LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

2 Valmisteyhteenveto 1. Lääkevalmisteen kauppanimi NovoSeven 2. Vaikuttavat aineet ja niiden määrät Kvalitatiivinen koostumus: Rekombinantti hyytymistekijä VIIa. Humaani faktori VII on kloonattu ja ilmennetty hamsterin munuaissoluissa (BHK = baby hamster kidney -solut). Rekombinantti faktori VII eritetään BHK-soluista ja aktivoidaan puhdistusprosessin aikana. NovoSeven rekombinantti hyytymistekijä VIIa on rakenteellisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen plasman aktivoitu faktori VII. Ehdotettu INN-nimi: eptacogum alfa (activatum). Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä steriili vesi, Ph.Eur. (Aq. ad iniect.) Kvantitatiivinen koostumus: Rekombinantti hyytymistekijä VIIa (rfviia) 60 KIU/injektiopullo (vastaa 1,2 mg/injektiopullo) Injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. (Aq. ad iniect.) 2,2 ml Huom! Yllä olevat yksiköt ovat kansainvälisiä yksiköitä, jotka on mitattu käyttäen referenssinä FVIIa:n ensimmäistä kansainvälistä standardia 89/688. Täten näitä yksikköitä ei pidä sekoittaa muiden hyytymistekijöiden mukaanluettuna FVII:n yksiköihin. 1 KIU = 1000 IU (kansainvälistä yksikköä). Kun injektiokuiva-aine on liuotettu tarvittavaan määrään liuotinta, sisältää jokainen injektiopullo rekombinanttia hyytymistekijä VIIa:ta 30 KIU/ml (0,6 mg/ml). 3. Lääkemuoto Injektiokuiva-aine (kylmäkuivattu jauhe) sisältää yhdistelmägeenitekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIIa:ta. Kun NovoSeven injektiokuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan liuottimeen (injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. 2,2 ml), se annostellaan ivbolusinjektiona. 4. Kliiniset tiedot 4.1 Indikaatiot Vakavat vuodot tai leikkaukset potilailla, joilla on vastaaineita hyytymistekijöitä FVIII:aa tai F IX:ää vastaan.

3 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annokset: Vakavat vuodot ja leikkaukset: Alkaen 3-6 KIU/kg ( µg/kg) annoskertaa kohden annettuna iv-bolusinjektiona 2-5 min.:n kuluessa. Annosväli: alussa 2-3 tuntia, sitten 4-12 tuntia. Vakavat vuodot: Annos vaihtelee riippuen verenvuodon tyypistä ja vaikeudesta. Ohjeellisena alkuannoksena suositellaan 4,5 KIU/kg (90 µg/kg). Annostelun tulisi alussa tapahtua joka toinen tunti kunnes havaitaan kliinistä edistymistä. Jos hoidon jatkaminen on aiheellista, annosväli voidaan nostaa 3 tuntiin 1-2 päivän ajaksi. Tämän jälkeen annosväli voidaan nostaa ensin 4, sitten 6, 8 ja 12 tuntiin niin kauan kuin hoitoa on aiheellista jatkaa. Suurta vuotoa voidaan hoitaa 2-3 viikkoa, mutta pitempäänkin, jos se on kliinisesti perusteltua. Leikkaukset: Alkuannos 4,5 KIU/kg (90 µg/kg) annetaan välittömästi ennen leikkausta. Annos toistetaan 2 tunnin kuluttua ja sitten 2-3 tunnin välein ensimmäisten tunnin ajan riippuen leikkauksesta ja potilaan kliinisestä tilasta. Suurissa leikkauksissa annostusta tulee jatkaa 2-4 tunnin välein 6-7 päivän ajan. Annosväliä voidaan tämän jälkeen nostaa 6-8 tuntiin vielä 2 viikoksi. Suurissa leikkauksissa hoitoa jatketaan 2-3 viikon ajan, kunnes haava on parantunut. Antifibrinolyyttisten lääkeaineiden on havaittu vähentävän hemofiliapotilaiden verenhukkaa leikkausten yhteydessä erityisesti alueilta, joissa fibrinolyyttinen aktiivisuus on suuri kuten suuontelossa. Alustava kokemus osoittaa myös, että samanaikainen antifibrinolyyttisten lääkeaineiden käyttö pienissä ja suurissa leikkauksissa on kliinisesti turvallista. Kokemus NovoSeven-valmisteen käytöstä potilailla, joilla on faktori IX:n inhibiittoreita tai hankittuja vasta-aineita faktori VIII:aa vastaan, rajoittuu vain pienempiin leikkauksiin. Muut vuodot: Tutkimuksessa, jossa tutkittiin vuotoja nivelissä ja lihaksissa käytettiin annoksia 35 ja 70 µg/kg (1,75 ja 3,5 KIU/kg). Tutkimuksessa ei havaittu selvää eroa näiden annosten tehossa ja turvallisuudessa.

4 Injektion antaminen: Valmiste liuotetaan 6.6.-kohdan kuvauksen mukaan ja annetaan iv-bolus- NovoSeven -valmistetta ei saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. injektiona: 4.3 Kontraindikaatiot Tunnettu yliherkkyys hiiren, hamsterin tai naudan proteiineille saattaa olla kontraindikaatio NovoSeven -valmisteen käytölle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Patologisissa tiloissa, joissa on odotettavissa kudostekijän esiintymistä verenkierrossa, ei NovoSeven -hoidon yhteydessä voida sulkea pois mahdollista trombien muodostumista tai DIC-oireyhtymän syntyä. Tällainen tilanne saattaa esiintyä esim. potilailla, joilla on pitkälle edennyt ateroskleroosi, ruhjevammoja, verenmyrkytys tai DIC-oireyhtymä. Koska rekombinantti hyytymistekijä VIIa NovoSeven sisältää hyvin pieniä määriä hiiren immunoglobuliinia IgG (enintään 1,2 ng/mg rfviia), naudan immunoglobuliinia IgG (enintään 45 ng/mg rfviia) ja hamsterin ja muita naudan proteiineja (enintään 23 ng BHK proteiinia/mg rfviia), on olemassa vähäinen mahdollisuus, että tällä valmisteella hoidetut potilaat kehittävät yliherkkyysreaktion näille proteiineille. NovoSeven -valmistetta tulee käyttää vain sellaisessa sairaalassa, joka on erikoistunut hoitamaan potilaita, joilla on vasta-aineita hyytymistekijöitä F VIII:aa ja FIX:ää vastaan. 4.5 Interaktiot NovoSeven -valmisteen ja hyytymistekijätiivisteiden mahdollisten interaktioiden vaarasta ei ole tietoa. Protrombiini-kompleksitiivisteen, aktivoidun tai aktivoimattoman, samanaikaista käyttöä pitäisi välttää. Laboratoriokokeet Protrombiiniajan (PT), aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (aptt) ja plasman F VII:n hyytymisaktiivisuustasojen (FVII:C) välistä suhdetta on tutkittu eräässä keskuslaboratoriossa. Yllä mainituille määrityksille ei ole löydetty terapeuttista aluetta. FVII:C mitattiin yksivaiheisella hyytymistestillä, joka sisälsi sisälsi F VII - puutosplasmaa (immunodepletoitu, Novo Nordisk A/S) ja järjestelmään oli lisätty kanin aivo-tromboplastiinia (type C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). Hyytyminen käynnistettiin tromboplastiinin ja Ca ++ :n lisäyksellä. Standardina käytettiin normaaleilta terveiltä henkilöiltä kerättyä sitraatti-plasmapoolia, jonka aktiivisuudeksi annettiin 1 U/ml. PT lyhenee 7 sekuntiin ja näyttää jäävän tälle tasolle, kun plasman FVII:C-taso on noin 5 U/ml. Alustavat tiedot osoittavat, että kliinisen tilanteen paraneminen liittyy PT:n

5 lyhenemiseen 3-4 sekunnilla perustasosta, ja että tämä lyheneminen säilyy koko hoidon ajan, kun käytetään terapeuttisia annoksia. Protrombiiniaikaa ei voida käyttää erottamaan plasman FVII:C:n arvoja > 5 U/ml. PT:n määritys suoritetaan niiden ohjeiden mukaan, jotka on annettu kitissä "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Prothrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma" (Instrumentation Laboratory). HUOM! Penisilliinit lyhentävät protrombiiniaikaa. Vaikka NovoSeven -valmisteen anto lyhentää aptt-aikaa, se ei tavallisesti normalisoidu annoksilla, joiden käyttö näyttää saavan aikaan kliinisen tilanteen korjaantumisen. Tähän mennessä kokemus on osoittanut, että ajan lyhentyminen sekunnilla on yhteydessä kliiniseen edistymiseen. Ei tiedetä, onko aptt:n määrityksestä apua hoidon monitoroinnissa. aptt-määritys suoritetaan ohjeiden mukaan, jotka on annettu kitissä "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin with micronized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma" (Instrumentation Laboratory ). Erilaiset tromboplastiinit voivat johtaa erilaisiin tuloksiin kaikissa yllä mainituissa määrityksissä. 4.6 Raskaus ja imetys Eläimillä tehdyn lisääntymistutkimuksen perusteella Novo-Seven -valmisteen iv-anto uros- ja naarasrotille aina 3,0 mg/kg/vrk (150 KIU/kg/vrk) annoksiin saakka ei vaikuttanut parittelukykyyn, fertiliteettiin eikä poikimiseen. Ei tiedetä voiko NovoSeven aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annostellaan raskaana olevalle naiselle, tai voiko se vaikuttaa lisääntymiskykyyn. NovoSeven -valmistetta annetaan raskaana olevalle naiselle vain mikäli siihen on selkeä tarve. Käyttö imetyksen aikana: Tämän lääkkeen erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa, mutta koska useat lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, varovaisuutta pitäisi noudattaa annettaessa NovoSeven -valmistetta imettävälle äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei tunneta. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisten tutkimusten aikana havaittiin 8000 injektiossa 7 lievää ihoon liittyvää haittavaikutusta (esim. ihottuma, kutina) ja 19 ilmoitusta koko elimistöön kohdistuvista vaikutuksista (pahoinvointi, kuume, päänsärky, huonovointisuus, hikoilu ja verenpaineen muutokset). Vakavia haittatapahtumia, jotka mahdollisesti johtuivat hoidosta, havaittiin 7 tapausta (esim. munuaisten vajaatoiminta, ataksia, aivoverenkiertohäiriö, angina pectoris, eteisrytmihäiriö, sirkulatorinen shokki). Yhdelle FVII:n puutoksesta kärsineelle potilaalle kehittyi FVII:n vasta-aineita NovoSeven -hoidon jälkeen. 4.9 Yliannostus

6 Humaanikäytössä ei ole havaittu yliannostuksesta johtuvia tromboottisia komplikaatioita, ei niinkään suuren annoksen kohdalla kuin 800 µg/kg (40 KIU/kg), joka annettiin erehdyksessä. 5. Farmakologiset tiedot 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hyytymistekijät, ATC-koodi B02B D05 NovoSeven sisältää aktivoitua rekombinanttia hyytymistekijä VII:ää. FVIIa:n vaikutusmekanismi verenvuodon tyrehdyttämisessä on FX:n suora aktivaatio FXa:ksi, mikä puolestaan saa aikaan protrombiinin muuttumisen trombiiniksi. Tämä johtaa hemostaattisen tulpan muodostumiseen, kun fibrinogeeni muuttuu fibriiniksi. Lisäksi FVIIa aktivoi FIX:n muuttumisen FIXa:ksi. Niinpä FVIIa:n farmakodynaamisen vaikutuksen tulisi lisätä FIXa:n, FXa:n ja trombiinin muodostumista. Kuitenkin FVIIa:n aktiivisuus lisääntyy huomattavasti, kun se muodostaa kompleksin kudostekijän/fosfolipidin kanssa. Kudostekijä ja fosfolipidi vapautuvat paikallisesti verisuonen seinämän vaurioitumisen seurauksena. Tämän vuoksi rfviia aiheuttaa vain paikallisen hemostaasin. Hyytymisjärjestelmän systeeminen aktivaatio voi ilmaantua potilailla, joilla on DIC-oireyhtymään altistavia perussairauksia. 5.2 Farmakokinetiikka FVII-hyytymismäärityksen avulla tutkittiin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkimusajanjaksoissa, joista 25:ssä ei esiintynyt vuotoa ja 5:ssä esiintyi. NovoSeven annettiin kerta-annoksena, joko 17,5 µg/kg (0,875 KIU/kg), 35 µg/kg (1,75 KIU/kg) tai 70 µg/kg(3,5 KIU/kg). Edellä mainittujen kerta-annosten kinetiikka elimistössä oli lineaarista. FVII:n hyytymisaktiivisuus, joka mitattiin plasmasta ennen NovoSeven -valmisteen antoa ja 24 tunnin aikana annostelun jälkeen, analysoitiin. Niiden ajanjaksojen aikana, jolloin vuotoa ei esiintynyt, näennäisen jakautumistilavuuden mediaani ns. vakaan tason (steady state) vaiheessa oli 106 ml/kg ja eliminaatio-vaiheessa 122 ml/kg. Vuotojaksojen aikana vastaavat mediaaniarvot olivat 107 ja 121 ml/kg. Kokonaispuhdistuman mediaani oli 31,0 ml/hkg jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 32,6 ml/hkg vuotojaksojen aikana. Lääkeaineen eliminaatiota kuvattiin myös lääkeaineen keskimääräistä elimistössä oloaikaa (mean residence time) ilmaisevan MRT-arvon sekä biologisen puoliintumisajan avulla. MRT-arvo oli 3,44 h ja biologinen puoliintumisaika 2,89 h (mediaaniarvot) niiden jaksojen aikana, jolloin ei esiintynyt vuotoa. Vuotojaksojen aikana eliminaatio näytti olevan nopeampaa, MRT-arvo oli 2,97 h ja biologinen puoliintumisaika 2,30 h (mediaaniarvot). Saanto plasmassa in vivo oli 45,6% jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 43,5% vuotojaksoissa (mediaaniarvot). Saanto plasmassa oli merkittävästi pienempi vuotojaksoissa kuin jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt. Tämä oli osoitus siitä, että rfviia:ta oli kulunut kudosvaurion yhteydessä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaikki prekliinisen turvallisuusohjelman havainnot liittyivät rekombinantin hyytymistekijä VIIa:n farmakologiseen vaikutukseen.

7 6. Farmaseuttiset tiedot 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Kalsiumklorididihydraatti Glysyyliglysiini Polysorbaatti 80 Mannitoli Kun injektiokuiva-aine on liuotettu tarvittavaan määrään liuotinta (injektionesteisiin käytettävä vesi, Ph.Eur.), sisältää jokainen injektiopullo FVIIa:ta 30 KIU/ml (0,6 mg/ml). Natriumkloridi 3 mg/ml, kalsiumklorididihydraatti 1,5 mg/ml, glysyyliglysiini 1,3 mg/ml, polysorbaatti 80 0,1 mg/ml ja mannitoli 30 mg/ml sisältyvät valmisteeseen. 6.2 Yhteensopimattomuus NovoSeven -valmistetta ei saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. 6.3 Kelpoisuusaika 6.4 Säilytys Myyntipakkauksessa olevan tuotteen kelpoisuusaika on 2 vuotta. Valmis liuos tulee annostella 3 tunnin kuluessa liuottamisesta. NovoSeven on säilytettävä jääkaapissa (2-8 C). Valmistetta ei tule käyttää viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Jäätymistä on varottava, jotta estetään liuotinpullon vahingoittuminen. Valmiste on suojattava suoralta auringonvalolta Pakkaukset ja valmisteen kuvaus NovoSeven injektiokuiva-ainetta sisältävät injektiopullot: Lasityyppi I (Ph.Eur.), suljettu bromobutyylikumitulpalla, jonka suojana alumiinikapseli. Avaamaton injektiopullo on sinetöity polypropyleenistä valmistetulla muovisuojuksella. Liuotinta sisältävät injektiopullot: Lasityyppi I (Ph.Eur.), suljettu bromobutyylikumista ja teflonista valmistetulla tulpalla, jonka suojana on alumiinikapseli. Avaamaton injektiopullo on sinetöity polypropyleenistä valmistetulla muovisuojuksella.

8 Injektioruisku liuottamista ja annostelua varten: Kertakäyttöinen injektioruisku on valmistettu polypropyleenistä ja sen koko eri vahvuuksille on 3 ml. 6.6 Käyttö-ja käsittelyohjeet Liuottaminen Liuottamisessa on käytettävä aina aseptista tekniikkaa. 1. NovoSeven injektiokuiva-aine (jauhe) ja injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. (liuotin: Aq. ad iniect.) lämmitetään huoneenlämpöiseksi (mutta ei yli 37 C). 2. Injektiokuiva-ainepullosta ja liuotinpullosta poistetaan muovisuojukset, jotta kumisulkimien keskiosat tulevat näkyviin. 3. Sulkimet puhdistetaan alkoholilla kostutetulla desinfektiotyynyllä ja annetaan kuivua. 4. Neulan saamiseksi pois pakkauksesta, painetaan neulan päätä. Neulan suojus poistetaan ja neula kiinnitetään pakkauksessa mukana olevaan kertakäyttöiseen injektioruiskuun. 5. Mäntä vedetään taakse, jotta ruiskuun tulee ilmaa. 6. Liuotinpullon sulkimen keskiosa lävistetään neulalla ja ja ilma ruiskutetaan pulloon. Liuotinpulloa pidetään ylösalaisin ja pullon koko sisältö vedetään ruiskuun. 7. Liuotin ruiskutetaan jauhetta sisältävään injektiopulloon lävistämällä neula sulkimen keskiosan kautta (jauhetta sisältävässä injektiopullossa ei ole tyhjiötä). 8. Pyöritellään varovasti, kunnes kuiva-aine on kokonaan liuennut. Pakkauksessa olevaa injektioruiskua käytetään liuottamiseen ja annosteluun. NovoSeven annetaan ainoastaan iv-bolus-injektiona eikä sitä saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. Annostelun tulee tapahtua mieluiten heti tai viimeistään 3 tunnin kuluessa liuottamisesta. Pakkauksessa oleva injektioruisku on yhteensopiva valmiin liuoksen kanssa, mutta valmista NovoSeven -liuosta ei saa säilyttää muoviruiskuissa. Parenteraalisista lääkevalmisteista tulee tarkistaa partikkelit ja mahdollinen värin muutos ennen annostelua, aina silloin kun tarkistaminen liuoksesta ja pakkauksesta riippuen on mahdollista. 7. Rekisteröity

9 Myyntiluvan haltija: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark 8. Myyntiluvan numero 9. Myyntiluvan myöntämispäivä

10 Valmisteyhteenveto 1. Lääkevalmisteen kauppanimi NovoSeven 2. Vaikuttavat aineet ja niiden määrät Kvalitatiivinen koostumus: Rekombinantti hyytymistekijä VIIa. Humaani faktori VII on kloonattu ja ilmennetty hamsterin munuaissoluissa (BHK = baby hamster kidney -solut). Rekombinantti faktori VII eritetään BHK-soluista ja aktivoidaan puhdistusprosessin aikana. NovoSeven rekombinantti hyytymistekijä VIIa on rakenteellisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen plasman aktivoitu faktori VII. Ehdotettu INN-nimi: eptacogum alfa (activatum). Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä steriili vesi, Ph.Eur. (Aq. ad iniect.) Kvantitatiivinen koostumus: Rekombinantti hyytymistekijä VIIa 120 KIU/injektiopullo (vastaa 2,4 mg/injektiopullo) Injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. (Aq. ad iniect.) 4,3 ml Huom! Yllä olevat yksiköt ovat kansainvälisiä yksiköitä, jotka on mitattu käyttäen referenssinä FVIIa:n ensimmäistä kansainvälistä standardia 89/688. Täten näitä yksikköitä ei pidä sekoittaa muiden hyytymistekijöiden mukaanluettuna FVII:n yksiköihin. 1 KIU = 1000 IU (kansainvälistä yksikköä). Kun injektiokuiva-aine on liuotettu tarvittavaan määrään liuotinta, sisältää jokainen injektiopullo rekombinanttia hyytymistekijä VIIa:ta 30 KIU/ml (0,6 mg/ml). 3. Lääkemuoto Injektiokuiva-aine (kylmäkuivattu jauhe) sisältää yhdistelmägeenitekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIIa:ta. Kun NovoSeven injektiokuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan liuottimeen (injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. 4,3 ml), se annostellaan ivbolusinjektiona. 4. Kliiniset tiedot 4.1 Indikaatiot Vakavat vuodot tai leikkaukset potilailla, joilla on vastaaineita hyytymistekijöitä FVIII:aa tai F IX:ää vastaan.

11 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annokset: Vakavat vuodot ja leikkaukset: Alkaen 3-6 KIU/kg ( µg/kg) annoskertaa kohden annettuna iv-bolusinjektiona 2-5 min.:n kuluessa. Annosväli: alussa 2-3 tuntia, sitten 4-12 tuntia. Vakavat vuodot: Annos vaihtelee riippuen verenvuodon tyypistä ja vaikeudesta. Ohjeellisena alkuannoksena suositellaan 4,5 KIU/kg (90 µg/kg). Annostelun tulisi alussa tapahtua joka toinen tunti kunnes havaitaan kliinistä edistymistä. Jos hoidon jatkaminen on aiheellista, annosväli voidaan nostaa 3 tuntiin 1-2 päivän ajaksi. Tämän jälkeen annosväli voidaan nostaa ensin 4, sitten 6, 8 ja 12 tuntiin niin kauan kuin hoitoa on aiheellista jatkaa. Suurta vuotoa voidaan hoitaa 2-3 viikkoa, mutta pitempäänkin, jos se on kliinisesti perusteltua. Leikkaukset: Alkuannos 4,5 KIU/kg (90 µg/kg) annetaan välittömästi ennen leikkausta. Annos toistetaan 2 tunnin kuluttua ja sitten 2-3 tunnin välein ensimmäisten tunnin ajan riippuen leikkauksesta ja potilaan kliinisestä tilasta. Suurissa leikkauksissa annostusta tulee jatkaa 2-4 tunnin välein 6-7 päivän ajan. Annosväliä voidaan tämän jälkeen nostaa 6-8 tuntiin vielä 2 viikoksi. Suurissa leikkauksissa hoitoa jatketaan 2-3 viikon ajan, kunnes haava on parantunut. Antifibrinolyyttisten lääkeaineiden on havaittu vähentävän hemofiliapotilaiden verenhukkaa leikkausten yhteydessä erityisesti alueilta, joissa fibrinolyyttinen aktiivisuus on suuri kuten suuontelossa. Alustava kokemus osoittaa myös, että samanaikainen antifibrinolyyttisten lääkeaineiden käyttö pienissä ja suurissa leikkauksissa on kliinisesti turvallista. Kokemus NovoSeven-valmisteen käytöstä potilailla, joilla on faktori IX:n inhibiittoreita tai hankittuja vasta-aineita faktori VIII:aa vastaan, rajoittuu vain pienempiin leikkauksiin. Muut vuodot: Tutkimuksessa, jossa tutkittiin vuotoja nivelissä ja lihaksissa käytettiin annoksia 35 ja 70 µg/kg (1,75 ja 3,5 KIU/kg). Tutkimuksessa ei havaittu selvää eroa näiden annosten tehossa ja turvallisuudessa.

12 Injektion antaminen: Valmiste liuotetaan 6.6.-kohdan kuvauksen mukaan ja annetaan iv-bolus-injektiona: NovoSeven -valmistetta ei saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. 4.3 Kontraindikaatiot Tunnettu yliherkkyys hiiren, hamsterin tai naudan proteiineille saattaa olla kontraindikaatio NovoSeven -valmisteen käytölle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Patologisissa tiloissa, joissa on odotettavissa kudostekijän esiintymistä verenkierrossa, ei NovoSeven -hoidon yhteydessä voida sulkea pois mahdollista trombien muodostumista tai DIC-oireyhtymän syntyä. Tällainen tilanne saattaa esiintyä esim. potilailla, joilla on pitkälle edennyt ateroskleroosi, ruhjevammoja, verenmyrkytys tai DIC-oireyhtymä. Koska rekombinantti hyytymistekijä VIIa NovoSeven sisältää hyvin pieniä määriä hiiren immunoglobuliinia IgG (enintään 1,2 ng/mg rfviia), naudan immunoglobuliinia IgG (enintään 45 ng/mg rfviia) ja hamsterin ja muita naudan proteiineja (enintään 23 ng BHK proteiinia/mg rfviia), on olemassa vähäinen mahdollisuus, että tällä valmisteella hoidetut potilaat kehittävät yliherkkyysreaktion näille proteiineille. NovoSeven -valmistetta tulee käyttää vain sellaisessa sairaalassa, joka on erikoistunut hoitamaan potilaita, joilla on vasta-aineita hyytymistekijöitä F VIII:aa ja FIX:ää vastaan. 4.5 Interaktiot NovoSeven -valmisteen ja hyytymistekijätiivisteiden mahdollisten interaktioiden vaarasta ei ole tietoa. Protrombiini-kompleksitiivisteen, aktivoidun tai aktivoimattoman, samanaikaista käyttöä pitäisi välttää. Laboratoriokokeet Protrombiiniajan (PT), aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (aptt) ja plasman F VII:n hyytymisaktiivisuustasojen (FVII:C) välistä suhdetta on tutkittu eräässä keskuslaboratoriossa. Yllä mainituille määrityksille ei ole löydetty terapeuttista aluetta. FVII:C mitattiin yksivaiheisella hyytymistestillä, joka sisälsi sisälsi F VII - puutosplasmaa (immunodepletoitu, Novo Nordisk A/S) ja järjestelmään oli lisätty kanin aivo-tromboplastiinia (type C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). Hyytyminen käynnistettiin tromboplastiinin ja Ca ++ :n lisäyksellä. Standardina käytettiin normaaleilta terveiltä henkilöiltä kerättyä sitraatti-plasmapoolia, jonka aktiivisuudeksi annettiin 1 U/ml. PT lyhenee 7 sekuntiin ja näyttää jäävän tälle tasolle, kun plasman FVII:C-taso on noin 5 U/ml. Alustavat tiedot osoittavat, että kliinisen tilanteen paraneminen liittyy PT:n

13 lyhenemiseen 3-4 sekunnilla perustasosta, ja että tämä lyheneminen säilyy koko hoidon ajan, kun käytetään terapeuttisia annoksia. Protrombiiniaikaa ei voida käyttää erottamaan plasman FVII:C:n arvoja > 5 U/ml. PT:n määritys suoritetaan niiden ohjeiden mukaan, jotka on annettu kitissä "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Prothrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma" (Instrumentation Laboratory). HUOM! Penisilliinit lyhentävät protrombiiniaikaa. Vaikka NovoSeven -valmisteen anto lyhentää aptt-aikaa, se ei tavallisesti normalisoidu annoksilla, joiden käyttö näyttää saavan aikaan kliinisen tilanteen korjaantumisen. Tähän mennessä kokemus on osoittanut, että ajan lyhentyminen sekunnilla on yhteydessä kliiniseen edistymiseen. Ei tiedetä, onko aptt:n määrityksestä apua hoidon monitoroinnissa. aptt-määritys suoritetaan ohjeiden mukaan, jotka on annettu kitissä "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin with micronized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma" (Instrumentation Laboratory ). Erilaiset tromboplastiinit voivat johtaa erilaisiin tuloksiin kaikissa yllä mainituissa määrityksissä. 4.6 Raskaus ja imetys Eläimillä tehdyn lisääntymistutkimuksen perusteella Novo-Seven -valmisteen iv-anto uros- ja naarasrotille aina 3,0 mg/kg/vrk (150 KIU/kg/vrk) annoksiin saakka ei vaikuttanut parittelukykyyn, fertiliteettiin eikä poikimiseen. Ei tiedetä voiko NovoSeven aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annostellaan raskaana olevalle naiselle, tai voiko se vaikuttaa lisääntymiskykyyn. NovoSeven -valmistetta annetaan raskaana olevalle naiselle vain mikäli siihen on selkeä tarve. Käyttö imetyksen aikana: Tämän lääkkeen erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa, mutta koska useat lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, varovaisuutta pitäisi noudattaa annettaessa NovoSeven -valmistetta imettävälle äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei tunneta. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisten tutkimusten aikana havaittiin 8000 injektiossa 7 lievää ihoon liittyvää haittavaikutusta (esim. ihottuma, kutina) ja 19 ilmoitusta koko elimistöön kohdistuvista vaikutuksista (pahoinvointi, kuume, päänsärky, huonovointisuus, hikoilu ja verenpaineen muutokset). Vakavia haittatapahtumia, jotka mahdollisesti johtuivat hoidosta, havaittiin 7 tapausta (esim. munuaisten vajaatoiminta, ataksia, aivoverenkiertohäiriö, angina pectoris, eteisrytmihäiriö, sirkulatorinen shokki). Yhdelle FVII:n puutoksesta kärsineelle potilaalle kehittyi FVII:n vasta-aineita NovoSeven -hoidon jälkeen. 4.9 Yliannostus

14 Humaanikäytössä ei ole havaittu yliannostuksesta johtuvia tromboottisia komplikaatioita, ei niinkään suuren annoksen kohdalla kuin 800 µg/kg (40 KIU/kg), joka annettiin erehdyksessä. 5. Farmakologiset tiedot 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hyytymistekijät, ATC-koodi B02B D05 NovoSeven sisältää aktivoitua rekombinanttia hyytymistekijä VII:ää. FVIIa:n vaikutusmekanismi verenvuodon tyrehdyttämisessä on FX:n suora aktivaatio FXa:ksi, mikä puolestaan saa aikaan protrombiinin muuttumisen trombiiniksi. Tämä johtaa hemostaattisen tulpan muodostumiseen, kun fibrinogeeni muuttuu fibriiniksi. Lisäksi FVIIa aktivoi FIX:n muuttumisen FIXa:ksi. Niinpä FVIIa:n farmakodynaamisen vaikutuksen tulisi lisätä FIXa:n, FXa:n ja trombiinin muodostumista. Kuitenkin FVIIa:n aktiivisuus lisääntyy huomattavasti, kun se muodostaa kompleksin kudostekijän/fosfolipidin kanssa. Kudostekijä ja fosfolipidi vapautuvat paikallisesti verisuonen seinämän vaurioitumisen seurauksena. Tämän vuoksi rfviia aiheuttaa vain paikallisen hemostaasin. Hyytymisjärjestelmän systeeminen aktivaatio voi ilmaantua potilailla, joilla on DIC-oireyhtymään altistavia perussairauksia. 5.2 Farmakokinetiikka FVII-hyytymismäärityksen avulla tutkittiin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkimusajanjaksoissa, joista 25:ssä ei esiintynyt vuotoa ja 5:ssä esiintyi. NovoSeven annettiin kerta-annoksena, joko 17,5 µg/kg (0,875 KIU/kg), 35 µg/kg (1,75 KIU/kg) tai 70 µg/kg(3,5 KIU/kg). Edellä mainittujen kerta-annosten kinetiikka elimistössä oli lineaarista. FVII:n hyytymisaktiivisuus, joka mitattiin plasmasta ennen NovoSeven -valmisteen antoa ja 24 tunnin aikana annostelun jälkeen, analysoitiin. Niiden ajanjaksojen aikana, jolloin vuotoa ei esiintynyt, näennäisen jakautumistilavuuden mediaani ns. vakaan tason (steady state) vaiheessa oli 106 ml/kg ja eliminaatio-vaiheessa 122 ml/kg. Vuotojaksojen aikana vastaavat mediaaniarvot olivat 107 ja 121 ml/kg. Kokonaispuhdistuman mediaani oli 31,0 ml/hkg jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 32,6 ml/hkg vuotojaksojen aikana. Lääkeaineen eliminaatiota kuvattiin myös lääkeaineen keskimääräistä elimistössä oloaikaa (mean residence time) ilmaisevan MRT-arvon sekä biologisen puoliintumisajan avulla. MRT-arvo oli 3,44 h ja biologinen puoliintumisaika 2,89 h (mediaaniarvot) niiden jaksojen aikana, jolloin ei esiintynyt vuotoa. Vuotojaksojen aikana eliminaatio näytti olevan nopeampaa, MRT-arvo oli 2,97 h ja biologinen puoliintumisaika 2,30 h (mediaaniarvot).

15 Saanto plasmassa in vivo oli 45,6% jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 43,5% vuotojaksoissa (mediaaniarvot). Saanto plasmassa oli merkittävästi pienempi vuotojaksoissa kuin jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt. Tämä oli osoitus siitä, että rfviia:ta oli kulunut kudosvaurion yhteydessä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaikki prekliinisen turvallisuusohjelman havainnot liittyivät rekombinantin hyytymistekijä VIIa:n farmakologiseen vaikutukseen. 6. Farmaseuttiset tiedot 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Kalsiumklorididihydraatti Glysyyliglysiini Polysorbaatti 80 Mannitoli Kun injektiokuiva-aine on liuotettu tarvittavaan määrään liuotinta (injektionesteisiin käytettävä vesi, Ph.Eur.), sisältää jokainen injektiopullo FVIIa:ta 30 KIU/ml (0,6 mg/ml). Natriumkloridi 3 mg/ml, kalsiumklorididihydraatti 1,5 mg/ml, glysyyliglysiini 1,3 mg/ml, polysorbaatti 80 0,1 mg/ml ja mannitoli 30 mg/ml sisältyvät valmisteeseen. 6.2 Yhteensopimattomuus NovoSeven -valmistetta ei saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. 6.3 Kelpoisuusaika 6.4 Säilytys Myyntipakkauksessa olevan tuotteen kelpoisuusaika on 2 vuotta. Valmis liuos tulee annostella 3 tunnin kuluessa liuottamisesta. NovoSeven on säilytettävä jääkaapissa (2-8 C). Valmistetta ei tule käyttää viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Jäätymistä on varottava, jotta estetään liuotinpullon vahingoittuminen. Valmiste on suojattava suoralta auringonvalolta.

16 6.5. Pakkaukset ja valmisteen kuvaus NovoSeven injektiokuiva-ainetta sisältävät injektiopullot: Lasityyppi I (Ph.Eur.), suljettu bromobutyylikumitulpalla, jonka suojana alumiinikapseli. Avaamaton injektiopullo on sinetöity polypropyleenistä valmistetulla muovisuojuksella. Liuotinta sisältävät injektiopullot: Lasityyppi I (Ph.Eur.), suljettu bromobutyylikumista ja teflonista valmistetulla tulpalla, jonka suojana on alumiinikapseli. Avaamaton injektiopullo on sinetöity polypropyleenistä valmistetulla muovisuojuksella. Injektioruisku liuottamista ja annostelua varten: Kertakäyttöinen injektioruisku on valmistettu polypropyleenistä ja sen koko eri vahvuuksille on 6 ml. 6.6 Käyttö-ja käsittelyohjeet Liuottaminen Liuottamisessa on käytettävä aina aseptista tekniikkaa. 1. NovoSeven injektiokuiva-aine (jauhe) ja injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. (liuotin: Aq. ad iniect.) lämmitetään huoneenlämpöiseksi (mutta ei yli 37 C). 2. Injektiokuiva-ainepullosta ja liuotinpullosta poistetaan muovisuojukset, jotta kumisulkimien keskiosat tulevat näkyviin. 3. Sulkimet puhdistetaan alkoholilla kostutetulla desinfektiotyynyllä ja annetaan kuivua. 4. Neulan saamiseksi pois pakkauksesta, painetaan neulan päätä. Neulan suojus poistetaan ja neula kiinnitetään pakkauksessa mukana olevaan kertakäyttöiseen injektioruiskuun. 5. Mäntä vedetään taakse, jotta ruiskuun tulee ilmaa. 6. Liuotinpullon sulkimen keskiosa lävistetään neulalla ja ja ilma ruiskutetaan pulloon. Liuotinpulloa pidetään ylösalaisin ja pullon koko sisältö vedetään ruiskuun. 7. Liuotin ruiskutetaan jauhetta sisältävään injektiopulloon lävistämällä neula sulkimen keskiosan kautta (jauhetta sisältävässä injektiopullossa ei ole tyhjiötä).

17 8. Pyöritellään varovasti, kunnes kuiva-aine on kokonaan liuennut. Pakkauksessa olevaa injektioruiskua käytetään liuottamiseen ja annosteluun. NovoSeven annetaan ainoastaan iv-bolus-injektiona eikä sitä saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. Annostelun tulee tapahtua mieluiten heti tai viimeistään 3 tunnin kuluessa liuottamisesta. Pakkauksessa oleva injektioruisku on yhteensopiva valmiin liuoksen kanssa, mutta valmista NovoSeven -liuosta ei saa säilyttää muoviruiskuissa. Parenteraalisista lääkevalmisteista tulee tarkistaa partikkelit ja mahdollinen värin muutos ennen annostelua, aina silloin kun tarkistaminen liuoksesta ja pakkauksesta riippuen on mahdollista. 7. Rekisteröity Myyntiluvan haltija: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark 8. Myyntiluvan numero 9. Myyntiluvan myöntämispäivä

18 Valmisteyhteenveto 1. Lääkevalmisteen kauppanimi NovoSeven 2. Vaikuttavat aineet ja niiden määrät Kvalitatiivinen koostumus: Rekombinantti hyytymistekijä VIIa. Humaani faktori VII on kloonattu ja ilmennetty hamsterin munuaissoluissa (BHK = baby hamster kidney -solut). Rekombinantti faktori VII eritetään BHK-soluista ja aktivoidaan puhdistusprosessin aikana. NovoSeven rekombinantti hyytymistekijä VIIa on rakenteellisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen plasman aktivoitu faktori VII. Ehdotettu INN-nimi: eptacogum alfa (activatum). Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä steriili vesi, Ph.Eur. (Aq. ad iniect.) Kvantitatiivinen koostumus: Rekombinantti hyytymistekijä VIIa 240 KIU/injektiopullo (vastaa 4,8 mg/injektiopullo) Injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. (Aq. ad iniect.) 8,5 ml Huom! Yllä olevat yksiköt ovat kansainvälisiä yksiköitä, jotka on mitattu käyttäen referenssinä FVIIa:n ensimmäistä kansainvälistä standardia 89/688. Täten näitä yksikköitä ei pidä sekoittaa muiden hyytymistekijöiden mukaanluettuna FVII:n yksiköihin. 1 KIU = 1000 IU (kansainvälistä yksikköä). Kun injektiokuiva-aine on liuotettu tarvittavaan määrään liuotinta, sisältää jokainen injektiopullo rekombinanttia hyytymistekijä VIIa:ta 30 KIU/ml (0,6 mg/ml). 3. Lääkemuoto Injektiokuiva-aine (kylmäkuivattu jauhe) sisältää yhdistelmägeenitekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIIa:ta. Kun NovoSeven injektiokuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan liuottimeen (injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. 8,5 ml), se annostellaan ivbolusinjektiona. 4. Kliiniset tiedot 4.1 Indikaatiot Vakavat vuodot tai leikkaukset potilailla, joilla on vastaaineita hyytymistekijöitä FVIII:aa tai F IX:ää vastaan.

19 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annokset: Vakavat vuodot ja leikkaukset: Alkaen 3-6 KIU/kg ( µg/kg) annoskertaa kohden annettuna iv-bolusinjektiona 2-5 min.:n kuluessa. Annosväli: alussa 2-3 tuntia, sitten 4-12 tuntia. Vakavat vuodot: Annos vaihtelee riippuen verenvuodon tyypistä ja vaikeudesta. Ohjeellisena alkuannoksena suositellaan 4,5 KIU/kg (90 µg/kg). Annostelun tulisi alussa tapahtua joka toinen tunti kunnes havaitaan kliinistä edistymistä. Jos hoidon jatkaminen on aiheellista, annosväli voidaan nostaa 3 tuntiin 1-2 päivän ajaksi. Tämän jälkeen annosväli voidaan nostaa ensin 4, sitten 6, 8 ja 12 tuntiin niin kauan kuin hoitoa on aiheellista jatkaa. Suurta vuotoa voidaan hoitaa 2-3 viikkoa, mutta pitempäänkin, jos se on kliinisesti perusteltua. Leikkaukset: Alkuannos 4,5 KIU/kg (90 µg/kg) annetaan välittömästi ennen leikkausta. Annos toistetaan 2 tunnin kuluttua ja sitten 2-3 tunnin välein ensimmäisten tunnin ajan riippuen leikkauksesta ja potilaan kliinisestä tilasta. Suurissa leikkauksissa annostusta tulee jatkaa 2-4 tunnin välein 6-7 päivän ajan. Annosväliä voidaan tämän jälkeen nostaa 6-8 tuntiin vielä 2 viikoksi. Suurissa leikkauksissa hoitoa jatketaan 2-3 viikon ajan, kunnes haava on parantunut. Antifibrinolyyttisten lääkeaineiden on havaittu vähentävän hemofiliapotilaiden verenhukkaa leikkausten yhteydessä erityisesti alueilta, joissa fibrinolyyttinen aktiivisuus on suuri kuten suuontelossa. Alustava kokemus osoittaa myös, että samanaikainen antifibrinolyyttisten lääkeaineiden käyttö pienissä ja suurissa leikkauksissa on kliinisesti turvallista. Kokemus NovoSeven-valmisteen käytöstä potilailla, joilla on faktori IX:n inhibiittoreita tai hankittuja vasta-aineita faktori VIII:aa vastaan, rajoittuu vain pienempiin leikkauksiin. Muut vuodot: Tutkimuksessa, jossa tutkittiin vuotoja nivelissä ja lihaksissa käytettiin annoksia 35 ja 70 µg/kg (1,75 ja 3,5 KIU/kg). Tutkimuksessa ei havaittu selvää eroa näiden annosten tehossa ja turvallisuudessa.

20 Injektion antaminen: Valmiste liuotetaan 6.6.-kohdan kuvauksen mukaan ja annetaan iv-bolus-injektiona: NovoSeven -valmistetta ei saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. 4.3 Kontraindikaatiot Tunnettu yliherkkyys hiiren, hamsterin tai naudan proteiineille saattaa olla kontraindikaatio NovoSeven -valmisteen käytölle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Patologisissa tiloissa, joissa on odotettavissa kudostekijän esiintymistä verenkierrossa, ei NovoSeven -hoidon yhteydessä voida sulkea pois mahdollista trombien muodostumista tai DIC-oireyhtymän syntyä. Tällainen tilanne saattaa esiintyä esim. potilailla, joilla on pitkälle edennyt ateroskleroosi, ruhjevammoja, verenmyrkytys tai DIC-oireyhtymä. Koska rekombinantti hyytymistekijä VIIa NovoSeven sisältää hyvin pieniä määriä hiiren immunoglobuliinia IgG (enintään 1,2 ng/mg rfviia), naudan immunoglobuliinia IgG (enintään 45 ng/mg rfviia) ja hamsterin ja muita naudan proteiineja (enintään 23 ng BHK proteiinia/mg rfviia), on olemassa vähäinen mahdollisuus, että tällä valmisteella hoidetut potilaat kehittävät yliherkkyysreaktion näille proteiineille. NovoSeven -valmistetta tulee käyttää vain sellaisessa sairaalassa, joka on erikoistunut hoitamaan potilaita, joilla on vasta-aineita hyytymistekijöitä F VIII:aa ja FIX:ää vastaan. 4.5 Interaktiot NovoSeven -valmisteen ja hyytymistekijätiivisteiden mahdollisten interaktioiden vaarasta ei ole tietoa. Protrombiini-kompleksitiivisteen, aktivoidun tai aktivoimattoman, samanaikaista käyttöä pitäisi välttää. Laboratoriokokeet Protrombiiniajan (PT), aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (aptt) ja plasman F VII:n hyytymisaktiivisuustasojen (FVII:C) välistä suhdetta on tutkittu eräässä keskuslaboratoriossa. Yllä mainituille määrityksille ei ole löydetty terapeuttista aluetta. FVII:C mitattiin yksivaiheisella hyytymistestillä, joka sisälsi sisälsi F VII - puutosplasmaa (immunodepletoitu, Novo Nordisk A/S) ja järjestelmään oli lisätty kanin aivo-tromboplastiinia (type C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). Hyytyminen käynnistettiin tromboplastiinin ja Ca ++ :n lisäyksellä. Standardina käytettiin normaaleilta terveiltä henkilöiltä kerättyä sitraatti-plasmapoolia, jonka aktiivisuudeksi annettiin 1 U/ml. PT lyhenee 7 sekuntiin ja näyttää jäävän tälle tasolle, kun plasman FVII:C-taso on noin 5 U/ml. Alustavat tiedot osoittavat, että kliinisen tilanteen paraneminen liittyy PT:n

21 lyhenemiseen 3-4 sekunnilla perustasosta, ja että tämä lyheneminen säilyy koko hoidon ajan, kun käytetään terapeuttisia annoksia. Protrombiiniaikaa ei voida käyttää erottamaan plasman FVII:C:n arvoja > 5 U/ml. PT:n määritys suoritetaan niiden ohjeiden mukaan, jotka on annettu kitissä "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Prothrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma" (Instrumentation Laboratory). HUOM! Penisilliinit lyhentävät protrombiiniaikaa. Vaikka NovoSeven -valmisteen anto lyhentää aptt-aikaa, se ei tavallisesti normalisoidu annoksilla, joiden käyttö näyttää saavan aikaan kliinisen tilanteen korjaantumisen. Tähän mennessä kokemus on osoittanut, että ajan lyhentyminen sekunnilla on yhteydessä kliiniseen edistymiseen. Ei tiedetä, onko aptt:n määrityksestä apua hoidon monitoroinnissa. aptt-määritys suoritetaan ohjeiden mukaan, jotka on annettu kitissä "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin with micronized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma" (Instrumentation Laboratory ). Erilaiset tromboplastiinit voivat johtaa erilaisiin tuloksiin kaikissa yllä mainituissa määrityksissä. 4.6 Raskaus ja imetys Eläimillä tehdyn lisääntymistutkimuksen perusteella Novo-Seven -valmisteen iv-anto uros- ja naarasrotille aina 3,0 mg/kg/vrk (150 KIU/kg/vrk) annoksiin saakka ei vaikuttanut parittelukykyyn, fertiliteettiin eikä poikimiseen. Ei tiedetä voiko NovoSeven aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annostellaan raskaana olevalle naiselle, tai voiko se vaikuttaa lisääntymiskykyyn. NovoSeven -valmistetta annetaan raskaana olevalle naiselle vain mikäli siihen on selkeä tarve. Käyttö imetyksen aikana: Tämän lääkkeen erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa, mutta koska useat lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, varovaisuutta pitäisi noudattaa annettaessa NovoSeven -valmistetta imettävälle äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei tunneta. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisten tutkimusten aikana havaittiin 8000 injektiossa 7 lievää ihoon liittyvää haittavaikutusta (esim. ihottuma, kutina) ja 19 ilmoitusta koko elimistöön kohdistuvista vaikutuksista (pahoinvointi, kuume, päänsärky, huonovointisuus, hikoilu ja verenpaineen muutokset). Vakavia haittatapahtumia, jotka mahdollisesti johtuivat hoidosta, havaittiin 7 tapausta (esim. munuaisten vajaatoiminta, ataksia, aivoverenkiertohäiriö, angina pectoris, eteisrytmihäiriö, sirkulatorinen shokki). Yhdelle FVII:n puutoksesta kärsineelle potilaalle kehittyi FVII:n vasta-aineita NovoSeven -hoidon jälkeen. 4.9 Yliannostus

22 Humaanikäytössä ei ole havaittu yliannostuksesta johtuvia tromboottisia komplikaatioita, ei niinkään suuren annoksen kohdalla kuin 800 µg/kg (40 KIU/kg), joka annettiin erehdyksessä. 5. Farmakologiset tiedot 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hyytymistekijät, ATC-koodi B02B D05 NovoSeven sisältää aktivoitua rekombinanttia hyytymistekijä VII:ää. FVIIa:n vaikutusmekanismi verenvuodon tyrehdyttämisessä on FX:n suora aktivaatio FXa:ksi, mikä puolestaan saa aikaan protrombiinin muuttumisen trombiiniksi. Tämä johtaa hemostaattisen tulpan muodostumiseen, kun fibrinogeeni muuttuu fibriiniksi. Lisäksi FVIIa aktivoi FIX:n muuttumisen FIXa:ksi. Niinpä FVIIa:n farmakodynaamisen vaikutuksen tulisi lisätä FIXa:n, FXa:n ja trombiinin muodostumista. Kuitenkin FVIIa:n aktiivisuus lisääntyy huomattavasti, kun se muodostaa kompleksin kudostekijän/fosfolipidin kanssa. Kudostekijä ja fosfolipidi vapautuvat paikallisesti verisuonen seinämän vaurioitumisen seurauksena. Tämän vuoksi rfviia aiheuttaa vain paikallisen hemostaasin. Hyytymisjärjestelmän systeeminen aktivaatio voi ilmaantua potilailla, joilla on DIC-oireyhtymään altistavia perussairauksia. 5.2 Farmakokinetiikka FVII-hyytymismäärityksen avulla tutkittiin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkimusajanjaksoissa, joista 25:ssä ei esiintynyt vuotoa ja 5:ssä esiintyi. NovoSeven annettiin kerta-annoksena, joko 17,5 µg/kg (0,875 KIU/kg), 35 µg/kg (1,75 KIU/kg) tai 70 µg/kg(3,5 KIU/kg). Edellä mainittujen kerta-annosten kinetiikka elimistössä oli lineaarista. FVII:n hyytymisaktiivisuus, joka mitattiin plasmasta ennen NovoSeven -valmisteen antoa ja 24 tunnin aikana annostelun jälkeen, analysoitiin. Niiden ajanjaksojen aikana, jolloin vuotoa ei esiintynyt, näennäisen jakautumistilavuuden mediaani ns. vakaan tason (steady state) vaiheessa oli 106 ml/kg ja eliminaatio-vaiheessa 122 ml/kg. Vuotojaksojen aikana vastaavat mediaaniarvot olivat 107 ja 121 ml/kg. Kokonaispuhdistuman mediaani oli 31,0 ml/hkg jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 32,6 ml/hkg vuotojaksojen aikana. Lääkeaineen eliminaatiota kuvattiin myös lääkeaineen keskimääräistä elimistössä oloaikaa (mean residence time) ilmaisevan MRT-arvon sekä biologisen puoliintumisajan avulla. MRT-arvo oli 3,44 h ja biologinen puoliintumisaika 2,89 h (mediaaniarvot) niiden jaksojen aikana, jolloin ei esiintynyt vuotoa. Vuotojaksojen aikana eliminaatio näytti olevan nopeampaa, MRT-arvo oli 2,97 h ja biologinen puoliintumisaika 2,30 h (mediaaniarvot).

23 Saanto plasmassa in vivo oli 45,6% jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt, ja 43,5% vuotojaksoissa (mediaaniarvot). Saanto plasmassa oli merkittävästi pienempi vuotojaksoissa kuin jaksoissa, jolloin vuotoa ei esiintynyt. Tämä oli osoitus siitä, että rfviia:ta oli kulunut kudosvaurion yhteydessä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaikki prekliinisen turvallisuusohjelman havainnot liittyivät rekombinantin hyytymistekijä VIIa:n farmakologiseen vaikutukseen. 6. Farmaseuttiset tiedot 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Kalsiumklorididihydraatti Glysyyliglysiini Polysorbaatti 80 Mannitoli Kun injektiokuiva-aine on liuotettu tarvittavaan määrään liuotinta (injektionesteisiin käytettävä vesi, Ph.Eur.), sisältää jokainen injektiopullo FVIIa:ta 30 KIU/ml (0,6 mg/ml). Natriumkloridi 3 mg/ml, kalsiumklorididihydraatti 1,5 mg/ml, glysyyliglysiini 1,3 mg/ml, polysorbaatti 80 0,1 mg/ml ja mannitoli 30 mg/ml sisältyvät valmisteeseen. 6.2 Yhteensopimattomuus NovoSeven -valmistetta ei saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. 6.3 Kelpoisuusaika 6.4 Säilytys Myyntipakkauksessa olevan tuotteen kelpoisuusaika on 2 vuotta. Valmis liuos tulee annostella 3 tunnin kuluessa liuottamisesta. NovoSeven on säilytettävä jääkaapissa (2-8 C). Valmistetta ei tule käyttää viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Jäätymistä on varottava, jotta estetään liuotinpullon vahingoittuminen. Valmiste on suojattava suoralta auringonvalolta.

24 6.5. Pakkaukset ja valmisteen kuvaus NovoSeven injektiokuiva-ainetta sisältävät injektiopullot: Lasityyppi I (Ph.Eur.), suljettu bromobutyylikumitulpalla, jonka suojana alumiinikapseli. Avaamaton injektiopullo on sinetöity polypropyleenistä valmistetulla muovisuojuksella. Liuotinta sisältävät injektiopullot: Lasityyppi I (Ph.Eur.), suljettu bromobutyylikumista ja teflonista valmistetulla tulpalla, jonka suojana on alumiinikapseli. Avaamaton injektiopullo on sinetöity polypropyleenistä valmistetulla muovisuojuksella. Injektioruisku liuottamista ja annostelua varten: Kertakäyttöinen injektioruisku on valmistettu polypropyleenistä ja sen koko eri vahvuuksille on 12 ml. 6.6 Käyttö-ja käsittelyohjeet Liuottaminen Liuottamisessa on käytettävä aina aseptista tekniikkaa. 1. NovoSeven injektiokuiva-aine (jauhe) ja injektionesteisiin käytettävä vesi Ph.Eur. (liuotin: Aq. ad iniect.) lämmitetään huoneenlämpöiseksi (mutta ei yli 37 C). 2. Injektiokuiva-ainepullosta ja liuotinpullosta poistetaan muovisuojukset, jotta kumisulkimien keskiosat tulevat näkyviin. 3. Sulkimet puhdistetaan alkoholilla kostutetulla desinfektiotyynyllä ja annetaan kuivua. 4. Neulan saamiseksi pois pakkauksesta, painetaan neulan päätä. Neulan suojus poistetaan ja neula kiinnitetään pakkauksessa mukana olevaan kertakäyttöiseen injektioruiskuun. 5. Mäntä vedetään taakse, jotta ruiskuun tulee ilmaa. 6. Liuotinpullon sulkimen keskiosa lävistetään neulalla ja ja ilma ruiskutetaan pulloon. Liuotinpulloa pidetään ylösalaisin ja pullon koko sisältö vedetään ruiskuun. 7. Liuotin ruiskutetaan jauhetta sisältävään injektiopulloon lävistämällä neula sulkimen keskiosan kautta (jauhetta sisältävässä injektiopullossa ei ole

25 tyhjiötä). 8. Pyöritellään varovasti, kunnes kuiva-aine on kokonaan liuennut. Pakkauksessa olevaa injektioruiskua käytetään liuottamiseen ja annosteluun. NovoSeven annetaan ainoastaan iv-bolus-injektiona eikä sitä saa sekoittaa infuusionesteiden kanssa eikä antaa infuusiona. Annostelun tulee tapahtua mieluiten heti tai viimeistään 3 tunnin kuluessa liuottamisesta. Pakkauksessa oleva injektioruisku on yhteensopiva valmiin liuoksen kanssa, mutta valmista NovoSeven -liuosta ei saa säilyttää muoviruiskuissa. Parenteraalisista lääkevalmisteista tulee tarkistaa partikkelit ja mahdollinen värin muutos ennen annostelua, aina silloin kun tarkistaminen liuoksesta ja pakkauksesta riippuen on mahdollista. 7. Rekisteröity Myyntiluvan haltija: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark 8. Myyntiluvan numero 9. Myyntiluvan myöntämispäivä

26 LIITE II VALMISTUSLUPA JA MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT

27 A - VALMISTUSLUVAN (VALMISTUSLUPIEN) HALTIJA(T) (neuvoston direktiivin 75/319/ETY, sellaisena kuin se on muutettuna, 16 artikla) Vaikuttavan aineen valmistaja: Novo-Nordisk A/S Hallas Alle, DK-4400 Kalundborg, Tanska Lopullisen lääkevalmisteen valmistaja ja varastoija: Novo Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Tanska EU:ssa tapahtuvasta erien luovutuksesta vastaava valmistaja: Novo Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Tanska Valmistusluvan on antanut Novo Nordisk A/S Tanska -yritykselle näitä kolmea toimipaikkaa varten kansallinen terveyslautakunta (SUNDHEDSTYRELSEN) 21. marraskuuta B - TOIMITTAMISTA KOSKEVAT EHDOT (direktiivin 92/26/ETY 2 ja 3 artikla ja neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 13 artiklan 3 kohta) Lääkevalmiste, josta edellytetään muu kuin uusittava rajoitettu lääkemääräys

28 C - MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Jäljempänä määriteltyihin kohtiin annettavat vastaukset olisi jätettävä EMEAlle annetussa määräajassa. 1. Osa II C Eräanalyysien tarkastelun perusteella ± 3 keskihajontaan perustuvat pakkaamattoman valmisteen vaatimukset olisi tutkittava uudestaan, ja tiedot jätetään 1. heinäkuuta Tehokkuus/spesifinen aktiivisuus: vertailurajojen toteutus (95 prosentin luotettavuusväli) antoi verrattain yhdenmukaisia tuloksia kunkin kokeen osalta, toisin sanoen noin %. Tälle välille ei ole kuitenkaan asetettu selviä hyväksymisrajoja. Rajat olisi asetettava, jotta varmistuttaisiin siitä, että ainoastaan tilastollisesti validit kokeet hyväksytään, toisin sanoen virheen vertailurajojen (p = 0,95) olisi oltava % arvioidusta tehokkuudesta. Tiedot jätetään 1. heinäkuuta RP-HPLC-kokeen kehittämistä ja toteuttamista koskevaa kertomusta odotetaan, ja tiedot jätetään 1. heinäkuuta BHK-DNA:ta varten olisi annettava ajan tasalle saatetut pakkaamattoman valmisteen vaatimukset. Uusien kokeiden kehittämisen ja validointitutkimusten tulokset pakkaamattoman valmisteen jäännös-dna:ta varten olisi jätettävä 1. heinäkuuta BHK-proteiinia koskeva ELISA: antiseerumin ja BHK-proteiinin standardeja koskevan validointitutkimuksen tulokset jätetään 1. heinäkuuta 1996 ja tämän jälkeen vuosittain Sadon varastoinnin parametreihin kohdistuvan vaikutuksen osoittamiseksi suoritetun kokeen tulokset, jotka liittyvät rfviia:n proteolyyttiseen hajoamiseen, olisi jätettävä 1. huhtikuuta Pidennetyn käymisen stabiiliutta koskevan tutkimuksen tulokset olisi jätettävä. Jo eristettyjä koettimia koskevat toistuvat "southern blot" -kokeet olisi otettava mukaan, ja tiedot jätetään 1. huhtikuuta Yhtiön olisi annettava lisävakuutus lähtöaineiden viruksettomuudesta jättämällä vastasyntyneen vasikan seerumia varten kehitettyjä uusia seulontamenetelmiä koskevia lisätietoja, mukaan lukien herkkyystaso ja testitulokset. Yhtiön on jätettävä nämä tiedot 1. joulukuuta Yhtiön olisi annettava kertomus siitä, miten vastasyntyneen vasikan seerumin virusten inaktivointitoimenpiteen, esimerkiksi lyhytkestoisen lämpökäsittelyn, UV-käsittelyn, jne. kehittäminen ja mahdollinen toteuttaminen edistyy Minkä tahansa uuden, vieraan viruksen ilmetessä yhtiön olisi välittömästi jätettävä tästä kertomus esittelijälle ennen tuotteen jatkokäsittelyä tai luovuttamista.

29 1.11. Yhtiön on säännöllisesti annettava kertomus, joka koskee käymiserien tarkkailua virusten ja mikrobien osalta, ja tiedot on jätettävä 1. heinäkuuta 1996 ja vuosittain tämän jälkeen TC-näytteiden plakkiseulontakoe vaikuttaa riittävältä reoviruksen havaitsemiseen, ja näyttää siltä, että koe on myös herkkä naudan enteroviruksen havaitsemiselle. Tätä virusta olisi käytettävä tavanomaisena positiivisena tarkistuksena, ja validointitiedot olisi jätettävä 1. heinäkuuta Jos tuotantoerä on viruksen saastuttama, immunoaffiniteettikolonni olisi hylättävä eikä sitä tulisi käyttää seuraavien erien puhdistamiseen. Olisi otettava käyttöön riittävä järjestelmä, jossa otetaan huomioon myös vahvistustestausten tulokset. Menettelyjen käännökset jätetään 1. joulukuuta Validointitutkimukset osoittavat, että rfviia:n saaminen ja epäpuhtauksien taso ovat yhdenmukaiset annettujen asetusarvojen sisällä; keskeiset prosessin sisäiset parametrit (esimerkiksi kolonnin lataus vaiheissa 3 ja 4) eivät saisi ylittää näissä validointitutkimuksissa määritettyjä toleranssirajojen enimmäisarvoja; tiedot jätetään 1. heinäkuuta 1996 ja tämän jälkeen vuosittain Odotetaan Gla35:n gamma-karboksylaation laajuutta suhteessa viljelyolosuhteisiin selvittävän tutkimuksen tuloksia, ja tiedot jätetään 1. heinäkuuta Osa II C Jätetyssä aineistossa kuvattu ruiskujen sterilointi tapahtuu gamma-säteilyttämällä. Yhtiön olisi otettava yhteys toimittajaan, jotta varmistuttaisiin siitä, että sterilointiprosessi on validoitu sekä fysikaalisia että biologisia indikaattoreita käyttämällä, ja sen olisi annettava validointi. Tiedot jätetään 1. tammikuuta Osa II E 3.1. Eräanalyysien ja stabiiliutta koskevien tietojen perustella olisi tutkittava uudestaan lopullisen tuotteen ± 3 keskihajontaan perustuvia, jakelua koskevia määrittelyjä ja varastointi-ikää koskevia määrittelyjä (erityisesti: hapettuneet muodot), ja tiedot jätetään 1. heinäkuuta Osa II F 4.1. Ehdotettu varastointi-ikä 24 kuukautta 2 8 ºC:ssa on hyväksyttävä. Meneillään olevien lopullisen tuotteen todellista ajallista stabiiliutta koskevien tutkimusten tuloksia odotetaan. Gentoftessa tuotettujen 2,4 mg:n ja 4,8 mg:n erien stabiiliustutkimusten tulokset olisi liitettävä tietoihin. Tiedot jätetään 1. toukokuuta Kertomuksia annetaan tämän jälkeen vuosittain.