %) että puoliintumisajan (5 tuntia) suurenemista. Ondansetronin farmakokinetiikassa on osoitettu sukupuolieroja suun kautta otetun kerta-annoksen jälkeen. Naisilla imeytyminen on nopeampaa ja runsaampaa, ja systeeminen puhdistuma sekä näennäinen jakautumistilavuus (painoon suhteutettuna) ovat pienempiä kuin miehillä. Suurempi absoluuttinen biologinen hyötyosuus johti korkeampiin ondansetronipitoisuuksiin plasmassa. Nämä korkeammat pitoisuudet saattavat osittain selittyä miesten ja naisten välisillä painoeroilla. Ei tiedetä, onko näillä sukupuolieroilla kliinistä merkitystä. Ondansetronin jakautuminen sekä suun kautta että lihakseen tai laskimoon tapahtuneen annostelun jälkeen on samanlaista. Terminaalinen puoliintumisaika on n. 3 tuntia ja vakaan tilan jakautumistilavuus n. 140 l. Kokonaisaltistuminen ondansetronille on samanlainen lihakseen tai laskimoon tapahtuneen annostelun jälkeen %:a ondansetronista sitoutuu plasman proteiineihin. Plasmassa olevan pitoisuuden ja antiemeettisen vaikutuksen välillä ei ole todettu suoraa yhteyttä. Ondansetroni eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla maksassa usean entsyymaattisen reitin kautta. Alle 5 % imeytyneestä annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. CYP2D6-entsyymin (debrisokiinipolymorfismi) puuttuminen ei vaikuta ondansetronin farmakokinetiikkaan. Toistuvassa altistuksessa ondansetronin farmakokinetiikka ei muutu. Tutkimuksessa, johon osallistui 21 iältään 3 12-vuotiasta yleisanestesiassa leikattua lapsipotilasta, ondansetronin puhdistuman ja jakautumistilavuuden absoluuttiset arvot olivat pieniä laskimonsisäisen 2 mg:n (3 7-vuotiaat) tai 4 mg:n (8 12-vuotiaat) kerta-annoksen jälkeen. Arvot riippuvat iästä siten, että puhdistuma pieneni 12-vuotiaiden arvosta noin 300 ml/min 3-vuotiaiden arvoon noin 100 ml/min. Jakautumistilavuus pieneni noin 75 litrasta (12-vuotiaat) 17 litraan (3-vuotiaat). Painon mukainen

11 annostus (0,1 mg/kg, enimmäisannos 4 mg) kompensoi nämä muutokset ja normalisoi tehokkaasti lapsipotilaiden saaman systeemisen altistuksen. Potilailla, joiden munuaistoiminta on kohtalaisesti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma ml/min), laskimonsisäisesti annetun ondansetronin systeeminen puhdistuma ja jakautumistilavuus ovat tavanomaista pienemmät. Tämä johtaa, eliminaation puoliintumisajan vähäiseen pidentymiseen (5,4 tuntia), millä ei ole kliinistä merkitystä. Tutkimus vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka tarvitsivat hemodialyysihoitoa osoitti, että laskimonsisäisesti annetun ondansetronin farmakokinetiikka ei ollut merkittävästi muuttunut. Tutkimus tehtiin dialyysien välisenä aikana. Kun ondansetronia annettiin vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suun kautta, laskimoon tai lihakseen, todettiin ondansetronin systeeminen puhdistuman olevan merkittävästi hitaampaa ja eliminaation puoliintumisaikojen huomattavasti pidentyneen (15 32 tuntia). Oraalinen hyötyosuus oli lähes 100 % heikentyneen ensikierron metabolian vuoksi. Erityiset potilasryhmät Lapset ja nuoret (iältään 1 kk 17 vuotta) Lapsipotilaiden, iältään 1-4 kuukautta (n=19), joille tehtiin kirurginen toimenpide, puhdistuma suhteutettuna kehon painoon oli noin 30 % hitaampi kuin 5-24 kuukauden ikäisissä lapsissa (n=22), mutta verrattavissa 3 12-vuotiaisiin potilaisiin. Puoliintumisaika ikäryhmässä 1 4 kk oli keskimäärin 6,7 tuntia verrattuna 2,9 tuntiin ikäryhmissä 5 24 kk ja 3 12 vuotta. Farmakokineettisten parametrien erot ikäryhmässä 1 4 kk voidaan osittain selittää vastasyntyneiden ja pikkulasten suuremmalla kehon prosentuaalisella vesimäärällä ja ondansetronin tapaisen vesiliukoisen lääkkeen suuremmalla jakautumistilavuudella. Tutkimuksessa, jossa oli 3 12-vuotiaita yleisanestesiassa leikattuja potilaita, ondansetronin puhdistuman ja jakautumistilavuuden absoluuttiset arvot olivat pienemmät verrattuna aikuisten arvoihin. Molemmat parametrit kasvoivat lineaarisesti painon myötä ja 12 vuoden ikään mennessä lähestyivät nuorten aikuisten arvoja. Kun puhdistuma ja jakautumistilavuus suhteutettiin kehon painoon, näiden parametrien arvot olivat samanlaiset eri ikäryhmissä. Painon mukainen annostus kompensoi iästä johtuvat muutokset ja normalisoi systeemisen altistuksen lapsipotilailla. Populaatiofarmakokineettinen analyysi tehtiin 74 syöpäpotilaasta (ikä 6 48 kuukautta) ja 41 kirurgisesta potilaasta (ikä 1 24 kuukautta), jotka olivat saaneet ondansetronia laskimoon. Populaatiofarmakokineettisiin parametreihin perustuen ikäryhmässä 1 48 kk ondansetroniannostuksella 0,15 mg/kg i.v., kolme annosta annettuna joka neljäs tunti, saavutetaan systeeminen altistus (AUC), joka on verrattavissa 5 24 kuukauden ikäisten kirurgisten lapsipotilaiden altistukseen. Tällä samalla annostuksella saavutettiin samanlainen altistus myös syöpäpotilaille (ikä 3 12 vuotta), kuten taulukosta C ilmenee. Tämä altistus (AUC) vastaa aiemmin syöpää sairastavista lapsipotilaista kuvattua altistuksen ja tehon suhdetta: 50 % - 90 % potilaista sai vasteen kun AUC oli ng.h/ml. Taulukko C. Farmakokinetiikka lapsipotilaiden elimistössä, iältään 1 kk 18 vuotta Tutkimus Potilaat Ikä N AUC (ng.h/ml) CL (l/h/kg) Vd SS (L/kg) Geometrinen keskiarvo S3A S3A Kirurgia (0,1 tai 0,2 mg/kg) Kirurgia (0,1 tai 0,2 1 4 kk kk T 1/2 (h) Keskiar v o

12 S3A40320 & S3A40319 Pop PK 2&3 S3KG02 4 mg/kg) Syöpä/kirurgia (0,15 mg/kg q4h /0,1 tai 0,2 mg/kg) Kirurgia (2 mg tai 4 mg) S3A-150 Syöpä (0,15 mg/kg q4h) 1 48 kk v v Ondansetronin kerta-annos laskimoon: 0,1 tai 0,2 mg/kg 2 Populaatiofarmakokineettiset potilaat: 64 % syöpäpotilaita ja 36 % kirugisia potilaita 3 Populaatioluvut arvioita, AUC perustuu annokseen 0,15 mg/kg 4 Ondansetronin kerta-annos laskimoon: 2 mg (3 7-vuotiaat) tai 4 mg (8 12 -vuotiaat) 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tavanomaisista turvallisuusfarmakologisista kokeista saatu prekliininen data ei antanut viitteitä erityisestä vaarasta ihmisille, toistuvan annostelun toksisuuden, genotoksisuuden tai karsinogeenisen potentiaalin osalta. Ondansetroni ja sen metaboliitit kertyvät rottien rintamaitoon suhteessa maito/plasma suhteen ollessa 5,2:1. Kloonatuilla humaaneilla sydämen ionikanavilla tehdyssä kokeessa osoitettiin, että ondansetroni voi vaikuttaa sydämen repolarisaatioon salpaamalla HERG-kaliumkanavia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Vedetön laktoosi Mikrokiteinen selluloosa Maissitärkkelys, esigelatinoitu Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: 4 mg: Hypromelloosi Triasetiini Titaanidioksidi 8 mg: Hypromelloosi Triasetiini Titaanidioksidi Keltainen rautaoksidi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen.

13 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainopakkaus (PVC\ alumiini) Pakkauskoot: 3, 4, 6, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 49, 50, 60, 90, 100, 200, 300 ja 500 tabletti, kalvopäällysteinen. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön tuote tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Aurobindo Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront Floriana FRN 1913 Malta 8. MYYNTILUVAN NUMEROT Ondansetron Aurobindo 4 mg: Ondansetron Aurobindo 8 mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ