LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 4 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Combivir kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Combivir sisältää 150 mg lamivudiinia ja 300 mg tsidovudiinia 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti Valkoinen tai melkein valkoinen kapselin muotoinen tabletti, jossa on toisella sivulla kaiverrus GXFC3. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Combivir on indikoitu HIV-infektioiden hoitoon aikuisilla ja yli 12-vuotiailla nuorilla antiretroviraalisen yhdistelmähoidon osana. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja yli 12-vuotiaat nuoret: Suositeltu annos on yksi Combivir tabletti kahdesti vuorokaudessa. Combivir voidaan ottaa ruoan kanssa tai tyhjään vatsaan. Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri. Tilanteissa, joissa jomman kumman Combivirin vaikuttavan aineen käyttö on lopetettava tai annosta muutettava, on käytettävissä erilliset lamivudiini- ja tsidovudiinivalmisteet. Näitä on saatavana tabletteina, kapseleina ja mikstuuroina. Munuaisten toiminnan häiriöt: Vähentyneestä erittymisestä johtuen lamivudiinin ja tsidovudiinin pitoisuudet ovat suurentuneita potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Koska annoksen muuttaminen voi olla tarpeen, suositellaan, että potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 50 ml/min), määrätään lamivudiinia ja tsidovudiinia erillisinä valmisteina. Maksan toiminnan häiriöt: Maksan toiminnan häiriöiden merkitystä lamivudiinipitoisuuksiin tutkitaan. Lamivudiini erittyy pääosin munuaisten kautta. Alustavien turvallisuudesta saatujen tietojen perusteella annoksia ei tarvitse muuttaa. Tiedot maksakirroosipotilaista viittaavat siihen, että tsidovudiini voi kumuloitua vähentyneen glukuronoitumisen vuoksi potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt. Koska tsidovudiiniannoksen muuttaminen voi olla aiheellista, suositellaan, että vakavasta maksan toiminnanvajauksesta kärsiville potilaille määrätään lamivudiinia ja 5

3 tsidovudiinia erillisinä valmisteina. Annoksen muuttaminen potilailla, jotka saavat hematologisia haittavaikutuksia Tsidovudiiniannoksen muuttaminen voi olla tarpeen, jos hemoglobiini laskee alle 90 g/l tai 5,59 mmol/l tai neutrofiilien määrä laskee alle 1,0 x 10 9 /l (ks Kontraindikaatiot). Tämä on todennäköistä potilailla, joiden luuydinreservi ennen hoidon aloittamista on vähäinen ja HIV-tauti on edennyt pitkälle. Koska annoksen muuttaminen käyttäen Combivir-tabletteja ei ole mahdollista, on syytä käyttää erillisiä tsidovudiini- ja lamivudiinivalmisteita. Ks. näiden valmisteiden valmisteyhteenvedot. Vanhukset: Erityistä vanhuksiin liittyvää tietoa ei ole. On kuitenkin syytä noudattaa erityistä varovaisuutta hoidettaessa vanhuksia, koska ikä aiheuttaa muutoksia mm. munuaisten toimintaan ja verenkuvaan. 4.3 Kontraindikaatiot Combivir on kontraindisoitu potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä lamivudiinille, tsidovudiinille tai jollekin muulle valmisteen aineosalle. Tsidovudiinia ei tule antaa potilaille, joilla neutrofiilien määrä on poikkeuksellisen alhainen (0,75x10 9 /l) tai hemoglobiini on poikkeuksellisen alhaisella tasolla (<75 g/dl tai 4,65 mmol/l). Sen vuoksi Combivir on kontraindisoitu näillä potilailla (ks Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Alla käsitellään lamivudiiniin ja tsidovudiiniin liittyviä varoituksia ja varotoimia. Combiviryhdistelmävalmistetta koskevia erityisvaroituksia ei ole. Varoitukset: Combiviria tai muita antiretroviruslääkkeitä saaville potilaille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Sen vuoksi heidän tulisi pysyä sellaisen lääkärin tarkassa seurannassa, jolla on kokemusta HIV-infektion hoidosta. Potilaille on syytä korostaa, että nykyisen antiretrovirushoidon, Combivir mukaanluettuna, ei ole osoitettu estävän HI-viruksen tarttumista seksuaalisen kanssakäymisen tai veren välityksellä. Asianmukaisista varotoimista tulisi huolehtia jatkuvasti. Hematologiset: On odotettavissa, että pitkälle edenneestä oireisesta HIV-infektiosta kärsiville potilaille, jotka saavat tsidovudiinia, kehittyy anemiaa, neutropeniaa ja leukopeniaa (yleensä neutropeniaa seuraten). Sen vuoksi Combiviria saavien potilaiden verenkuvaa on tarkasti seurattava (ks 4.3. Kontraindikaatiot). Näitä hematologisia vaikutuksia ei yleensä esiinny ennen kuin 4-6 viikon hoidon jälkeen. Suositellaan, että potilailta, joilla on pitkälle edennyt oireinen HIV-infektio, tutkitaan verenkuva vähintään joka toinen viikko ensimmäisten kolmen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen vähintään kuukausittain. Hematologiset haittavaikutukset ovat harvinaisia potilailla, joilla HIV-infektio on varhaisessa 6

4 vaiheessa. Potilaan yleiskunnon mukaan verikokeita voidaan ottaa harvemmin, esimerkiksi kuukausittain - kerran kolmessa kuukaudessa. Jos hemoglobiiniarvo laskee yli 25% tai neutrofiilien määrä yli 50% lähtöarvosta, voi olla tarpeen seurata verenkuvaa useammin. Tsidovudiiniannosta voi olla tarpeen muuttaa myös vakavan anemian tai luuytimen suppression ilmaantuessa Combivir-hoidon aikana tai jos potilailla on ennestään luuytimen toiminta estynyt, esim. hemoglobiini alle 90 g/l (5,59 mmol/l) tai neutrofiilien määrä alle 1,0 x 10 9 /l (ks 4.2. Annostus ja antotapa). Koska annoksen muuttaminen ei ole mahdollista käyttäen Combivir-tabletteja, on käytettävä erillisiä tsidovudiini- ja lamivudiinivalmisteita. Ks näitä koskevat erilliset valmisteyhteenvedot. Lapset: Combivir ei ole indikoitu alle 12-vuotiaille lapsille. Ks. lamivudiini- ja tsidovudiinivalmisteiden valmisteyhteenvedot. Käyttö raskauden aikana: koska Combivirin vaikuttavat aineet saattavat estää solun DNA:n replikaatiota, lääkkeen käyttö varsinkin raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana saattaa olla haitallista sikiölle (ks Käyttö raskauden ja imetyksen aikana). Pankreatiitti: pankreatiittia on esiintynyt joskus harvoin lamivudiinilla ja tsidovudiinilla hoidetuilla potilailla. Ei kuitenkaan tiedetä, liittyivätkö nämä lääkehoitoon vai hoidettavaan HIV-infektioon. Combivir-hoito on lopettettava heti, jos potilaalla esiintyy pankreatiittiin viittaavia kliinisiä merkkejä, oireita tai laboratoriolöydöksiä. Maitohappoasidoosi sekä hepatomegalia ja rasvamaksa: joitakin maitohappoasidoositapauksia (ilman hypoksemiaa), yleensä liittyen vakavaan hepatomegaliaan ja rasvamaksaan on raportoitu nukleosidianalogien käytön yhteydessä. Hoito tulee keskeyttää, jos havaitaan nopeasti nousevia aminotransferaasiarvoja, lisääntyvä hepatomegalia tai metabolinen/maitohappoasidoosi, jonka syytä ei tunneta. On noudatettava erityistä varovaisuutta annettaessa nukleosidianalogeja potilaille (erityisesti ylipainoisille naisille), joilla on hepatomegalia, hepatiitti tai jokin tunnettu maksataudille altistava tekijä. Näitä potilaita on seurattava huolellisesti. Käyttöön liittyvät varotoimet: Suositellaan, että lamivudiinia ja tsidovudiinia annetaan erillisinä valmisteina potilaille, joilla annoksen muuttaminen on välttämätöntä (ks 4.2. Annostus ja antotapa). Ks. lamivudiini- ja tsidovudiinivalmisteiden valmisteyhteenvedot. Potilaita tulee varoittaa reseptittä myytävien lääkkeiden samanaikaisesta käytöstä (ks Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot). Combiviria tulee käyttää varoen potilailla, joilla on kroonisesta hepatiitti B-infektiosta johtuva pitkälle edennyt maksakirroosi, koska lamivudiinin lopettamisen jälkeen on olemassa vähäinen riski hepatiitin uusiutumisesta. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Koska Combivir sisältää lamivudiinia ja tsidovudiinia, kaikki näiden aineiden kohdalla havaitut interaktiot ovat mahdollisia myös Combivirilla. Lamivudiinin osalta metabolisten interaktioiden todennäköisyys on pieni johtuen vähäisestä metaboliasta ja sitoutumisesta plasman proteiineihin sekä lähes täydellisestä erittymisestä munuaisten kautta. Myös tsidovudiini sitoutuu vain osittain proteiineihin, mutta se eliminoituu pääasiassa konjugoitumalla maksassa inaktiiviseksi glukuronimetaboliitiksi. Alla olevaa luetteloa interaktioista ei tule pitää täydellisenä vaan aineet ovat pikemminkin 7

5 esimerkkejä lääkeaineryhmistä, joiden kohdalla on oltava varovainen. Lamivudiini - merkittävät interaktiot: Interaktioiden mahdollisuus muiden Combivirin kanssa samanaikaisesti annettavien lääkkeiden kanssa tulisi ottaa huomioon varsinkin, kun lääkkeen pääasiallinen eliminaatiotie on aktiivinen erittyminen virtsaan, erityisesti kationien kuljetusjärjestelmien kautta (esim. trimetopriimi). Nukleosidianalogit (esim. tsidovudiini, didanosiini ja tsalsitabiini) sekä jotkut muut lääkkeet (esim. ranitidiini, simetidiini) erittyvät vain osittain tämän mekanismin kautta eikä niillä ole interaktioita lamivudiinin kanssa. Trimetopriimisulfametoksatsolin antaminen profylaktisina annoksina lisää lamivudiinialtistusta 40%, trimetopriimikomponentin vuoksi; sulfametoksatsolikomponentilla ei ole vaikutusta. Lamivudiiniannosta ei kuitenkaan ole tarpeen muuttaa, jos potilaan munuaistoiminta ei ole heikentynyt (ks 4.2. Annostus ja antotapa). Kun trimetopriimisulfametoksatsolin samanaikainen käyttö on perusteltua, potilaita on seurattava kliinisesti. Combivirin antamista yhdessä Pneumocystis carinii pneumonian (PCP) ja toksoplasmoosin hoitoon käytettävien korkeiden trimetopriimisulfametoksatsoliannosten kanssa tulee välttää. Tutkimuksissa käytetyillä annoksilla ei lamivudiinilla ole vaikutusta trimetopriimisulfametoksatsolin farmakokinetiikkaan. Lamivudiinin antamista yhdessä suonensisäisen gansikloviirin tai foskarneetin kanssa ei suositella ennen kuin tästä on olemassa enemmän tietoa. CYP3A:lla ei ole osuutta lamivudiinin metaboliassa, minkä vuoksi on epätodennäköistä, että tätä kautta metaboloituvilla lääkeaineilla (esim. proteaasi-inhibiittorit) olisi interaktioita Combivirin kanssa. Tsidovudiini - merkittävät interaktiot: Tsidovudiinin maksimipitoisuus plasmassa (C max) nousi jonkin verran (28%), kun tsidovudiinia annosteltiin yhdessä lamivudiinin kanssa. Kokonaisaltistus (AUC) ei kuitenkaan muuttunut merkittävästi. Tsidovudiinilla ei ole vaikutusta lamivudiinin farmakokinetiikkaan. Joillakin tsidovudiinia saavilla potilailla on raportoitu matalia fenytoiinin pitoisuuksia veressä, yhdellä potilaalla taas on mitattu korkeat pitoisuudet. Näiden tietojen perusteella fenytoiinipitoisuuksia on syytä seurata tarkoin potilailla, jotka saavat Combiviria ja fenytoiinia. Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa parasetamolin käyttö tsidovudiinihoidon aikana lisäsi neutropenian esiintymistä erityisesti pitkäaikaisen hoidon aikana. Farmakokineettisten tutkimusten mukaan parasetamoli ei kuitenkaan tutkituilla annoksilla nosta tsidovudiinin eikä sen glukuronidimetaboliitin pitoisuuksia plasmassa. Myös muut lääkeaineet, kuten asetyylisalisyylihappo, kodeiini, morfiini, indometasiini, ketoprofeeni, naprokseeni, oksatsepaami, loratsepaami, simetidiini, klofibraatti, dapsoni ja isoprinosiini, voivat vaikuttaa tsidovudiinin metabolisoitumiseen joko estämällä kompetitiivisesti sen glukuronisaatiota tai suoraan estämällä maksan mikrosomaalista metaboliaa. Lääkeaineiden yhteisvaikutuksesta aiheutuvia riskejä on huolellisesti arvioitava ennen tämäntyyppisten lääkkeiden käyttöä Combivir-hoidon aikana, varsinkin jos kysymyksessä on pitkäaikainen hoito. Tsidovudiinihoidon sivuvaikutusten riskiä voi lisätä myös potentiaalisesti munuaistoksisten 8

6 tai luuydintä estävien lääkeaineiden samanaikainen käyttö varsinkin akuuttihoitona. Tällaisia lääkkeitä ovat esim. pentamidiini, dapsoni, pyrimetamiini, sulfatrimetopriimi, amfoterisiini, flusytosiini, gansikloviiri, interferoni, vinkristiini, vinblastiini ja doksorubisiini. Jos jotain näistä lääkkeistä on käytettävä samanaikaisesti Combivirin kanssa, on seurattava munuaisten toimintaa ja verenkuvaa erityisen huolellisesti. Tarvittaessa on yhden tai useamman lääkkeen annosta pienennettävä. Nukleosidianalogi ribaviriini estää tsidovudiinin aktiviisuutta in vitro. Siksi sen samanaikaista käyttöä Combivirin kanssa tulisi välttää. Koska joillakin Combiviria saavilla potilailla voi edelleen esiintyä opportunisti-infektioita, voidaan joutua harkitsemaan jonkin mikrobilääkkeen antamista profylaktisesti samanaikaisesti tsidovudiinihoidon kanssa. Sulfatrimetopriimia, hengitettävää pentamidiinia, pyrimetamiinia ja asikloviiria on käytetty tällaisessa tarkoituksessa. Kliinisistä tutkimuksista saadun vähäisen tiedon mukaan näiden lääkkeiden yhteiskäyttö ei merkittävästi lisää haittavaikutusten vaaraa. Vajavaise tiedot viittaavat siihen, että probenesidi pidentää tsidovudiinin keskimääräistä puoliintumisaikaa ja suurentaa AUC:n alaa vähentämällä glukuronisoitumista. Glukuronidin (ja mahdollisesti itse tsidovudiininkin) erittyminen munuaisten kautta vähenee probenesidin läsnäollessa. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Raskaus: Eläimillä tehdyissä lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa sekä lamivudiinin että tsidovudiinin on osoitettu läpäisevän istukan. Lamivudiinin on osoitettu lisäävän varhaisia alkiokuolemia kaneilla suhteellisen vähäisillä systeemisillä altistuksilla, mutta ei rotilla edes suurilla systeemisillä altistuksilla. Tsidovudiinilla oli samanlainen vaikutus molempiin eläinlajeihin, mutta vain erittäin suurina systeemisinä altistuksina. Lamivudiini ei ollut eläinkokeissa teratogeeninen. Emolle toksisilla annoksilla organogeneesin aikana rotille annettu tsidovudiini lisäsi epämuodostumien ilmaantuvuutta, mutta pienillä annoksilla ei havaittu sikiön epämuodostumia. Lamivudiinin turvallisuutta raskauden aikana ei ole selvitetty. Pelkän tsidovudiinin käytön raskaana olevilla naisilla, yhdistettynä vastasyntyneen hoitoon, on osoitettu vähentävän HIV:n tarttumista äidistä lapseen. Vastaavaa tietoa ei kuitenkaan ole lamivudiinista. Lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmän käytöstä ihmisillä tai eläimillä ei myöskään ole tietoa. Koska Combivirin vaikuttavat aineet saattavat estää solun DNA:n replikaatiota, lääkkeen käyttö varsinkin raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana voi olla haitallista sikiölle (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tästä syystä Combivirin käyttöä raskauden aikana tulee harkita vain, jos odotettavissa oleva hyöty on suurempi kuin mahdolliset haitat. Eläimillä tehtyjen karsinogeenisuus/mutageenisuustutkimusten tulokset eivät sulje pois karsinogeenisuutta ihmiselle. Eläintutkimusten tulosten merkitystä tsidovudiinille altistuneiden infektoituneiden tai infektoitumattomien vastasyntyneiden kannalta ei tiedetä. Raskaana oleville naisille, jotka harkitsevat Combivir-hoitoa raskauden aikana, on kuitenkin syytä kertoa näistä tuloksista (ks Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Uros- ja naarasrotilla tehdyissä tutkimuksissa tsidovudiini ja lamivudiini eivät heikentäneet hedelmällisyyttä. Niiden vaikutuksesta naisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Miehillä tsidovudiinin ei ole osoitettu vaikuttavan siitiöiden määrään, morfologiaan eikä 9

7 liikkuvuuteen. Imetys: Ei tiedetä erittyvätkö lamivudiini ja tsidovudiini äidinmaitoon. Koska eläintutkimukset viittaavat siihen, että ne saattavat erittyä äidinmaitoon, suositellaan, että Combiviria saavat äidit eivät imetä lastaan. Jotkut terveydenhoidon asiantuntijat suosittelevat, että välttääkseen HIV:n siirtymisen lapseen HIV-infektoituneet naiset eivät missään olosuhteissa imettäisi lapsiaan. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lamivudiinin ja tsidovudiinin vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Lääkeaineiden farmakologisten ominaisuuksien perusteella ei voida olettaa, että niillä olisi haitallisia vaikutuksia näihin toimintoihin. On kuitenkin syytä pitää mielessä potilaan kliininen tila ja lamivudiinin ja tsidovudiinin haittavaikutusprofiili harkittaessa potilaan kykyä ajaa ajoneuvoa ja käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutuksia on raportoitu hoidettaessa HIV-sairautta lamivudiinilla ja tsidovudiinilla erikseen tai yhdessä. Monissa tapauksissa on epäselvää, ovatko ne lamivudiinin, tsidovudiinin tai muiden HIV:n hoitoon käytettyjen lääkkeiden aiheuttamia, vai johtuvatko ne potilaan sairaudesta. Koska Combivir on lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmä, odotettavissa olevat haittavaikutukset ovat tyypiltään ja voimakkuudeltaan samoja kuin näihin lääkeaineisiin liittyvät. Mikään ei viittaa siihen, että lääkkeiden samanaikainen käyttö lisäisi toksisuutta. Joitakin maitohappoasidoositapauksia, yleensä liittyen vaikeaan hepatomegaliaan ja rasvamaksaan, on raportoitu nukleosidianalogien käytön yhteydessä. Lamivudiini: Yleisesti ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat: päänsärky, huonovointisuus, väsymys, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, vatsakivut tai krampit, unettomuus, yskä, nenäoireet ja luustolihaskivut. Pankreatiitteja ja perifeeristä neuropatiaa (tai parestesiaa) on raportoitu, mutta näiden ei ole todettu liittyvän lamivudiiniannokseen. Neutropeniaa ja anemiaa (molemmat toisinaan vaikeita) on esiintynyt yhteiskäytössä tsidovudiinin kanssa. Trombosytopeniaa, ohimenevästi kohonneita maksaentsyymiarvoja (ASAT, ALAT) ja kohonneita seerumin amylaasiarvoja on raportoitu. Tsidovudiini: Tavallisimmat ja vakavimmat haittavaikutukset ovat verenkuvan muutokset: anemia (joka voi vaatia verensiirtoa), neutropenia ja leukopenia. Näitä esiityy useammin käytettäessä isoja annoksia ( mg/vrk) ja potilailla, joilla HIV-sairaus on edennyt pitkälle, erityisesti potilailla, joiden luuydin on jo estynyt ja joiden CD4-solujen lukumäärä on alle 100/mm 3. Annostuksen pienentäminen tai hoidon lopettaminen voi olla välttämätöntä (ks Annostus ja antotapa). Neutropeniaa on havaittu erityisesti potilailla, joilla jo hoidon alkaessa esiintyi neutropeniaa tai anemiaa, niillä joiden seerumin B 12-vitamiinitaso oli matala, sekä niillä jotka ovat ottaneet parasetamolia samanaikaisesti (ks Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot). 10

8 Muita haittavaikutuksia, joita yleisimmin raportoitiin suuressa plasebokontrolloidussa kliinisessä kokeessa, olivat pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, vatsavaivat, päänsärky, ihottuma, kuume, lihaskivut, parestesia, unettomuus, sairauden tunne, voimattomuus ja ruoansulatushäiriöt. Paitsi pahoinvointia, joka oli merkitsevästi yleisempää tsidovudiinia saavien potilaiden joukossa, näiden sivuvaikutusten esiintyminen ei ollut tavallisempaa tsidovudiini- kuin plaseboryhmässä. Voimakas päänsärky, lihaskivut ja unettomuus olivat yleisempiä tsidovudiinipotilailla, joiden HIV-infektio oli edennyt pitkälle, kun taas pahoinvointi, ruokahaluttomuus, sairaudentunne ja voimattomuus olivat yleisempiä varhaisemmassa taudinvaiheessa olevilla tsidovudiinia saavilla potilailla. Muita ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat uneliaisuus, ripuli, huimaus, hikoilu, hengenahdistus, ilmavaivat, paha maku suussa, rintakivut, keskittymiskyvyn häiriöt, tuskaisuus, tihentynyt virtsaamistarve, masennustilat, yleiskiputilat, horkka, yskä, urtikaria, kutina ja influenssankaltaiset oireet. Näiden, ja muiden vielä harvemmin esiintyneiden haittavaikutusten esiintymistiheys oli samaa luokkaa sekä tsidovudiinia että plaseboa saaneiden ryhmässä. Plasebokontrolloiduista ja avoimista tutkimuksista saatu tieto osoittaa, että pahoinvoinnin ja muiden yleisten haittavaikutusten esiintyminen vähenee ensimmäisten tsidovudiinihoitoviikkojen aikana. Myös seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu tsidovudiinia saaneilla potilailla. Näiden haittavaikutusten ja tsidovudiinin välistä suhdetta on vaikea arvioida, varsinkin jos potilaalla on pitkälle edennyt HIV-infektio, jolloin taudinkuva on monimuotoinen: Myopatia, pansytopenia ja siihen liittyvä luuytimen hypoplasia sekä erillinen trombosytopenia; ilman hypoksemiaa kehittyvä maitohappoasidoosi; maksan häiriöt kuten maksan suurentuminen, rasvamaksa ja kohonneet veren maksaentsyymi- ja bilirubiiniarvot; pankreatiitti, kynsien, ihon ja suun limakalvojen pigmentaatio (ks 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Myös kouristuksia ja muita aivoperäisiä oireita on raportoitu tsidovudiinia saaneilla. Kokemuksen mukaan tsidovudiinilla on kuitenkin useimmiten myönteinen vaikutus HIV:hen liittyviin neurologisiin häiriöihin. Jos oireiden voimakkuus niin vaatii, tsidovudiinihoidon lopettaminen tai annoksen pienentäminen voi auttaa näiden tilojen arviointia ja hoitoa. Tällöin Combivir hoito on lopetettava ja siirryttävä käyttämään erillisiä tsidovudiini- ja lamivudiinivalmisteita (ks Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 4.9 Yliannostus Combivirin yliannostuksesta ei ole kokemuksia. Lamivudiinin ja tsidovudiinin yksittäisten ylisuurten annosten seurauksista on kuitenkin jonkin verran tietoa. Kuolemantapauksia ei ole ollut ja kaikki potilaat ovat toipuneet. Yliannoksiin ei ole liittynyt erityisiä tunnusmerkkejä tai oireita. Jos potilas ottaa yliannoksen, häntä on seurattava toksisten oireiden varalta (ks Haittavaikutukset) ja oireenmukaista hoitoa on annettava tarpeen mukaan. Koska lamivudiini on dialysoitavissa, jatkuvaa hemodialyysia voitaisiin käyttää yliannostuksen hoidossa; tätä ei kuitenkaan ole tutkittu. Hemodialyysillä ja vatsaontelonhuuhtelulla vaikuttaa olevan vähän vaikutusta tsidovudiinin poistumiseen, mutta ne edistävät glukuronidimetaboliitin poistumista. Lisätietojen osalta viitataan lamivudiinin ja tsidovudiinin valmisteyhteenvetoihin. 11

9 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä - nukleosidianalogi, ATC-koodi:JO5AB20. Lamivudiini ja tsidovudiini ovat potentteja ja selektiivisiä HIV-1:n ja HIV-2:n inhibiittoreita. Lamivudiinilla on osoitettu selvä synerginen vaikutus tsidovudiinin kanssa ja yhdessä käytettynä ne estävät HI-viruksen lisääntymisen soluviljemässä. Sekä lamivudiini että tsidovudiini metaboloituvat solunsisäisten kinaasien avulla portaittain 5 trifosfaateiksi (TP). Lamivudiini-TP ja tsidovudiini-tp ovat HIV:n käänteiskopioijaentsyymin substraatteja ja estävät sitä kompetetiivisesti. Niiden tärkeimmän antiviraalisen vaikutuksen saa kuitenkin aikaan monofosfaattimuodon (MP) asettuminen viruksen DNA-ketjuun, josta aiheutuu ketjun muodostumisen pysähtyminen. Lamivudiini- ja tsidovudiinitrifosfaattien affiniteetti isäntäsolun DNA polymeraaseja kohtaan on huomattavasti vähäisempi. HIV:n in vitro lamivudiini- ja/tai tsidovudiiniherkkyyden ja kliinisen vasteen välistä suhdetta tutkitaan edelleen. In vitro herkkyysmäärityksiä ei ole standardoitu ja tulokset voivat vaihdella käytettyjen menetelmien mukaan. Kliinisissä lääketutkimuksissa on osoitettu, että lamivudiini yhdessä tsidovudiinin kanssa vähentää HIV-1 -virusten määrää ja lisää CD4 -solujen määrää. Tutkimusten tulokset osoittavat, että lamivudiini yhdessä tsidovudiinin, tai tsidovudiinia sisältävien lääkeyhdistelmien kanssa, vähentää merkittävästi taudin etenemistä ja kuolleisuutta. Kun lamivudiinia tai tsidovudiinia on käytetty erikseen, on kehittynyt HI-viruskantoja, joiden herkkyys käytetylle nukleosidianalogille on alentunut in vitro. In vitro tutkimukset osoittavat kuitenkin, että tsidovudiinille resistentit virukset voivat tulla herkiksi tsidovudiinille samanaikaisesti kun ne muuttuvat resistenteiksi lamivudiinille. Lisäksi in vivo tutkimukset osoittavat, että lamivudiini ja tsidovudiini yhdessä hidastavat tsidovudiini-resistenttien virusten syntyä henkilöillä, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkkeitä. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Lamivudiini ja tsidovudiini imeytyvät hyvin suolistosta. Oraalisen lamivudiinin hyötyosuus aikuisilla on yleensä 80-85% ja tsidovudiinin 60-70%. Combivirin sekä 150 mg lamivudiini- ja 300 mg tsidovudiinitablettien biologista samanarvoisuutta selvitettiin tutkimuksessa, jossa selvitettiin myös ruoan vaikutusta imeytymiseen ja sen nopeuteen. Combivir oli paastonneilla henkilöillä biologisesti samanarvoinen kuin erillisinä tabletteina otetut lamivudiini 150 mg ja tsidovudiini 300 mg. Lamivudiinin ja tsidovudiinin maksimipitoisuudet C max (95% luottamusväli) Combivirin ottamisen jälkeen olivat 1,5 (1,3-1,8) ja 1,8 (1,5-2,2) µg/ml. Aikamediaani huippupitoisuuden saavuttamiseen t max (vaihteluväli) oli lamivudiinilla 0,75 (0,50-2,00) ja tsidovudiinilla 0,50 (0,25-2,00) tuntia. Lamivudiinin ja tsidovudiinin imeytymisaste (AUC ) ja arvioitu puoliintumisaika oli sama ruoan kanssa ja paastotessa; imeytymisnopeudet (C max, T max) olivat kuitenkin ruoan kanssa alhaisempia. Näiden tietojen perusteella Combivir voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai ilman. Jakautuminen: 12

10 Tutkimuksissa, joissa lamivudiinia ja tsidovudiinia annettiin laskimonsisäisesti, niiden keskimääräiset jakautumistilavuudet olivat 1,3 ja 1,6 l/kg. Lamivudiinin farmakokinetiikka on lineaarista terapeuttisilla annoksilla ja sen sitoutuminen tärkeimpään plasmaproteiiniin, albumiiniin, vähäistä (alle 36% seerumin albumiiniin in vitro). Tsidovudiinista sitoutuu plasman proteiineihin %. Combivirilla ei odoteta olevan interaktioita, jotka liittyvät plasmaproteiineihin sitoutumiseen. Lamivudiini ja tsidovudiini läpäisevät veri-aivoesteen ja kulkeutuvat aivoselkäydinnesteeseen (CSF). Keskimääräinen CSF/seerumin pitoisuussuhde 2-4 tuntia peroraalisen annon jälkeen oli lamivudiinilla noin 0,12 ja tsidovudiinilla noin 0,5. Lamivudiinin pääsystä keskushermostoon tai sen kliinisestä merkityksestä ei ole täsmällistä tietoa. Metabolia: Metaboloitumisen merkitys lamivudiinin eliminaatiossa on pieni. Lamivudiini erittyy pääosin munuaisten kautta muuttumattomana. Metaboliset interaktiot ovat epätodennäköisiä vähäisen maksametabolian (5-10%) ja plasmaproteiineihin sitoutumisen vuoksi. Tsidovudiinin päämetaboliitti sekä plasmassa että virtsassa on 5-glukuronidi. Se vastaa n % annetun annoksen erittymisestä munuaisten kautta. 3' amino- 3' -deoksitymidiini (AMT) on tsidovudiinin metaboliitti, jota on todettu iv-annon jälkeen. Eliminaatio: Lamivudiinin eliminaation puoliintumisaika on 5-7 tuntia. Lamivudiinin keskimääräinen systeeminen puhdistuma on noin 0,32 l/h/kg. Pääasiallinen eliminaatiotie on erittyminen virtsaan orgaanisten kationien kuljetusjärjestelmien kautta (>70%). Tutkimukset munuaistoiminnan häiriöistä kärsivillä potilailla osoittavat, että sillä on vaikutusta lamivudiinin eliminaatioon. Annoksen pienentäminen on tarpeen potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min (Ks 4.2. Annostus ja antotapa). Laskimonsisäisisesti annetun tsidovudiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli 1,1 tuntia ja keskimääräinen systeeminen puhdistuma oli 1,6 l/h/kg. Tsidovudiinin puhdistuma munuaisten kautta on arvioitu 0,34 l/h/kg:ksi, mikä osoittaa, että se eliminoituu sekä suodattumalla munuaiskeräsistä että erittymällä munuaistiehyeistä. Tsidovudiinipitoisuudet ovat suurentuneita potilailla, joiden munuaisten toiminta on huomattavasti heikentynyt. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lamivudiinin ja tsidovudiinin yhteiskäytössä ei ole havaittu toksista synergiaa. Yhdistelmän kliinisesti merkittävät haittavaikutukset ovat anemia, neutropenia ja leukopenia. Lamivudiini ja tsidovudiini eivät olleet mutageenisia bakteeritesteissä, mutta kuten monet nukleosidianalogit, niillä oli vaikutuksia in vitro nisäkäskokeissa, kuten hiiren lymfoomakokeessa. Lamivudiini ei ollut genotoksinen in vivo annoksilla, joiden antamisen jälkeen plasmapitoisuudet olivat kertaa suuremmat kuin hoidolliset plasmapitoisuudet. Tsidovudiinilla oli klastogeenisia vaikutuksia hiirillä tehdyssä toistuvien oraalisten annosten mikrotumatestissä. Tsidovudiinia saaneiden AIDS-potilaiden perifeerisen veren lymfosyyttien on myös havaittu sisältävän tavallista enemmän katkenneita kromosomeja. Näiden havaintojen kliininen merkitys on epäselvä. Lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmän genotoksisuutta ei ole tutkittu. 13

11 Pitkäaikaisissa rotilla ja hiirillä tehdyissä tutkimuksissa lamivudiini ei ollut karsinogeeninen. Tsidovudiinia saaneilla eläimillä havaittiin hoidosta aiheutuvina vaikutuksina ainoastaan myöhään ilmaantuvia vaginan kasvaimia. Lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmän karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. Ei tiedetä mikä merkitys tsidovudiinilla jyrsijöissä aiheutuneilla kasvaimilla on ihmisen kannalta. Jyrsijöiden ja ihmisen väliset metaboliset, biologiset ja fysiologiset erot viittavat kuitenkin siihen, että samanlainen karsinogeenisuus ihmisellä on epätodennäköinen. Teoreettista karsinogeenisuusmahdollisuutta on arvioitava osoitettua hoidollista hyötyä vasten. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: mikrokiteinen selluloosa natriumtärkkelysglykolaatti kolloidinen piidioksidi magnesiumstearaatti Tabletin kalvopäällys: hypromelloosi titaanidioksidi (E171) makrogoli 400 polysorbaatti Yhteensopimattomuus Ei raportoitu. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytetään alle 30 o C:ssa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Turvasinetöity kartonki, jossa läpinäkymätön polyvinyylikloridi/folioläpipainolevy tai valkoinen hd-polyetyleenipurkki (HDPE), jossa on turvakorkki. Molemmissa vaihtoehdoissa on 60 kalvopäällysteistä tablettia 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 14

12 Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 Yhdistynyt Kuningaskunta. 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ / UUSIMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15

13 16 LIITE II Erän vapauttamisesta vastaava valmistusluvan haltija sekä TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT ehdot TAI RAJOITUKSET

14 A. VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaava valmistaja Glaxo Operations U.K. Ltd, Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertforshire SG120DJ, Iso-Britannia. Valmistusluvan on 30. kesäkuuta 1995 myöntänyt Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, London SW8 5NQ, Iso-Britannia. B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys. (Lisätietoja valmisteyhteenvedossa.) 17

15 18 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE

16 19 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT

17 Ulkopakkaus: Combivir tabletit - lääkepurkkipakkauksen merkintä Combivir kalvopäällysteiset tabletit Lamivudiini/tsidovudiini Yksi tabletti sisältää lamivudiinia 150 mg tsidovudiinia 300 mg 60 kalvopäällysteistä tablettia Lue pakkausseloste ennen lääkkeen ottamista. Noudata lääkärin ohjeita Nautitaan suun kautta Ei lasten ulottuville Säilytettävä alle 30 C:ssa ML-numero Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Iso-Britannia Reseptilääke Eränro: Käyt. ennen: 20

18 Sisäpakkaus (purkki) Combivir kalvopäällysteiset tabletit Lamivudiini/tsidovudiini Yksi tabletti sisältää lamivudiinia 150 mg tsidovudiinia 300 mg 60 kalvopäällysteistä tablettia Noudata lääkärin ohjeita Nautitaan suun kautta. Ei lasten ulottuville Säilytettävä alle 30 C:ssa ML-numero Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Iso-Britannia Reseptilääke Eränro: Käyt. ennen: 21

19 Combivir tabletit - läpipainopakkauksen merkintä Ulkopakkaus: Combivir kalvopäällysteiset tabletit Lamivudiini/tsidovudiini Yksi tabletti sisältää lamivudiinia 150 mg tsidovudiinia 300 mg 60 kalvopäällysteistä tablettia. Lue pakkausseloste ennen lääkkeen ottamista. Noudata lääkärin ohjeita Nautitaan suun kautta. Ei lasten ulottuville Säilytettävä alle 30 C:ssa ML-nro Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Iso-Britannia Reseptilääke Eränro: Käyt. ennen: 22

20 Läpipainolevyke: Levykkeessä seuraava painatus: Glaxo Group Ltd Combivir Eränumero Käytettävä ennen 23

21 24 B. PAKKAUSSELOSTE

22 PAKKAUSSELOSTE Combivir kalvopäällysteinen tabletti Tässä pakkausselosteessa on tärkeää Combivir-hoitoa koskevaa tietoa. Lukekaa se huolellisesti ennen kuin alatte ottaa lääkettä. Halutessanne lisää tietoa, kysykää hoitavalta lääkäriltänne tai apteekista. Lääkkeen nimi Combivir kalvopäällysteiset tabletit Koostumus Combivir tabletit sisältävät kahta vaikuttavaa ainetta, lamivudiinia ja tsidovudiinia, joita on saatavana myös erillisinä lääkkeinä;.kalvopäällysteiset tabletit ovat valkoisia tai melkein valkoisia ja kussakin tabletissa on 150 mg lamivudiinia ja 300 mg tsidovudiinia. Tabletit sisältävät myös seuraavia aineita: mikrokiteinen selluloosa, natriumtärkkelysglykolaatti, magnesiumstearaatti, kolloidinen piidioksidi, hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), makrogoli 400 ja polysorbaatti 80. Lääkemuoto ja pakkaus Combivir kalvopäällysteiset tabletit toimitetaan sinettisuojatussa 60 tabletin läpipainopakkauksessa tai purkissa. Farmakoterapeuttinen lääkeryhmä Combivir on viruslääke, jota käytetään ihmisen immuunikatoviruksen (HIV:n) hoidossa. Valmistaja: Glaxo Operations UK Ltd Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Yhdistynyt Kuningaskunta Myyntiluvan haltija Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Yhdistynyt Kuningaskunta Käyttötarkoitus Combiviria käytetään HIV-infektion hoitoon aikuisilla ja yli 12-vuotiailla antiretroviraalisen yhdistelmähoidon osana. Vaikutustapa Lamivudiini yhdessä tsidovudiinin, tai tsidovudiinia sisältävien hoitoyhdistelmien kanssa alentaa HIV 1 -virusten määrää ja lisää CD4 solujen määrää. Sen on osoitettu vähentävän taudin etenemisen riskiä merkittävästi. 25

23 Huomioitava ennen lääkkeen ottamista Vasta-aiheet Tätä läkettä ei pidä käyttää, jos Teillä on jokin seuraavista: * Allergia vaikuttaville aineille, lamivudiinille tai tsidovudiinille, tai jollekin muulle Combivirin ainesosalle. * Hyvin alhainen veren punasolujen määrä (vakava anemia) tai hyvin alhainen veren valkosolujen määrä (neutropenia). Jos ette ole varma, keskustelkaa asiasta lääkärinne kanssa. Varotoimenpiteet Keskustelkaa Combivirin käytöstä lääkärinne kanssa, jos Teillä on munuais- tai maksasairausvarmistaaksenne, että Combivirin vaikuttavien aineiden määrät sopivat Teille. Jos Teillä on krooninen hepatiitti B -infektion aiheuttama maksasairaus, älkää lopettako lääkkeen ottamista ilman lääkärinne ohjeita, koska on olemassa pieni vaara maksatulehduksen uusiutumisesta. On tärkeää, että lääkärinne on selvillä kaikista oireistanne, vaikka ne Teidän mielestänne eivät liitykään HIV-infektioon. Lääkäri saattaa päättää määrätä Teille lamivudiinia tai tsidovudiinia erillisinä lääkkeinä Combivirin asemesta. Erityisvaroitukset Jos HIV-tautinne on edennyt pitkälle, Teille saattaa kehittyä anemia (alhainen veren punasolujen määrä) ja neutropenia/leukopenia (alhainen veren valkosolujen määrä) 4-6 viikkoa hoidon aloittamisesta toisen Combivir-tablettien vaikuttavan aineen, tsidovudiinin aiheuttamana. Jos nämä ovat vakavia, lääkärinne saattaa lopettaa Combivir-hoidon. Näitä haittavaikutuksia on esiintynyt tavallisimmin käytettäessä Combivirissa olevaa tsidovudiiniannosta suurempia annoksia. Teiltä otetaan säännöllisesti verikokeita, joilla selvitetään, esiintyykö muutoksia verenkuvassa. Haittavaikutus on harvinainen potilailla, joiden HIV-tauti ei ole edennyt pitkälle. Tällöin verikokeita voidaan tehdä harvemmin. Combivirin käytöstä alle 12-vuotiaille ei ole riittävästi tietoa, joten käyttöä ei voida suositella. Koska Teille määrätty lääke auttaa estämään sairauden etenemistä, mutta ei paranna sitä, Teidän on otettava lääkettä joka päivä. Älkää lopettako lääkitystä neuvottelematta ensin lääkärinne kanssa. Muistakaa, että Combivir-hoito ei pienennä infektion tartuttamisen riskiä. HIV-tartunnan vaara on edelleen olemassa seksuaalisen kanssakäymisen tai veren välityksellä ja sen vuoksi on syytä noudattaa asianmukaisia varotoimia. Vaikka saatte Combiviria tai muuta hoitoa HIV-tautiin, Teille saattaa edelleen kehittyä muita infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Sen vuoksi Teidän tulisi olla säännöllisesti yhteydessä hoitavaan lääkäriinne. 26

24 Raskaus ja imetys Jos olette raskaana, suunnittelette raskautta lähiaikoina tai imetätte, kertokaa asiasta lääkärillenne ennen kuin otatte mitään lääkettä. Combivir saattaa olla vaaraksi sikiölle. Jotkut terveydenhoidonasiantuntijat ovat sitä mieltä, että HIV-infektion saaneiden naisten ei pidä imettää lapsiaan missään olosuhteissa, jotta eivät tartuta HIV-infektiota. Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ja muunlaiset yhteisvaikutukset On tärkeää, että lääkärinne on selvillä kaikista lääkkeistänne, myös itse ostamistanne käsikauppalääkkeistä. Niillä voi olla vaikutuksia Combivirin tehoon, tai Combivir voi muuttaa niiden vaikutuksia haitallisella tavalla. Combiviria ei tule käyttää yhdessä isojen sulfa-trimetopriimiannosten, ribaviriinin eikä gansikloviiri- tai foskarneetti-injektioiden kanssa. Toisella Combivirin vaikuttavista aineista, tsidovudiinilla voi olla yhteisvaikutuksia seuraaavien lääkkeiden kanssa ja haittavaikutukset voivat olla pahempia yhteiskäytössä: Fenytoiini, probenesidi, parasetamoli, asetyylisalisyylihappo, kodeiini, morfiini, indometasiini, ketoprofeeni, naprokseeni, oksatsepaami, loratsepaami, simetidiini, klofibraatti, dapsoni, isoprinosiini, pentamidiini, pyrimetamiini, sulfa-trimetopriimi, amfoterisiini, flusytosiini, gansikloviiri, interferoni, vinkristiini, vinblastiini ja doksorubisiini. Autolla ajo ja koneiden käyttö Combivir ei todennäköisesti vaikuta kykyynne ajaa autoa tai käyttää koneita. Keskustelkaa tarvittaessa asiasta lääkärinne kanssa. Lääkkeen annostus ja käyttöohjeet Ottakaa lääkettä lääkärin ohjeiden mukaan. Mikäli olette epävarma siitä, miten lääkettä tulee ottaa, kääntykää lääkärinne tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tavallinen ohje on yksi tabletti kahdesti vuorokaudessa. Combivir voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai tyhjään vatsaan. Jos lääkärinne haluaa pienentää Combivir-annostanne esimerkiksi munuaisongelmien vuoksi, lääkkeenne voidaan vaihtaa erillisiin lamivudiini- ja tsidovudiinivalmisteisiin. Näitä on saatavana tabletteina ja mikstuuroina. Unohtunut annos Jos olette unohtanut ottaa lääkkeen, ottakaa se heti, kun muistatte. Jatkakaa sen jälkeen lääkkeen ottamista kuten ennenkin. Yliannostus Teille ei todennäköisesti aiheudu vakavia ongelmia, jos olette vahingossa ottanut liian suuren annoksen lääkettä. Teidän on kuitenkin syytä kertoa asiasta lääkärillenne tai apteekkihenkilökunnalle tai ottaa yhteys lähimmän sairaalan päivystykseen lisäohjeiden saamiseksi. 27

25 Haittavaikutukset Kaikki lääkkeet saattavat aiheuttaa haittavaikutuksia. Kun hoidetaan HIV-infektiota, ei voida aina sanoa johtuvatko haittavaikutukset Combivirista, muista samanaikaisesti käyttämistänne lääkkeistä vai itse HIV-taudista. Haittavaikutuksia on raportoitu, kun HIV-tautia on hoidettu erillisillä lamivudiinia ja tsidovudiinia sisältävillä valmisteilla. Jos Teillä on jotain seuraavista oireista Combivirin ottamisen jälkeen, lopettakaa lääkkeen ottaminen ja kertokaa asiasta lääkärillenne välittömästi: - äkillisiä hengitysvaikeuksia ja kipua tai puristavaa tunnetta rinnassa - silmäluomien, kasvojen tai huulien turvotusta - koholla olevaa ihottumaa tai paukamia missä tahansa keholla (nokkosrokkoa) Nämä voivat johtua lääkeallergiasta. - erittäin voimakkaita vatsankouristuksia, joihin liittyy pahoinvointia ja oksentelua ja jotka saattavat johtua haimatulehduksesta. Kertokaa lääkärillenne seuraavalla käynnillä, jos Teillä on ollut seuraavia haittavaikutuksia: Päänsärkyä, joka voi joskus olla voimakasta, pahoinvointia, oksentelua, ripulia, ihottumaa, väsymystä, tunnottomuutta, kihelmöintiä tai heikkouden tunnetta jäsenissä. Muita ei-toivottuja vaikutuksia ovat: Unettomuus, kuume, ruokahalun lasku, vatsakipu, ruoansulatushäiriöt, yskä, nenäoireet, lihasja nivelkivut, kouristukset, hikoilu, huimaus, ilmavaivat, levottomuus, masentuneisuus, tihentynyt virtsaamisen tarve, suun, kynsien ja ihon pigmentaatiohäiriöt, tiettyjen veriarvojen lasku (mm. punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden väheneminen), joka voi olla merkittävääkin, sekä tiettyjen maksaentsyymi- ja bilirubiiniarvojen nousu. Jos veren punasolujen tuotanto vähenee, seurauksena on anemia. Jos näin käy, oireina on väsymystä ja hengästymistä. Jos tiettyjen valkosolujen tuotanto vähenee, voitte olla alttiimpi saamaan tartuntatauteja. Monia haittavaikutuksista on raportoitu sekä lamivudiinin että tsidovudiinin käytön yhteydessä, kun niitä on annettu erillisinä valmisteina. Jotkut niistä liittyvät kuitenkin selvemmin jompaan kumpaan vaikuttavaan aineeseen. Lääkärinne saattaa päättää, että Teidän on parempi lopettaa Combivirin käyttö ja siirtyä käyttämään lamivudiinia ja tsidovudiinia erikseen. Näin lääkärinne voi säädellä annosta tai lopettaa jomman kumman vaikuttavan aineen käytön, jos hän katsoo, että tämä on tarpeellista haittavaikutusten vähentämiseksi. Kertokaa aina lääkärillenne tai apteekkihenkilökunnalle kaikista haittavaikutuksista, myös niistä, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Jos tunnette olonne muuten huonoksi, ettekä ymmärrä mistä se johtuu, kertokaa asiasta lääkärillenne tai apteekkihenkilökunnalle. Säilytysohjeet Säilyttäkää Combivir-tabletit alle 30 o C:ssa. Älkää käyttäkö lääkettä paketissa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Kuten kaikki lääkkeet, myös Combivir on pidettävä poissa lasten ulottuvilta. 28

26 Pakkausseloste päivitetty Muistakaa Tämä lääke on Teitä varten. Älkää koskaan antako sitä toisen henkilön käyttöön. Lääke saattaa aiheuttaa vahinkoa muille ihmisille, vaikka heillä olisi samat oireet kuin Teillä. Tässä pakkausselosteessa ei kerrota kaikkea lääkkeestänne. Mikäli Teille jäi vielä kysyttävää lääkkeestänne, kääntykää lääkärinne tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Saatatte tarvita tätä pakkausselostetta uudelleen. Säilyttäkää se niin kauan kuin käytätte lääkettä. 29

27 Lisätietoja varten ottakaa yhteys myyntiluvan haltijan paikalliseen edustajaan: Belgique/ Glaxo Wellcome Boulevard du triomphe 172 België/ S.A./N.V. Triomflaan Belgien 1160 Bruxelles/Brussel Danmark Glaxo Wellcome a/s Nykær Brøndby 02/ Deutschland Glaxo Wellcome GmbH & Co. Industriestraße Bad Oldesloe Eλλάς Glaxo Wellcome A.E.B.E. Λεωϕ. Κηϕισιασ Χαλανδρι Espaρa Glaxo Wellcome S.A. Parque Tecnolσgico de Madrid c/ Severo Ochoa Tres Cantos Madrid France Laboratoire Glaxo Wellcome 100, route de Versailles Marly Le Roi Cedex (01) Ireland Glaxo Wellcome Ltd PO Box No. 700 Grange Road Rathfarnham Dublin 16 (01) Italia Glaxo Wellcome S.p.A. Via Alessandro Fleming, Verona Luxembourg Glaxo Wellcome S.A. Boulevard du triomphe Bruxelles Belgique Nederland Glaxo Wellcome B.V. Huis ter Heideweg LZ Zeist Österreich Glaxo Wellcome Pharma GmbH Albert Schweitzer -Gasse 6 A-1140 Wien Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica Lda R. Dr. António Loureiro Borges, Nº3 Arquiparque - Miraflores 1495 Algés Sverige Glaxo Wellcome AB Box 263 S Mölndal Suomi/ Finland Glaxo Wellcome Oy PL 32/PB Espoo/02171 Esbo

28 United Kingdom Glaxo Wellcome UK Ltd Stockley Park Uxbridge Middlesex UB11 1BT UK