SILMÄTAUDIT. silmälääkkeiden systeemisiin haittavaikutuksiin, Hannu Uusitalo ja Lotta Salminen

Transkriptio

1 SILMÄTAUDIT Uutta silmälääkkeiden systeemisistä haittavaikutuksista Hannu Uusitalo ja Lotta Salminen Silmän ja kyynelteiden rakenteen vuoksi paikallisesti käytettävistä silmätipoista ja -voiteista joutuu aina merkittävä osa systeemiseen verenkiertoon. Pitoisuudet plasmassa saattavat kasvaa yllättävän suuriksi silmävalmisteiden sisältämien lääkeainepitoisuuksien ja maksa-aineenvaihdunnan ohittumisen seurauksena. Näin voi syntyä erilaisia ja eriasteisia systeemisiä haittavaikutuksia. Niiden havaitseminen vaatii asian tiedostamista, tarkkaavaisuutta ja lääkeaineiden farmakologista tuntemusta. Katsauksessamme käsitellään silmävalmisteiden systeemiseen imeytymiseen vaikuttavia tekijöitä, tarkastellaan keinoja sen vähentämiseksi ja käsitellään yleisemmät systeemisiä haittavaikutuksia aiheuttavat lääkeaineryhmät. Vaikka valtaosa silmätautien hoidossa käytettävistä lääkkeistä annostetaankin paikallisesti silmän pinnalle silmätippoina, voiteina tai lääkeainetta sisältävinä lamelleina, ovat silmälääkeiden systeemiset haittavaikutukset melko yleisiä (Fraunfelder ja Meyer 1989, Salminen ja Huupponen 1989). Silmän pinnan erityisesti sarveiskalvon oma suojaava rakenne estää tehokkaasti paitsi haitallisten yhdisteiden ja taudinaiheuttajien myös sairauksien hoitoon käytettyjen lääkeaineiden pääsyn silmän rakenteisiin (Lee ja Robinson 1986). Tämän vuoksi paikallisesti käytettävien silmävalmisteiden lääkeainepitoisuudet joudutaan pitämään suurina. Valtaosa silmään annetusta lääkeaineesta joutuu kuitenkin aina»hukkaan» silmän ulkopuolelle ja merkittävä osa tästä lopulta myös systeemiseen verenkiertoon. Silmälääkkeiden systeemisiä haittavaikutuksia lisäävät potilaiden ikä sekä muut sairaudet ja niiden hoitoon käytetyt lääkkeet (Gerber ym. 1990). Esimerkiksi glaukoomapotilaiden korkea keski-ikä ja heidän sairastamansa sydän- ja verenkiertoelimistön ja hengityselimistön taudit lisäävät paikallisten beetasalpaajien aiheuttamaa haittavaikutusriskiä. Tässä katsauksessa pyrimme selvittämään niitä mekanismeja, jotka vaikuttavat paikallisesti käytettävien silmälääkkeiden systeemisiin haittavaikutuksiin, samoin kuin farmakologisia keinoja, joilla näitä haittavaikutuksia on pyritty vähentämään. Lääkeaineen käyttäytyminen silmän pinnalla Paikallisesti annettavan lääkeaineen käyttäytymiseen silmän pinnalla vaikuttavat monet tekijät, joista ehkä tärkeimpiä ovat lääkeaineen ominaisuudet (rasva-/vesiliukoisuus, paikallinen ärsyttävyys) ja valmisteen muoto (Urtti ja Salminen 1993). Yleensä rasvaliukoiset pienet molekyylit läpäisevät paremmin silmän tärkeimmän imeytymistien eli sarveiskalvon (Wang ym. 1991). Nämä molykyylit kulkevat sarveiskalvon epiteeli- Duodecim 114: ,

2 solujen solukalvojen läpi suhteellisen vapaasti. Vesiliukoisten molekyylien kulku epiteelisolujen tiukkojen soluliitosten lomitse on taas hyvin vaikeaa. Eräs keino lisätä lääkeaineen läpäisykykyä on käyttää aihiolääkkeitä (prodrug), joissa alun perin vesiliukoinen lääkeaine on muutettu yleensä esterisidoksella rasvaliukoisemmaksi molekyyliksi, joka pääsee paremmin sarveiskalvon sisään (Lee ja Li 1989). Sarveiskalvon esteraasientsyymien avulla imeytyneestä aihiolääkkeestä vapautuu vaikuttava aktiivinen lääkeaine silmän sisään. Menetelmää käytetään esimerkiksi dipivefriinivalmisteissa, joista silmän sarveiskalvo vapauttaa adrenaliinia silmän sisään. Lääkeainepitoisuutta ja paikallisia ja systeemisiä haittavaikutuksia (esimerkiksi adrenaliinin aiheuttamaa verenpaineen nousua) on voitu näin oleellisesti vähentää (Anderson 1980). Vastaavaa aihiolääkeperiaatetta käytetään myös markkinoille vastikään tulleessa uudessa glaukoomalääkkeessä latanoprostissa (Basu ym. 1994). Silmävalmisteiden paikallinen ärsyttävyys voi liittyä lääkkeen tai vehikkelin (ph, osmolaalisuus) ominaisuuksiin, ja se on usein myös yksilöllistä. Yleensä paikallisesti ärsyttävät lääkeaineet ja valmistemuodot lisäävät kyynelnesteen erittymistä ja näin lääkeineen poistumista silmän pinnalta (Conrad ym. 1978). Silmän pinnalle annettavan lääkeaineen muodolla ja annoksen suuruudella on oma vaikutuksensa lääkkeen käyttäytymiseen silmän pinnalla (Chrai ym. 1974, Mishima 1981). Nestemäiset valmisteet huuhtoutuvat nopeasti silmän pinnalta osin kyynelkanaviin ja osin luomien iholle, jolloin imeytymisen kannalta tärkeä kontaktiaika jää lyhyeksi. Iholle valuneesta lääkeaineesta vain vähäinen osa imeytyy ihon rakenteen vuoksi (Urtti ja Salminen 1993). Sen sijaan merkittävä osa kyynelnesteen mukana kulkevasta lääkeaineesta imeytyy sidekalvon, kyynelteiden, nenän limakalvon tai ruoansulatuskanavan limakalvon kautta systeemiverenkiertoon (Schmitt ym. 1980, Kaila ym. 1985, Lahdes ym. 1990). Viskoosimmat valmistemuodot pysyvät paremmin silmän pinnalla, mikä pidentää kontaktiaikaa ja lisää näin silmään imeytyvän lääkeaineen määrää (Chrai ja Robinson 1974, Mishima 1981). Silmävalmisteiden imeytymistä onkin pyritty parantamaan kehittämällä paremmin silmän pinnalla pysyviä muotoja (Urtti ja Salminen 1993). Silti parhaimmillaankin vain alle 5 % silmän pinnalle annetusta lääkeaineesta imeytyy silmän sisään (Lee ja Robinson 1986). Lääkeaineen reitit systeemiverenkiertoon Yli 95 % silmään annetusta lääkeaineesta joutuu siis aina muualle kuin silmään. Tähänkin vaikuttavat pääasiassa samat tekijät, jotka määräävät lääkeineen imeytymistä silmän sisään, eli lääkkeen ominaisuudet ja antomuodot. Iso tippakoko (Patton 1977 Mishima 1981) ja paikallisesti ärsyttävä lääkemuoto (Conrad ym. 1978) lisäävät paitsi lääkkeen poistumista silmästä luomien yli iholle myös sen huuhtoutumista kyynelteihin. Varsinaisina imeytymiskanavina toimivat sidekalvo sekä kyynelteiden ja nenän samoin kuin myös ruoansulutatuskanavan limakalvot (Chang ja Lee 1987, Zhu ym. 1991). Valmistemuotojen ominaisuudet vaikuttavat oleellisesti imeytymispaikkaan (Urtti ja Salminen 1993). Nopeasti imeytyvät (rasvaliukoiset) lääkkeet, kuten prednisoloni, imeytyvät systeemiverenkiertoon etupäässä sidekalvon kautta, kun taas vesiliukoisemmat valmisteet, kuten timololimaleaatti, kyynelteiden ja nenän limäkalvojen kautta. Rasvaiseen vehikkeliin (esimerkiksi voiteeseen) sidottu lääkeaine vapautuu siitä yleensä hitaasti ja joutuu myös ruoansulatuskanavaan ja imeytyy suolen limakalvon kautta. On huomattava, että vaikka silmään annettavien lääkkeiden kokonaisannos jää usein oraalisia annoksia selvästi pienemmäksi, silmän sidekalvon samoin kuin kyynelteiden ja nenän limakalvojen kautta tapahtuva imeytyminen ohittaa maksametabolian. Näin suoraan verenkiertoon imeytyneen lääkeaineen pitoisuus kasvaa usein kliinisesti merkittäväksi (Kaila ym. 1985, Vuori ym. 1993). Miten estää silmälääkkeiden systeemisiä haittavaikutuksia? Silmäsairauksia hoidettaessa on syytä muistaa, että silmän massa on vain kymmenestuhannesosa 288 H. Uusitalo ja L. Salminen

3 Kyyneltiet Kyynelneste Luomien iho Nenän limakalvot Sidekalvo Sarveiskalvo Ruoansulatuskanava Kammioneste Silmän kudokset VERENKIERTO K u v a 1. Lääkeaineen reitit tipoista silmään ja systeemiseen verenkiertoon. koko elimistön massasta. Luonnollinen keino välttää systeemisisiä haittavaikutuksia on pyrkiä käyttämään paikallisesti käytettäviä lääkemuotoja systeemisten sijasta. Mm. vakavien silmätulehdusten lääkehoidossa on yhä enemmän siirrytty silmänsisäisesti käytettäviin valmisteisiin. Lisäksi lääketeollisuus on kehittänyt aikaisemmin systeemisesti käytetyistä valmisteista paikallisesti imeytyviä muotoja. Esimerkiksi systeemistä glaukoomalääkettä asetatsolamidia korvaamaan on tullut paikallisesti käytettävä dortsolamidi. Siirtyminen paikallisvalmisteeseen ei silti tässäkään tapauksessa kokonaan poista systeemisten haittavaikutusten mahdollisuutta. Miten estää paikallislääkkeiden systeemistä imeytymistä? Yksinkertaisin ja halvin mutta usein unohdettu keino silmälääkkeiden systeemisten haittavaikutusten vähentämiseksi on kyynelteiden mekaaninen tukkiminen silmätippojen annon jälkeen. Silmätipat tulisi tiputtaa pitkällään maaten. Tiputuksen jälkeen silmät suljetaan ja painetaan sormilla silmäkulmaa niin, että kyynelkanavat menevät tukkoon muutamien minuuttien ajaksi. Kyynelteiden sulkeminen lisää silmään imeytyvän timololin määrää 70 %:lla (Ellis ym. 1992) ja vähentää merkittävässä määrin systeemisesti imeytyneen timololin määrää (Zimmerman ym. 1984, Kaila ym. 1986). Silmien ja kyynelteiden sulkemisella voidaan kuitenkin vähentää lähinnä niiden suhteellisen vesiliukoisten lääkeaineiden (mm. beetasalpaajat, syklopentolaatti, atropiini ja apraklonidiini) systeemistä imeytymistä, jotka imeytyvät pääasiassa kyynelteiden, nenän tai ruoansulatuskanavan kautta (Urtti ja Salminen 1993). Systeemisiä haittavaikutuksia voidaan vähentää myös lääkemuotoja kehittämällä. Esimerkkinä mainittakoon glaukooman hoitoon timololista kehitetty kerran päivässä käytettävä valmiste. Silmätippojen apuaineeksi on valittu polysakkaridi (alginaatti), joka vesiliuoksessa on juokseva neste mutta kyynelnesteen divalenttien kationien vaikutuksesta muodostaa geelin. Tämä pidentää merkittävästi lääkkeen kontaktiaikaa sarveiskalvolla (Graeves ym. 1990). Vastaavasti lääkkeen pitoisuudet plasmassa ja systeemiset vaikutukset syketaajuuteen ovat vähäisemmät (Dickstein ja Aarsland 1996). Markkinoille tulevassa uudessa glaukoomalääkkeessä latanoprostissa systeemiset sivuvaikutukset on onnistuttu minimoimaan lääkeainemolykyylin valinnalla ja aihiolääkemuodol- Uutta silmälääkkeiden systeemisistä haittavaikutuksista 289

4 la (Stjernschnatz ja Alm 1996). Aineen tehokkuuden ja hyvän imeytyvyyden vuoksi sen pitoisuus silmätipassa on vähäinen (50 µg/ml). Koska latanoprostin puoliintumisaika plasmassa on vielä hyvin lyhyt (17 min), valmisteella ei ole ainakaan toistaiseksi havaittu olevan systeemisiä haittavaikutuksia. Molempien edelläkuvattujen valmisteiden etuna on lisäksi se, että niitä käytetään vain kerran vuorokaudessa, mikä luonnollisesti vähentää myös pitoisuuksia plasmassa. Silmälääkkeen tippakoolla on myös huomattava vaikutus lääkeaineen systeemiseen imeytymiseen. Useissa tutkimuksissa on osoitettu, että kun lääke annetaan 5 15 µl:n tilavuudessa, silmään imeytyneen ja systeemiverenkiertoon joutuneen lääkeainemäärän suhde on moninkertainen µl:n antotilavuuteen verrattuna (Chrai ja Robinson 1974, Chang ym. 1988, Petursson ym. 1984). Nykyisin käytettävistä pulloista tiputettavan silmätipan koko on kuitenkin µl, keskimäärin noin 40 µl (Lederer ja Harold 1986). Vaikka ideaalinen tippakoko on vain noin 10 µl ja tällaiselle»ideaalitipalle» on kehitetty sopiva annostelulaite (Brown ym. 1985), sen käyttö ei pakkaustekniikan kehittymisen myötä ole kuitenkaan jostain syystä yleistynyt. Esimerkkejä eri lääkeryhmien aiheuttamista systeemisistä haittavaikutuksista Beetasalpaajia sisältävien silmätippojen systeemisten haittavaikutusten kirjossa tulevat esiin oikeastaan kaikki oraalisten beetasalpaajien hyvin tunnetut haittavaikutukset. Glaukoomalääkkeinä käytetyistä beetasalpaajasilmätipoista on raportoitu koituneen vakavia, jopa fataaleja haittavaikutuksia. Beetasalpaajien selektiivisyys on silmän osalta suhteellinen.»silmäselektiivisen» beetasalpaajanhan tulisi olla β 2 -selektiivinen, koska pääosa silmän sädekehän epiteelin beetareseptoreista on β 2 -tyyppiä (Nathanson 1980). β 1 -salpaajilla, kuten betaksololilla on näin ollen heikompi silmänpainetta alentava teho kuin»epäselektiivisillä» beetasalpaajilla. Etuna selektiivisillä valmisteilla on vähäisempi vaikutus hengitysteiden seinämään (Schoene ym. 1984, Diggory ym. 1995). Erot esimerkiksi timololin ja betaksololin vaikutuksissa näköhermon verenkiertoon ja näköhermosäikeisiin (Hoste ym. 1994) ovat kiistanalaisia ja kliiniseltä merkitykseltään edelleen vaikeasti määritettävissä. Beetasalpaajien muiden ominaisuuksien (ISAvaikutuksen, kalvoja stabiloiva vaikutus, vaikutus lipidi- ja sokeriaineenvaihduntaan) suhde systeemisten haittavaikutusten esiintyvyyteen on edelleen kiistanalainen (Stewart ym. 1991, Freedman ym. 1993). Ainakin epäselektiivisten beetasalpaajien osalta voitaneen sanoa, että lääkeaineen huolellinen anto kyynelteiden sulkemisineen on käytännössä merkittävämpi systeemisiin haittavaikutuksiin vaikuttava tekijä kuin valmisteiden väliset, usein teoreettisestikin ajatellen kiistanalaiset erot vaikutusprofiilissa. Antibiootit. Viime vuosien aikana on Suomessa eniten käytetyn paikallisantibiootin kloramfenikolin mahdollisista systeemisistä haittavaikutuksista käyty ajoittain kiivastakin keskustelua. Uusimman väittelyn aiheesta herätti Doonan ja Walshin (1995) artikkeli, jossa kehotettiin varovaisuuteen valmisteen käytössä. Vain seitsemän artikkelissa kuvatuista 23 tapauksesta, joissa epäiltiin kloramfenikolin aiheuttaneen luuydinlamaa, on julkaistu tapausselostuksina. Näistä selostuksista ilmenee mm. kloramfenikolivalmisteiden poikkeuksellisen pitkä käyttöaika (40 vrk 5 v!) ja muiden lääkeaineiden samanaikainen käyttö. Artikkeli saikin osakseen huomattavan vastalauseryöpyn, ja yleinen mielipide kloramfenikolin käytöstä akuuttien bakteeriperäisten konjunktiviittien hoidossa on Euroopassa edelleen salliva (Buckley ym. 1995, Mulla ym. 1995, Tarkkanen 1996). Huomiota on kuitenkin syytä kiinnittää myös paikallisten antibioottikuurien pituuteen samoin kuin varovaisuuteen käytettäessä kloramfenikolivalmisteita vastasyntyneillä ns. harmaasyndroomavaaran vuoksi. Glukokortikoidit. Silmän paikallishoidossa käytetyt glukokortikoidit imeytyvät rasvaliukoisina systeemisesti hyvin jo sidekalvolta, joten kyynelteiden sulkemisella ei ole merkitystä systeemisen imeytymisen estossa (Urtti ja Salminen 1993). Varsinkin lapsipotilaita hoidettaessa tulisi systeemivaikutukset mm. kasvuun ja lisämunuaisen kuorikerroksen toimintaan ottaa huomioon (Santamaria 1983). 290 H. Uusitalo ja L. Salminen

5 Mydriaatit. Parasympatolyytit, kuten atropiini, skopolamiini ja syklopentolaatti, voivat varsinkin lapsilla aiheuttaa suun kuivumista, kuumereaktiota, ihon punoitusta, takykardiaa, väsymystä, sekavuutta, kouristuksia ja jopa kuoleman (Heath 1959, Adcock 1971, Nadal ym 1987, Lahdes 1996). Kehityshäiriöt, kuten Downin syndrooma, ja aivovammat näyttävät altistavan haittavaikutuksille. Silmätutkimuksessa käytettävien annosten aiheuttamat vakavat haittavaikutukset ovat onneksi käytännön työssä hyvin harvinaisia. Sympatomimeetit (esim. fenyyliefriini) voivat puolestaan aiheuttaa takykardiaa, verenpaineen kohoamista, rytmihäiriöitä, vapinaa ja sekavuutta sekä provosoida angina pectorista ja jopa sydäninfarktin tai subaraknoidaalivuodon. Käytännössä näitäkin sivuvaikutuksia esiintyy onneksi harvoin. Ne on kuitenkin syytä ottaa huomioon, kun potilaan tiedetään kärsivän esimerkiksi epästabiilista kardiovaskulaarisesta sairaudesta. Lisäksi pienten lasten ja vastasyntyneiden mydriaatteina on syytä käyttää tarkoitusta varten laimennettuja valmisteita. Haittavaikutuksista ilmoittaminen Kaikista myytävänä olevista lääkevalmisteista tulee tehdä ilmoitus Lääkelaitoksen ylläpitämään haittavaikutusrekisteriin, kun lääkkeen epäillään tai todetaan aiheuttaneen vakavan haitan. Tällaisia ovat esimerkiksi kuolemaan johtaneet, henkeä uhanneet, vammautumiseen johtaneet, toimintakykyä haitanneet, sairaalahoitoon johtaneet tai sairaalahoitoa pidentäneet tapaukset sekä laadultaan tai voimakkuudeltaan odottamattomat tai ennestään tuntemattomat haittavaikutukset. Lisäksi ilmoitus on tehtävä, mikäli vähäisempikin haittavaikutus on uuden (vähemmän kuin kaksi vuotta markkinoilla olleen) lääkkeen aiheuttama tai sen aiheuttamaksi epäilty (Lääkelaitos 1995). Paikallisesti käytettävien silmälääkkeiden määrän lisääntyessä erityisesti uusia valmisteita koskeva ilmoitusvelvollisuus on tärkeä muistaa, jotta näiden lääkkeiden asema silmäsairauksien hoidossa määräytyisi mahdollisimman nopeasti käytännön tiedon valossa ja oikein perustein. Kirjallisuutta Adcock III E W. Cyclopentolate (Cycglogyl) toxicity in pediatric patients. J Pediatr 1971; 79: Anderson J A. Systemic absorption of topical ocularly applied epinephrine and dipivefrin. Arch Ophthalmol 1980; 98: Basu S, Sjöquist B, Stjernschantz J, Resul B. Corneal permeability to and ocular metabolism of phenyl substituted prostaglandin esters in vitro. Prostaglandins Leukotr Essent Fatty Acids 1994; 50: Brown R H, Hotchkiss M L, Davis E B. Creating smaller eyedrops by reducing eyedropper tip dimensions. Am J Ophthalmol 1985; 99: Buckley R J K, Kirkness C M, Kanski J J, ym. Safe in patients with no history of blood dyscrasia. BMJ 1995; 311: 450. Chang S C, Lee V H L. Nasal and conjuctival contributions to the systemic absorption of topical timolol in in the pigmented rabbit: implications in the design of strategies to maximize the ratio of ocular to systemic absorption, J Ocul Pharmacol 1987; 3: Chang S C, Bundgaard H, Buur A, Lee V H L. Low dose O-butyryl timolol improves the therapeutic index of timolol in the pigmented rabbit. Invest Ophthalmol Vis Sci 1988; 29: Chrai S S, Makoid M C, Eriksen S P, Robinson J R. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied drugs. J Pharm Sci 1974; 63: Chrai S S, Robinson J R. Ocular evaluation of methyl cellulose vehicle in albino rabbits. J Pharm Sci 1974; 63: Conrad J M, Reay W A, Polcyn E, Robinson J R. Influence of tonicity and ph on lacrimation and ocular drug bioavailability. J Parent Drug Assoc 1978; 32: Dickstein K, Aarsland T. Comparision of the effect of aqueous and gellan ophthalmic timolol on peak excercise performance in middle-aged men. Am J Ophthalmol 1996; 121: Diggory P, Cassels-Brown A, Vail A, ym. Avoiding unsuspected respiratory side effects of topical timolol with cardioselective or sympathomimetic agents. Lancet 1995; 345: Doona M, Walsh J B. Use of chloramphenicol as topical eye medication: time to cry halt? BMJ 1995; 310: Ellis P, Wu Py, Pfoff D S, ym. Effect of nasolacrimal occlusion on timolol concentrations on timolol in the aqueous humor of the human eye. J Pharm Sci 1992; 81: Fraunfelder F T, Meyer S M. Systemic adverse reactions to glaucoma medications. Int Ophhalmol Clin 1989; 29: Freedman S F, Freedman N J, Shields M B, ym. Effect of ocular carteolol and timolol on plasma high-density lipoprotein cholesterol level. Am J Ophthalmol 1993; 116: Gerber S L, Cantor L B, Craig Brater D. Systemic drug interactions with topical glaucoma medications. Surv Ophthalmol 1990; 35: Heath W E. Death from atropine poisoning. BMJ 1950; 2: 608. Hoste A M, Sys S, Andries L J, Brutsaert D L, De Laey J J, Boels P J. The relaxant action of betaxolol and propranolol on isolated bovine retinal microarteries. Curr Eye Res 1994; 13: Kaila T, Huupponen R, Salminen L. Effects of eyelid closure and nasolacrimal duct occlusion on the systemic absorption of ocular timolol in human subjects. J Ocul Pharmacol 1986; 2: Kaila T, Huupponen R, Salminen L, Iisalo E. Systemic absorption of of ophthalmic cyclopentolate. Am J Ophthalmol 1989; 107: 562. Lahdes K, Huupponen R, Kaila T. Systemic absorption of ocular scopolamine in patients. J Ocul Pharmacol 1990; 6: Lahdes K. Systemic absorption and effects of topically applied ocular anticholinergic drugs. Ann Univ Turkuensis d: 1996; 218: Uutta silmälääkkeiden systeemisistä haittavaikutuksista 291

6 Lederer C M, Horold R E. Drop size of commercial glaucoma medications. Am J Ophthalmol 1986; 101: Lee V H L, Robinson J R. Topical ocular drug delviery: Recent developments and future challenges. J Ocul Pharmacol 1986; 2: Lee V H L, Li V H K. Prodrugs for improved ocular drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 1989; 3: Lääkelaitos. Lääkkeiden haittavaikutusten ilmoittaminen. Ohje nro 6. Helsinki: Painatuskeskus, Mishima S. Clinical pharmacokinetics of the eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 1981; 21: Mulla R J, Barnes E, Rogers T R. Is it time to stop using chloramphenicol on the eye? Fears are based on only six cases. BMJ 1995; 311: 450. Nadal J, de la Fuente V, Abadias M, ym. Toxic coma induced by anticholinergic eye drops. Br Med J 1987; 295: Nathanson J A. Human ciliary process adrenergic receptor: pharmacological characterization. Invest Ophthalmol Vis Sci 1981; 21: Patton T F. Pharmacokinetic evidence for improved ophthalmic drug delivery by reduction of instilled volume. J Pharm Sci 1977; 66: Petursson G, Cole R, Hanna C. Treatment of glaucoma using minidrops of clonidine. Arch Ophthalmol 1984; 102: Salminen L, Huupponen R. Systemic effects of ocular drugs. Adv Drug React Acute Poison Rev 1989; 8: Santamaria J. Steroidal agents: their systemic and ocular complications. Ocul Inflammat Ther 1983; 1: Schmitt C L, Lotti V J, LeDouarec J C. Penetration of timolol into the rabbbit eye. Arch Ophhthalmol 1980; 98: Schoene R B, Martin T R, Charan N B, French C L. Effects of topical betaxolol, timolol and placebo on pulmonary function in asthmatic bronchitis. Am J Ophthalmol 1984; 97: Stewart W C, Shields M B, Allen R C, ym. A 3-month comparision of 1% and 2% carteolol and 0,5% timolol in open-angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1991; 229: Stjernschantz J, Alm A. Latanoprost as a new horizon in the medical management of glaucoma. Curr Opin Ophthalmol 1996; 7: Tarkkanen A. Kloramfenikolia voidaan edelleen käyttää paikallisantibioottina silmätaudeissa. Duodecim 1996; 112: Urtti A, Salminen L. Minimizing systemic absorption of topically administered ophthalmic drugs. Surv Ophthalmol 1993; 37: Vuori M-L, Melkkilä T, Kaila T, Iisalo E, Saari K M. Plasma and aqueous humour concentrations and systemic effects of topical betaxolol and timolol in man. Acta Ophthalmol 1993; 71: Wang W, Sasaki H, Chien D S. Lipophilicity influence on conjunctival drug penetration in the pigmented rabbits: a comparision with corneal penetration. Curr Eye Res 1991; 10: Zhu J, Kompella U, Lee V H L. Role of drug properties on the circadian control of ocular and systemic absorption of topically applied drugs in the pigmented rabbit. Pharm Res 1991; 8: S 271. Zimmerman T J, Kooner K S, Kandrakis A S, ym. Improving the therapeutic index of topically applied ocular drugs. Arch ophthalmol 1984; 102: HANNU UUSITALO, dosentti LOTTA SALMINEN, professori TAYS:n silmätautien klinikka Tampereen yliopisto, lääketieteen laitos PL 607, Tampere 292