HORMONIT, AINEENVAIDUNTAAN VAIKUTTAVAT LA:t, ALLERGIALÄÄKKEET

Transkriptio

1 HORMONIT, AINEENVAIDUNTAAN VAIKUTTAVAT LA:t, ALLERGIALÄÄKKEET

2 HORMONIT AIVOLISÄKKEEN ETULOHKO 1. Kortikotropiini (ACTH) - Säätelijänä hypotalamuksen kortikoliberiini (CRF) - Indikaatioita: allergiset sairaudet, autoimmuunitaudit, ihosairaudet, pahanlaatuiset kasvaimet - Diagnostiikassa lisämunuaiskuoren toimintakyvyn selvittämiseen - Joskus allergiaa synteettisillä ERITTÄIN harvoin

3 2. Somatotropiini (=kasvuhormoni) - 10% aivolisäkkeen kuivapainosta - Kliinisiin tarkoituksiin geeniteknologisesti - Vajaaeritys lapsena kääpiökasvuisuus - Liikaeritys lapsena jättikasvuisuus - Liikaeritys aikuisena akromegalia (=jättikärkisyys) - Anabolinen + diabetogeeninen + ketogeeninen - Säätelee omaa erittymistään; negatiivinen feedback aivolisäkkeeseen - Somatotropiinin vapauttajahormoni (=SRH) & somatostatiini (=SRIH) - Imeytyy hyvin i.m., lähes täydellinen metabolia

4 Lasten kasvuhormonin täydellinen puutos / vaikea vajaaeritys, Turnerin syndrooma (= tytöllä vain 1 X-kromosomi). Aikuisella lyhytkasvuisuuden hoitoon vain perusteellisten tutkimusten jälkeen. (Doping: usein ihmisperäistä prioniriski!!!) 3. Tyrotropiini (TSH) KR:n & ravintoaineiden + elektrolyyttien + jodin aineenvaihdunta (ei hh.) - Plasman kilpirauhashormonien vapaa pitoisuus negat. feedback aivolisäkkeeseen - Palautehormonit T 3 + T 4 = trijodityroniini + tyroksiini - Vain hypofyysiperäiseen kilpirauhasen vajaatoimintaan LYHYTAIKAISESTI (5-6 viikkoa)

5 4. Gonadotropiinit & GnRH-johdokset - Ks. sukupuolihormonit 5. Prolaktiini - Kaikilla plasmassa naisen rintarauhasen valmistaminen maidon erittämiseen - Dopamiini estää, PRF stimuloi (Prolactin Release Factor) - Ei lääkkeenä; useat LA:t vaikuttavat prolaktiinin eritykseen - dopamiiniantagonistit, mm. neuroleptit eritys (myös miehillä) - Dopamiiniagonistit, mm. levodopa eritys

6 TAKALOHKO 1. Vasopressiini = ADH - Distaalisten tubulusten + kokoojaputkien soluissa vasopressiinin V 2 -reseptoreita - Aktivaatio solujen pinnan läpäisevyys vedelle vesi kertyy elimistöön; eivät elektrolyytit! - Suurina pitoisuuksina supistaa kaikkia verisuonia vaikutus verenpaineeseen silti vähäinen - Sepelvaltimoiden supistuminen hengenvaara angina pectoris-potilaille (useita ) - Desmopressiini diabetes inspidus & lasten yökastelu p.o. / i.m. / i.v., nenätipat /-suihkeet - Lypressiini + felypressiini

7 ERITYSTÄ LISÄÄVÄT 1. Plasman osmoottisen paineen suureneminen 2. Solunulkoisen nesteen tilavuuden pieneneminen 3. Emotionaalinen / fyysinen stressi 4. Angiotensiini II ERITYSTÄ VÄHENTÄVÄT 1. Plasman osmoottisen paineen väheneminen 2. Solunulkoisen nesteen tilavuuden suureneminen 3. Etanoli 5. Nikotiini + morfiini

8 2. Oksitosiini - OT-reseptori kohdun lihassoluissa + rintarauhasessa stimulaatio maito rauhastiehyihin - Raskauden edetessä kohdun O-herkkyys synnytyksen aikana suurimmillaan - i.m. / hitaasti i.v. synnytyksen käynnistämiseen, polttojen voimakkuuden lisäämiseen, synnytyksen jälkeen verenvuodon hillitsemiseen VARO LIIKA-ANTOA ENNEN LAPSEN SYNTYMÄÄ!!! - liian voimakkaat / pitkät supistukset istukan verenkierto lapsen hapensaanti. Kohdun repeämän riski

9 KILPIRAUHASHORMONIT & TYREOSTAATIT 1. KILPIRAUHASHORMONIT - Trijodityroniini (T 3 ) ja tetrajodityroniini (T 4 =tyroksiini) - Hypofyysin tyrotropiini (TSH) stimuloi KR:ta - T 3 +T 4 :n vaikutukset tumareseptorien kautta - Synteettinen levotyroksiini 0,05 2 mg/vrk - Synteettinen L-trijodityroniini 0,01 0,04 mg/vrk - 1x/vrk, aamulla

10 - Hormonipuutos aineenvaihdunta + kasvu + kehitys, nesteretentio, elektrolyyttihäiriöt, keskushermoston toiminta + verenkierto, veren kolesterolipitoisuus - Liikatuotanto tyreotoksikoosioireet: aineenvaihdunta, laihtuminen, hermostuneisuus, vapina, hikoilu, sydämen tykytys, psyykkinen tasapainottomuus - Indikaatiot: kilpirauhasen vajaatoiminta & tilat, joissa tyrotropiinin (TSH) eritystä on vähennettävä (struuma)

11 2. TYREOSTAATIT 2.1. Hormonisynteesin estäjät - Hormonisynteesin esto varastoitunut tyroksiini alkaa vapautua TSH:n eritys aivolisäkkeestä - Karbimatsoli; rasvaliukoinen imeytyy hyvin - Agranulosytoosia 1/500 lääkäriin!!! - Tyreotoksikoosiin alkuvaiheessa. Tai jos operatiivista / muuta, esim. radiojodihoitoa, ei voi käyttää tai niistä ei ole apua.

12 2.2. Proteolyysin estäjät - Jodi tyreotoksikoottisen kriisin alkuhoitoon, vaikeaan hypertyreoosiin (1-2 kk:n ajan), kilpirauhasen valmistaminen leikkaukseen - Lamaa liikatoimintaista kilpirauhasta, EI vaikuta terveeseen kilpirauhaseen - Suuret jodiannokset estävät radioaktiivisen jodin pääsyn kilpirauhaseen EI AUTA MUITA RADIOAKTIIVISIA AINEITA VASTAAN!!! - Lieviä allergisia iho-oireita antihistamiinit auttavat

13 2.3. Kilpirauhasta tuhoavat aineet - mm. tyreotoksikoosin hoitoon - Aiheuttavat kroonisen KR:n vajaatoiminnan - Kilpirauhaskarsinooman metastaasien hoitoon leukemiariski n. 10 vuoden ajan - Radiojodin γ-säteilyn hyväksikäyttö kilpirauhasen toimintakokeissa 2.4. Kilpirauhasen jodinottoa estävät aineet - tiosyanaatit, perkloraatti, nitraatit

14 3. LISÄMUNUAISEN KUORIKERROSHORMONIT LUONNON KORTIKOSTEROIDIT & NIIDEN SYNTEETTISET JOHDOKSET: GLUKO- ja MINERALOKORTIKOIDIT - Hydrokortisonia erittyy aikuisella mg/vrk gluko- & lievä mineralokortikoidivaikutus - Aivolisäkkeen kortikotropiini säätelee - Synteettiset glukokortikoidit: voimakkaampi gluko-, pienempi mineralokortikoidivaikutus kuin luonnonhormoneilla

15 - lyhytvaikutteiset fluorittomat glukokortikoidit: prednisoloni, prednisoni, metyyliprednisoloni - keskipitkävaikutteiset glukok.: triamsinoloni - pitkävaikutteiset fluoripitoiset glukokortikoidit: deksametasoni, beetametasoni - luonnon hydrokortisoni lyhytvaikutteista - ALDOSTERONI; puhdas mineralokortikoidi kortikotropiini & reniini-angiotensiinijärjestelmä säätelevät - Mineralokortikoidivaikutus = neste- & elektrolyyttitasapaino - synteettinen mineralokortikoidi fludrokortisoni

16 FYSIOLOGISET VAIKUTUKSET - Sitoutuvat gluko- / mineralokortikoidireseptoriin GLUKOKORTIKOIDIT: Veren glukoosipitoisuus ; glukoneogeneesi Glukoosin käyttö kudoksissa insuliiniherkkyys steroididiabetes Lihasatrofia + osteoporoosi Side- & tukikudokset heikkenevät Kasvun hidastuminen lapsilla, kudosten uudistumisen heikkeneminen aikuisilla Rasvan kertyminen kasvoihin + kaulaan + niskaan; raajojen rasvavarastot

17 MINERALOKORTIKOIDIT: Na-reabsorptio & K+H-erittyminen Liikaeritys / -annostus voimakas turvotus, alkaloosi, hypokalemia, verenpaineen nousu GLUKOKORTIKOIDIEN VAIKUTUKSET INFLAMMAATIO- & IMMUUNIVASTEISIIN Voimakas anti-inflammatorinen & immunosuppressiivinen vaikutus Punoitus, turvotus, arkuus, kuumotus Leukosyyttien pääsy tulehdusalueelle + fagosytoosi vaikeutuvat Vaikutus palliatiivinen; lievittävät oireita tehokkaasti, mutta eivät poista niiden aiheuttajaa

18 Haittana elimistön omien puolustusmekanismien heikkeneminen infektio pääsee etenemään kudoksessa esteettömästi Estävät vasta-aine-/ ja soluvälitteistä immuniteettia glukokortikoidien käyttö astmassa + allergiassa (MAST-soluissa IgE-tyypin vasta-aineita) VAIKUTUKSET ELINJÄRJESTELMIIN: Verenkiertovaikutukset munuaisten kautta: verenpaine, hypokalemia, sydämen Vmin Poikkijuovaisissa lihaksissa lihasheikkous + lihaskato suurten annosten jälkeen

19 Addisonin tauti = lisämunuaiskuoren vajaatoiminta liian matala glukokortikoidipitoisuus apatia, ärtyisyys, masentuneisuus, psykoottisuus Suuret glukokortikoidiannokset euforia, unettomuus, levottomuus, psykoosit KINETIIKKA: - n.90% plasman proteiineihin; lähes 100% metabolia - Imeytyvät hyvin p.o. i.v. vain vesiliukoisia yhdisteitä 2-3x /vrk; p.o. yleensä 1x /vrk - Paikallisvalmisteista saattaa imeytyä pieniä määriä myös systeemisesti

20 HAITAT, VAROTOIMET & VASTA-AIHEET: Osteoporoosi Infektioriski Silmänpaineen nousu, linssin takaosan kaihi, sarveiskalvon samentuminen Mahan limakalvon atrofia mahahaava Verensokerin nousu Lievä euforisoiva vaikutus (deksa- ja β-metasoni) Verenpaineen nousu (mineralokortikoidit) Cushingin syndrooma = yhteenveto kaikista kortikoidien haittavaikutuksista

21 HAITTOJEN MINIMOINTI: Pitkien yhtämittaisten hoitojaksojen välttäminen Hoidon alussa riittävän suuri annos Ylläpitoannoksen pienentäminen vähitellen mahdollisimman pieneksi Tarkoitukseen sopivimman kortikoidin valinta Paikallinen annostelu aina kun mahdollista HOIDON KESKEYTTÄMINEN: - Glukokortikoideilla jarrutusvaikutus aivolisäkelisämunuaisakselin hormonieritykseen

22 - Riippuu potilaan aineenvaihdunnasta ja käytetystä kortikoidista (T½) - Hoidon jälkeen plasman kortikotropiinipitoisuus nousee hitaasti normaalitasolle endogeenisten glukokortikoidien pitoisuudet normalisoituvat - Lisämunuaiskuoren toipumiseen voi mennä jopa 1-2 vuotta PITKÄAIKAINEN GLUKOKORTIKOIDIHOITO AINA KESKEYTETTÄVÄ ASTEITTAIN!!! Äkillinen keskeyttäminen lisämunuaiskuoren vajaatoiminta

23 KLIININEN KÄYTTÖ: - Lisämunuaisen kuorikerroksen vajaatoiminnan (Addisonin tauti) korjaaminen hydrokortisoni, p.o. aamuin + illoin (korvaushoito) & mineralokortikoidilisä fludrokortisoni, p.o. 0,1 0,2 mg/vrk - Lisämunuaishyperplasia hydrokortisoni + fludrokortisoni p.o. - Reumasairaudet prednisoloni, prednisoni, ym. - Kollageenisairaudet - Vaikeat (äkilliset) ihosairaudet & allergiset reaktiot - Anafylaksiaan adrenaliinin kanssa

24 - Autoimmuunityyppiset hemolyyttiset anemiat, mm. trombosytopenia - Tulehdukselliset suolistosairaudet - Aivoödeema - Astma beklometasoni, budesonidi, flutikasoni - Nivelten paikallishoitoon injektiona hydrokortisoni, prednisoloni, metyyliprednisoloni, fluoratut kortikoidit - Ihosairauksien paikallishoitoon tehokkaita pienilläkin annoksilla kutina, tulehdus, vetistys

25 4. GONADOTROPIINIT & SUKUPUO- LIHORMONIT JA NIIDEN VASTAVAIKUTTAJAT - Hypotalamus: GnRH aivolisäkkeen etulohko: LH, FSH kohdekudokset: gonadit = androgeenit, estrogeenit, progesteroni, inhibiini 4.1. GONADOTROPIINIT - LH =lutropiini, FSH =follitropiini, HCG =istukkahormoni (=Human Chorionic Gonadotropin), prolaktiini - Reseptorit sukusoluissa G-proteiinikytkentäisiä

26 - Negatiivinen feedback omaan erittymiseensä (GnRH) - Vaihdevuosien alkaessa estrogeenituotanto ja negatiivinen feedback FSH:n + LH:n eritys - HCG raskauden ylläpito DIAGNOSTINEN & KLIININEN KÄYTTÖ: - Raskaustestit; HCG - Lapsettomuushoidot; HCG i.m. ja/tai FSH ESTROGEENIT - Estradioli, estroni, estrioli; endogeenisia muodostuvat kolesterolista (steroidit!) - Estrogeenireseptoreita lähes kaikissa kudoksissa vaikutus ANABOLINEN

27 - Naisen sukupuoliominaisuudet - Vähäinen suola- & nesteretentiota lisäävä vaikutus - Seerumin kolesterolipitoisuus, HDL-pitoisuus ; eivät vaikuta triglyserideihin - Suojaavat ateroskleroosilta vaihdevuosiin saakka Luonnolliset estrogeenit Estradioli aktiivisin: tabletit, geeli, voiteet, laastari Puolisynteettiset estrogeenit Etinyyliestradioli > estradioli; E-pillerien estrogeeni Synteettiset estrogeenit ei steroidirakennetta; haitat usein >>> hyödyt

28 - Endogeenisilla voimakas ensikierron metabolia & EH-kierto; synteettisillä + puolisynteettisillä EKmetabolia vähäisempää - Konjugaatit (luonnollisilla estr.) erittäin vesiliukoisia + happamia erittyvät helposti virtsaan PROGESTERONI & PROGESTIINIT - Steroideja - Runsas EK-metabolia endogeenista ei p.o. - Progestiinireseptoreita lisääntymiselle tärkeissä kudoksissa, keskushermostossa + aivolisäkkeessä - Kohdun limakalvo sekretoriseen tilaan (+estrogeeni) - Vähentää kohdun supistumisherkkyyttä

29 - Valmistaa elimistöä raskauteen ja ylläpitää sitä + rintarauhasen suureneminen - Suurella progesteroniannoksella ovulaation esto - Synteettisillä ei kaikkia endogeenisen progesteronin vaikutuksia, mutta voi antaa p.o. NAISSUKUPUOLIHORMONIEN INDIKAATIOT: - Raskauden ehkäisy: yhdistelmävalmisteet, minipillerit (vain progestiini), hormonikierukka, s.c. kapseli - Hormonikorvaushoito: vaihdevuodet, munasarjojen poisto / toiminnan loppuminen useita eri lääkemuotoja

30 - Maidonerityksen estäminen - Kuukautishäiriöt, lapsettomuushoidot - Estrogeeniherkkä rintasyöpä + muut hormoniperäiset syövät ANTIESTROGEENIT & ANTIPROGESTIINIT - Antagonisteja tai heikompia agonisteja - Klomifeeni: antiestrogeeni ovulaatio naisille, joilla sitä ei normaalisti tapahdu monisikiöraskauden todennäköisyys - Tamoksifeeni + toremifeeni: pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon Synteettisiä antiestrogeeneja; annostelu p.o.

31 - Mifepristoni: synteettinen antiprogestiini raskauden keskeytykseen Selektiiviset estrogeenireseptorin modulaattorit (=SERM) Raloksifeeni: - Vaikutukset AGONISTISIA vaihdevuosioireisiin - Ei stimuloi endometriumia kohtusyöpäriski ei, invasiivisen rintasyövän riski - Luun tiheys, murtumariski - Seerumin lipidiarvot paranevat - Laskimotukosten riski

32 Tamoksifeeni: - SERM >> antiestrogeeni agonismivaikutuksia estrogeenireseptoreihin (luu+kohtu+verisuonet) ANDROGEENIT - testosteroni, pregnenoloni, 17-hydroksiprogesteroni soluissa spesifi androgeenireseptori - Testosteroni: Leydigin solut + lisämunuaiskuori - Miehen sukupuoliominaisuudet - ±Inaktiivinen metaboliitit aktiivisia; estradioli - Runsas EK-metabolia p.o.-hyötyosuus - ±Voimakkain anabolinen steroidi doping

33 Kliininen käyttö: sairaudet / tilat, joissa luonnollinen testosteronieritys on puutteellista tabletit, injektio lihakseen, laastari, geeli HAITTOJA: - Kaikki androgeenivaikutukset naisille haitallisia - NaCl:n + veden retentio elimistöön sydämen / munuaisten vajaatoimintaa sairastaville vain erityisistä syistä - Siittiöiden muodostuminen heikkenee - Ei eturauhassyöpää sairastaville

34 ANTIANDROGEENIT - Syproteroniasetaatti hormonivaikutus estrogeeniseen suuntaan - Naisille pieninä annoksina etinyyliestradiolin kanssa aknen + liiallisen talinerityksen + hirsutismin hoitoon. Vaihdevuosioireiden estoon. - Miehille eturauhassyövän hoitoon + liian voimakkaan sukupuolivietin hillitsemiseen - Flutamidi, nilutamidi, bikalutamidi androgeeniriippuvaisen eturauhassyövän hoitoon - Finasteridi: p.o. eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitoon

35 LIPIDIAINEENVAIHDUN- TAAN VAIKUTTAVAT LA:t HYPERLIPIDEMIAT = rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä, joissa kolesterolia / triglyseridejä sisältävien lipoproteiinien pitoisuus plasmassa on suurentunut - Lipidejä veressä kuljettavat lipoproteiinit: 1) kylomikronit 2) VLDL (Very Low Density Lipoprotein) 3) LDL (Low Density Lipoprotein) 4) HDL (High Density Lipoprotein)

36 - lipoproteiinilipaasi triglyseridit glyseroliksi + rasvahapoiksi rasva- & lihassoluihin - Maksa syntetisoi kolesterolia 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:sta (=HMG-CoA) erittyy sappinesteeseen TAI VLDL-hiukkasissa verenkiertoon lihas- & rasvakudokseen HYPERLIPOPROTEINEMIAT (3 (6) ryhmää) 1) Hyperkolesterolemia: diagnostiikka: onko henkilöllä periytyvä mutanttigeeni FH = familiaalinen hyperkolesterolemia?

37 - LDL-reseptorit puuttuvat kokonaan / osittain LDL ei pääse verestä minnekään LDL-pitoisuus aterogeneesi, verisuonet ahtautuvat, tromboosiriski + iskeemiset kudosvauriot Dominanteilla homotsygootit & heterotsygootit ( suomalaista) - Seerumin kolesteroli heterotsyg mmol/l - Valtaosa hyperkolesterolemioista tavallista polygeenista hyperkolesterolemiaa 2) Sekahyperlipidemia: seerumin kolesteroli- & triglyseridipitoisuudet kohonneet

38 3) Hypertriglyseridemia: seerumin triglyseridipitoisuus noussut taustalla lihavuus / diabetes / alkoholinkäyttö / kaikki - Vaikeissa tapauksissa myös geneettinen tekijä - Seerumin matala HDL-pitoisuus lisää sepelvaltimotaudin vaaraa oleellisesti HDL:n lisääminen - HOIDON TAVOITTEET: A) Vähennetään sairastuvuutta ateroskleroottisiin valtimosairauksiin B) Seerumin kokonaiskolesteroli < 5 mmol/l, LDL < 3,5 mmol/l, triglyseridit < 2 mmol/l

39 C) Riskitekijät! Tupakointi, ylipaino, kohonnut verensokeri, diabetes, verenpainetauti, sukurasite jos useita riskitekijöitä hoito aloitetaan matalammilla seerumin lipidiarvoilla - Elämäntapamuutokset!!!???!?!?!? - Lääkevalinta lipidisairauden syy + vakavuusaste + riskitekijät + tarvitaanko HDL:n nostamista

40 Lääkeaine Vaikutusmekanismi Vaste: kolesteroli Vaste: Triglyseridit Vaste: HDL RESIINIT STATIINIT FIBRAATIT ASIPIMOKSI GUARKUMI Sappihappojen imeytymisen esto Kolesterolisynteesin esto PPAR-α:n aktivaatio; LPL VLDL-tuotanto, lipolyysin esto Sappihappojen im. esto -- --

41 HMG-CoA reduktaasin estäjät = STATIINIT - Veren kokonaiskolesteroli & LDL-pitoisuus laskevat yleensä 30-40%, triglyseridit 10-20%. Nostaa HDL:ää jonkin verran. - Otetaan illalla nukkumaan mennessä - Sepelvaltimotautiin liittyvää sairastuvuus + kuolleisuus keskeisiä hyperkolesterolemioiden lisäksi myös sepelvaltimotaudin hoidossa - Hoitovasteessa ei suuria eroja statiinien välillä - Hoidon alussa maksan transaminaasiarvojen nousu jos yli 3x viitearvot statiinihoito keskeytettävä

42 - Seerumin kreatiniinikinaasin nousu kipuja, myopatia, lihasheikkous - Rabdomyolyysi (+munuaisten vajaatoiminta) - EI maksasairaille / raskaana oleville (teratogeenisiä) - Fibraattien käyttö lisää lihashaittoja - Lähes 100% maksametabolia pääosin CYP 3A4 - Runsas ensikierron metabolia - Simvastatiini, atorvastiini, rosuvastatiini, fluvastatiini, pravastatiini, lovastatiini

43 FIBRAATIT - Betsafibraatti + gemfibrotsiili; imeytyvät ±100% - VLDL:n katabolia kiihtyy & tuotanto vähenee - Seerumin triglyseridipitoisuus laskee 40-50%; HDL-pitoisuus nousee 10-15%; LDL ±0 - Sepelvaltimotautikuolleisuus 30% myös heillä, joilla normaali kokonaiskolesteroli mutta matala HDL - Tehostavat antikoagulanttien vaikutusta - Kolesterolin metabolia sappihapoiksi vähenee & erittyminen sappeen lisääntyy sappikivet - Lihashaittoja: kreatiniinikinaasipitoisuus

44 RESIINIT - Kolestyramiini + kolestipoli; imeytymättömiä - Estävät sappihappojen enterohepaattisen kierron maksaan kolesterolivaje LDLkolesterolia plasmasta maksaan - Seerumin kokonaiskolesteroli + LDL laskevat 10-20%; triglyseridit voivat vähän nousta - Kolesterolisynteesin esto samaan aikaan statiineilla synergistinen vaikutus - Eivät imeydy suolistosta ummetus, ilmavaivat, turvotus, pahoinvointi, epigastriset kivut heikentävät / haittaavat useiden LA:en imeytymistä 3-6h tunnin väli

45 GUARKUMI - Geeliytyvä kuitu - Tyypin II diabetekseen hidastaa HH:n imeytymistä & sitoo sappihappoja suolistossa pienentää plasman kokonaiskolesteroli- & LDLpitoisuutta parantaa HDL / LDL suhdetta - Kokonaiskolesteroli laskee 10-15% - Sopii muiden hyperlipidemialääkkeiden lisäksi LIPOLYYSIÄ ESTÄVÄT LA:T - Nikotiinihappo + asipimoksi (=nikotiinihapon synteettinen analogi) - Vaikea hyperkolesterolemia + hypertriglyseridemia

46 MUITA SITOSTANOLI = kasvisteroli, estää kolesterolin imeytymistä laskee kolesterolipitoisuutta ETSETIMIBI = estää selektiivisesti kolesterolin imeytymisen ohutsuolesta teho statiinin kanssa - Ei lihashaittoja myös potilaille, joille statiineista lihaskipuja ja/tai -vaurioita

47 DIABETESLÄÄKKEET 1. Tyypin I diabetes 2. Tyypin II diabetes 3. Raskausdiabetes 4. Muusta syystä johtuva diabetes; esim. haimatulehdus, hormonitoiminnan häiriöt 5. MODY + muut perimän muutoksesta aiheutuvat diabetesmuodot - Tyypittely ei aina selvää; oireisiin + etiologiaan kuuluu usein piirteitä taudin eri muodoista - Liitännäissairauksien vaara kaikissa

48 INSULIINI = Kahden peptidiketjun muodostama hormoni - Varastoituu β-solujen granuloihin (jyväsiin) - Glukoosipitoisuuden nousu haiman verenkierrossa tärkein eritykseen vaikuttava tekijä - Insuliinireseptoreita kaikissa kudoksissa - Vaikuttaa glukoosin + rasvojen + proteiinien metaboliaan & elimistön elektrolyyttitasapainoon - Kohdekudoksia maksa + lihas- & rasvakudokset - Veren glukoosipitoisuutta pienentävä vaikutus + vaikutukset rasva-aineenvaihduntaan & proteiinimetaboliaan useilla mekanismeilla

49 Ketoosin = ketoasidoosin esto: - Lipolyysin esto Rasvahappojen vapautuminen estyy + oksidoituminen maksassa lisääntyy Ketoaineiden soluunotto lihaskudoksessa KINETIIKKA: - Hajoaa GI-kanavassa - LV-insuliineja i.v., s.c, i.m.; muita vain s.c./i.m. - Imeytymisnopeus s.c. vaihtelee: henkilö, pistoskohta, pistostekniikka - LV-insuliini hajoaa s.c. noin ½ tunnissa max. vaikutus 2-4 tunnissa vaikuttaa 6-8 h - Verenkierrossa T½ < 5 min!

50 INSULIINIVALMISTEET: - Puoli-/ kokonaan synteettisiä humaani-insuliineja hieman antigeenisia vasta-aineenmuodostusta hyvin harvoin (γ-globuliinifraktio) - Suomessa kaikissa valmisteissa insuliinia 100 KY/IU / 1ml injektiota - Eroja: vaikutuksen kesto, maksimivaikutuksen ajankohta, insuliinin alkuperä, antomuoto - pitkä- & ylipitkävaikutteiset Suomessa protamiini- / sinkki-insuliineja, niiden erilaisia fysikaalisia muotoja TAI sinkki-insuliiniseoksia - Insuliinipumppuihin eri valmisteet kuin kyniin

51 - Nopeavaikutteinen insuliinianalogi lispro vaikutus 3-4 minuutissa helpottaa hoitoa esim. ateriainsuliini helppo annostella - Nopeavaikutteinen aspart ja pitkävaikutteinen glargiini HAITTOJA (liika-annostus): - HYPOGLYKEMIAN OIREET TUNNISTETTAVA!!! hikoilu, nälkä, lihasheikkous, parestesiat, huimaus, kaksoiskuvat, päänsärky, vapina tajuttomuus minuuteissa tajuton: kalpeus, kylmänhikisyys, liikehtii levottomasti, kouristukset, nopea syke - Lievä hypoglykemia / potilas tajuissaan sokeria

52 - Tajuttomalle 1mg glukagonia i.m./s.c. jos ei auta sairaalaan (glukoosia i.v.) - Painon nousu insuliinihoitoisella diabeetikolla INTERAKTIOITA: - Kortikosteroidit diabetogeenisia - β-salpaajat (vars. epäselektiiviset) voivat peittää hypoglykemian adrenergisia oireita & kääntää hypoglykemiaan liittyvän verenpaineen laskun verenpaineen nousuksi - Alkoholi aiheuttaa + syventää hypoglykemiaa

53 GLUKAGONI - haiman peptidihormoni - Plasman glukoosipit. glukagonin eritys vaikutukset insuliinille käänteiset - Hypoglykemiaan ensiapuna tajuttomalle potilaalle 1mg i.m. / s.c. / i.v. - Relaksoi GI-kanavan lihaksia helpottaa mm. endoskopioiden / röntgentutkimusten tekoa - Suurina annoksina sydänvaikutuksia β-salpaajamyrkytysten hoitoon

54 ORAALISET DIABETESLÄÄKKEET - Vain II tyypin diabetekseen SULFONYYLIUREAT: - Alentavat veren glukoosipitoisuutta aktivoimalla haiman endogeenistä insuliinin eritystä - Glibenklamidi, glipitsidi, glimepiridi, repaglinidi - Pitkäaikainen hoito insuliinin vaikutukset maksa-, lihas- & rasvakudokseen. Maksan glukoosintuotanto paastovaiheessa. - Glimepiridi 1x/vrk, glibenklamidi + glipitsidi 1-3x/ vrk, repaglinidi 3x/vrk. Maksametabolia.

55 - Haittoja: hypoglykemia, GI-kanavan ärsytys, maksan toimintahäiriöt, ihottumat, painon nousu - Isot annokset ASAa + sulfonamidit + β-salpaajat + alkoholi + humalatila hypoglykemiavaara - Diureetit + estrogeenit + glukokortikoidit + nikotiinihappo sulfonyyliureoiden vaikutus - Vasta-aiheet: raskaus, ketoasidoosi BIGUANIDIT: - Suomessa vain metformiini - Laskee veren glukoosipitoisuutta vain insuliinin kanssa aina ruoan yhteydessä

56 - Ei alenna normaalia veren glukoosia - Glukoosin hyväksikäyttö perifeerisissä kudoksissa korjaa maksan + lihasten insuliiniresistenssiä erittäin käyttökelpoinen T2-diabeteksessa - EI aiheuta painon nousua - Kolesteroli- & triglyseridipitoisuus usein - Edullinen vaik. kohonneeseen verenpaineeseen - GI-kanavaoireet tavallisia otetaan ruoan kanssa & annosta suurennetaan vähän kerrallaan - Ensisijainen p.o.-diabeteslääke lihaville, kohonneesta verenpaineesta kärsiville työikäisille diabeetikoille, joilla laihdutus ei toimi / ei onnistu

57 - Synergismia sulfonyyliureoiden kanssa - Vasta-aiheet: diabeettinen verkkokalvosairaus, ketoositaipumus, raskaus, runsas alkoholinkäyttö, maksa- & munuaissairaudet - Yli 70-vuotiailla ei aloiteta metformiinihoitoa α-glukosidaasin ESTÄJÄT: - Akarboosi (mikrobiperäinen pseudotetrasakkaridi) - Miglitoli (glukoosin kaltainen N-yhdiste) - Estävät polysakkarideja pilkkovan α-glukosidaasin toimintaa ohutsuolen limakalvolla - Käytetään yksin / kombinoituna metformiiniin tai sulfonyyliureoihin

58 TIATSOLIDIINIDIONIT: - rosiglitatsoni, pioglitatsoni - Vähentävät insuliiniresistenssiä rasvakudoksessa, luurankolihaksissa & maksassa - Käytetään toistaiseksi vain yhdessä metformiinin / sulfonyyliurean kanssa GUARKUMI: - Tasaa aterianjälkeistä verensokerin nousua - Pienentää hiukan kokonaiskolesterolia & laskee jonkin verran verenglukoosin perustasoa

59 KIHTILÄÄKKEET Kihti = heterogeeninen ryhmä perittyjä + hankittuja sairauksia, joille tunnusomaista on: 1) Toistuvat akuutit niveltulehdukset 2) Uraattikiteiden esiintyminen nivelnesteessä 3) Plasman uraattipitoisuuden lisääntyminen 4) Kihtikyhmyt nivelten ympäristössä, rustossa ja ihon alla 5) Monilla potilailla lisäksi jokin krooninen munuaissairaus + virtsakiviä

60 - Jos kihti ei oireile ei lääkehoitoa - Hoidon tavoitteet: 1) Lievittää akuutin niveltulehduksen oireita 2) Pienentää plasman uraattipitoisuutta niveltulehdusten toistuminen + uraatin kertyminen elimiin estyy - Ruokavalio! Puriiniköyhä ravinto - Ylipainon vähentäminen & alkoholin välttäminen - Akuuttiin artriittiin NSAID:t (ei ASA), ja/tai kortikosteroidi p.o. / i.v. / niveleen injisoituna - Kolkisiini, jos NSAID:t vasta-aiheisia - Vain kohtauslääkkeiksi!!!

61 KOLKISIINI - Kasvialkaloidi (Colchicum autumnale, syysmyrkkylilja) - Tehoaa kihtikohtauksiin nopeasti; max. 8mg/vrk - Vatsakivut, pahoinvointi, ripuli PROBENESIDI - Estää uraatin reabsorptiota primäärivirtsasta erittyminen virtsaan uraattipitoisuudet - Juotava runsaasti vettä - Annosta nostetaan viikon välein ylläpitoannos tavallisesti 500mg 2x/vrk - Ei munuaisten vajaatoimintaa sairastaville SULFIINIPYRATSONI

62 ALLOPURINOLI - Plasman + virtsan uraattipitoisuus uraattikiteiden + virtsakivien muodostuminen - Aluksi 100mg 1x/vrk lisätään viikoittain tarpeen mukaan ylläpitoannos mg 1x/vrk tai 300mg 3x/vko - Munuaisten vajaatoiminnassa annos - Voi käyttää yhtä aikaa NSAID:n / kolkisiinin kanssa - Varfariinin metabolia hidastuu; merkaptopuriinin + atsatiopriinin annos ¼:aan - Allergiaa kutina, makulopapulaarinen ihottuma. - Vaikea ihottuma / vaskuliitti + kuume + eosinofilia + maksa-/munuaisvaurio HOITO SEIS HETI!

63 OSTEOPOROOSI = Luukudoksen määrä / tilavuusyksikkö, luun rakenne häiriintynyt - Osteoblastien aktiivisuus, osteoklastien - Osteoklastien erittämä HCl + proteaasit luu hajoaa ESTROGEENIT + TIBOLONI - Estrogeenihoito vaihdevuosien aikana + jälkeen - Tehokkainta ennen kuin osteoporoosi edennyt pitkälle hyöty suurin alle 70-vuotiailla; vanhemmillakin naisilla vaikutukset myönteisiä

64 SERM:it Raloksifeeni - Vaikutukset luukudokseen estrogeenin kaltaisia ei auta muihin vaihdevuosioireisiin - Ei luun mineralisaatiohäiriöitä BISFOSFONAATIT - Estävät luun hydroksiapatiittikiteiden liukenemista & osteoklastien toimintaa - Hidastavat luun resorptiota tiheys + lujuus - Sitoutuvat luussa kohtiin, joissa resorptio aktiivista Ca:n + fosfaatin erittyminen luusta

65 - Alendronaatti, risedronaatti, ibandronaatti, klodronaatti, etidronaatti - Tsoledronihappo (vain i.v.) - Imeytyvät GI-kanavasta ERITTÄIN HUONOSTI tyhjään vatsaan pelkän veden kera - Luuhun sitoutuneen bisfosfonaatin T½ vuosia - Mahahappojen eritys närästys, haavauman riski & ruokatorven eroosio - Leukaluun + hampaiden osteonekroosia, luun mineralisaatiohäiriöitä

66 KALSITONIINI - Polypeptidi, muodostuu kilpirauhasessa - Vähentää osteoklastien määrää + estää niiden toimintaa luun resorptio - Lisää luumassaa & vähentää luukipuja - Murtumariskin pieneneminen? - Lohen kalsitoniini + synteettinen ihmiskalsitoniini - Nenän limakalvojen ärsytys, joskus phv, oksentelu MUITA: - strontiumranelaatti, testosteroni, teriparatidi

67 REUMALÄÄKKEET SIKLOSPORIINI - T-lymfosyyttien aktivaatio + proliferaatio - Reuma, nivelreuma, nefroottinen oireyhtymä, vaikea psoriaasi, atooppinen ekseema - p.o. / i.v. - Maksametabolia; CYP 3A4 - Munuaistoksinen!!! S-Krea monilla - Verenpaine voi nousta Ca- / β-salpaajat - Phv, ripuli, päänsärky, vapina, parestesiat

68 - Vastustuskyky infektioita vastaan - Lymfooma- / ihokasvainriski? - Verenpaineen + munuaisten toiminnan seuranta 1-3 kuukauden välein TAKROLIMUUSI + PIMEKROLIMUUSI + SIROLIMUUSI - Makrolideihin kuuluvia kalsineuriiniantagonisteja vaikutus siklosporiinin kanssa identtinen - Voiteita - Voiteen levityskohdan punoitus; systeemisessä käytössä infektio- ja syöpäriskien lisääntyminen

69 NUKLEOTIDISYNTEESIN ESTÄJÄT Atsatiopriini: sytostaatti - Luuytimen toiminnan häiriöt, maksatoksisuus, pahoinvointi, oksentelu, ihoreaktiot Mykofenolaattimofetiili: - elinsiirroissa hylkimisreaktioiden estoon (usein kombinoituna siklosporiiniin + glukokortikoideihin) T-SOLUJEN PINNAN RESEPTORIEN TOIMINNAN ESTO; BIOLOGISET REUMALÄÄKKEET - Monoklonaaliset vasta-aineet; esim. muronabi- CD3, tosilitsumabi, golimumabi, sertolitsumabipegoli, rituksimabi, adalimumabi, abatasepti, anakinra

70 - Monoklonaalinen vasta-aine = Vasta-ainemolekyylit identtisiä keskenään, tunnistavat vain tietyn antigeenirakenteen & toimivat identtisesti. Vasta-aine tarttuu tunnistamaansa molekyyliin muuttaa sen toimintaa toivotulla tavalla. - IgG1-luokan vasta-aine daklitsumabi - Autoimmuunisairaudet, syöpä, tulehdukselliset pehmytkudossairaudet, hyljinnän esto SYTOKIINIRESEPTORISTA TUMAAN + MITOOSIIN JOHTAVA REITTI - Rapamysiini; sitoutuu T-solussa immunofiliiniin GLUKOKORTIKOIDIT - Immunosuppressiivisen lääkehoidon kulmakivi

71 HISTAMIINI- ANTAGONISTIT = ANTIHISTAMIINIT Histamiini = 2(4-imidatsolyyli)-etyyliamiini - Kaikkialla elimistössä; eniten ihossa, limakalvoilla, GI-kanavan seinämissä & keuhkoissa - Pääosa varastoituneena ärsykkeet vapauttavat - Mm. siitepölyissä, nokkosen poltinkarvoissa, hyttysen syljessä, ampiaisen myrkyssä (jopa 2%), eläinten ihon hilseessä, ravintoaineissa

72 - H 1 -, H 2 -, H 3 - reseptorit + solunsis. H ic reseptori - H 1 sileissä lihaksissa bronkokonstriktio, verisuonivaikutuksia, sydämen johtumisnopeus - H 3 histamiinin synteesi + vapautuminen - Paikallisesti syntyvä hormoni = autakoidi VERISUONIVAIKUTUKSET - Pienet arteriolit laajenevat verenpaine - Aivosuonet laajenevat voimakkaasti päänsärky + aivo-selkäydinnesteen paineen nousu - Verisuonten läpäisevyys neste suodattuu kudokseen turvotus + veren volyymi - BBB:n läpäisevyys lisääntyy

73 - Suuri histamiiniannos kerralla voimakas + pitkäaikainen verenpaineen lasku + vasodilataatio. & Neste suonista kudoksiin sydämeen palaava verimäärä verenkierron vajaatoiminta; ns. histamiinishokki VAIKUTUKSET MUUHUN SILEÄÄN LIHAKSEEN - Bronkokonstriktio hengitysvaikeuksia - Supistaa kohdun seinämän + suolen sileää lihasta VAIKUTUKSET RAUHASIIN - s.c. lisää mahan eritystoimintaa + happamuutta - Muidenkin rauhasten eritystoiminta