LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 4

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BeneFIX 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) on kylmäkuivattu injektiokuiva-aine jossa on nominaalisesti 250 IU/pullo. Käyttökuntoon saatettuna 5 ml:aan injektionesteisiin käytettävään veteen liuotettu tuote sisältää noin 50 IU/ml. Vahvuus (IU) on määritelty käyttämällä in vitro yksivaiheista hyytymistestiä Maailman Terveysjärjestön (WHO) kansainvälistä standardia vastaan. BeneFIX hyytymistekijä IX:n (rekombinantti) spesifinen aktiivisuus on vähintään 200 IU/mg proteiinia. BeneFIX sisältää hyytymistekijä IX:ää (rekombinanttia), (INN = nonacog alfa). Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on puhdistettu proteiini, jossa on 415 aminohappoa yksinkertaisessa ketjussa. Sen primääri aminohappojärjestys on sama kuin plasmasta valmistetun hyytymistekijä IX:n Ala 148 alleelisella muodolla ja kääntämisen jälkeisen rekombinanttimolekyylin modifikaatiot näyttävät olevan lähes identtisiä plasmasta saadun molekyylin modifikaatioiden kanssa. Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on glykoproteiini, jota erittyy geneettisesti käsitellyistä nisäkkään soluista, jotka ovat peräisin kiinanhamsterin munasarjasta (CHO). 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot BeneFIX hyytymistekijä IX:ää (rekombinanttia) käytetään aiemmin hoidettujen hemofilia B:stä (synnynnäisen hyytymistekijä IX:n puutteesta tai Christmas disease) kärsivien potilaiden verenvuotojen hallintaan ja ehkäisyyn sekä rutiini- ja leikkausprofylaksiaan. BeneFIX hoitoa voidaan jatkaa hyytymätekijä IX inhibiittorin (neutraloiva vasta-aine) alittaessa 5 Bethesda yksikköä ja jos potilaan kliininen vaste jatkuu veressä kiertävän hyytymistekijä IX:n lisääntymisellä Annostus ja antotapa Annostus Annostus ja hoidon kesto riippuvat tekijä IX:n puutteen vakavuudesta, vuotokohdasta ja vuodon laajuudesta sekä potilaan kliinisestä tilasta, iästä ja tekijä IX saannosta. Käytettävät annokset olisi tarkistettava potilaan kliinisen vasteen ja, milloin kliinisesti indisoitua, tekijä IX vaikuttavaan saantotasoon. Tarvittavan BeneFIX hyytymistekijä IX:n (rekombinantti) annoksen arviointi voidaan perustaa siihen empiiriseen havaintoon, että yksi tekijä IX-yksikkö/kg lisää veressä kiertävän tekijä IX:n tasoa 0,8 IU/dl. Seuraava esimerkki havainnollistaa annoksen laskemista: tarvittava tekijä IX potilaan paino haluttu tekijä IX 1,2 IU/kg 5

3 IU määrä = (kg) x lisäys (%) x Halutun tekijä IX aktiivisuustason varmistamiseksi kehotetaan potilasta seuraamaan tarkkaan tekijä IX aktiivisuus-määrityksin, varsinkin kirurgisissa toimenpiteissä. Seuraavaa kaaviota voidaan verenvuodoissa ja leikkauksissa käyttää ohjeellisesti: Veressä kiertävän Anto Hoidon tekijä IX tarvittava tiheys kesto Vuototyyppi aktiivisuus (%) (tuntia) (vrk) Pienehköt Hemartroosit, ei komplisoidut, pinnalliset lihasvuodot, pinnalliset pehmytkudos vuodot Keskivaikeat Intramuskulaariset Hoidetaan kunnes haavat, vuoto lakkaa ja pehmytkudoshaavat paraneminen voi limakalvot, hampaan- alkaa; noin 2-7 päivää poistot, hematuriat Vaikeat Nielu, nielun taka osa, vatsaontelon takainen alue, keskushermosto, kirurgiset toimenpiteet Lähde: Roberts HR, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7(6): Infusoitavan BeneFIX:in määrä samoin kuin infuusiotiheys vaihtelevat potilaskohtaisesti ja kliinisen tilanteen mukaan. BeneFIX voidaan antaa myös IU/kg säännöllisinä annoksina (2-3 kertaa viikossa) vuotojen ehkäisyyn. Myös tekijä IX inhibiittorien puuttuessa annoksia tutkittaessa kliinistä tehoa on suurennettu useilla potilailla. Siksi plasman tekijä IX aktiivisuutta on huolellisesti seurattava sopivan annoksen löytämiseksi. BeneFIX:ä käyttäviä potilaita tulisi tarkkailla tekijä IX inhibiittorien muodostumisen varalta. Mikäli odotettua tekijä IX aktiivisuutta plasmassa ei saavuteta, tai vuotoja ei hallita 6

4 tarkoituksenmukaisilla annoksilla, tekijä IX inhibiittorin esiintyminen tulisi määrittää biologisella testillä. Potilaat, joilla on inhibiittoreita Tekijä IX hoito tehoaa potilailla, jotka muodostavat tekijä IX inhibiittoreita (neutraloivia vastaaineita) vähemmän kuin 5 Bethesda yksikköä (BU). Tekijä IX tasot ja inhibiittori-pitoisuudet täytyy määrittää tarvittavan korvaushoidon varmistamiseksi. Potilaiden, joiden inhibiittorimäärä on suuri, tyypillisesti yli 5 BU, vuotojen hallinta voi vaatia tehostettua tekijä IX infuusiohoitoa. Hoito voi kuitenkin olla epäkäytännöllistä tarvittavien hyvin suurien annosten takia, joilla riittävät tekijä IX tasot pidettäisiin yllä. Jos hemostaasia ei saada suuren inhibiittorimäärän takia aikaan tekijä IX :llä, täytyy harkita (aktivoidun) protrombiini-kompleksikonsentraatin tai aktivoidun tekijä VII valmisteen käyttöä. Hemofilia B:n hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi vastata näistä hoidoista Antotapa Hoito BeneFIX hyytymistekijä IX:llä (rekombinantti) tulisi aloittaa hemofilia B:n hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. BeneFIX annetaan laskimoinfuusiona sen jälkeen kun kylmäkuivattu injektiokuiva-aine on liuotettu injektionesteisiin käytettävään veteen, Ph.Eur. Käyttökuntoon saatettu liuos on käytettävä heti, viimeistään kolmen tunnin kuluessa. Koska BeneFIX:n käyttöä jatkuvaan infuusioon ei ole arvioitu, BeneFIX :iä ei tule sekoittaa infuusionesteisiin eikä antaa tippainfuusiona. BeneFIX pitäisi antaa hitaalla infusointinopeudella. Useimmissa tapauksissa infusointia nopeudella 4 ml/min vielä siedettiin hyvin. 4.3 Kontraindikaatiot BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) saattaa olla kontraindisoitu potilailla, joiden on todettu herkistyneen hamsteriproteiineille ja muille valmisteessa oleville aineille Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Aktiivisuutta neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit) ovat harvinaisia aiemmin hoidetuilla potilailla, jotka ovat saaneet tekijä IX:ä sisältäviä valmisteita. Kliinisten tutkimusten aikana yhdessä aiemmin hoidetussa potilaassa, jota hoidettiin BeneFIX:llä, kehittyi kliinisesti merkittävä low responding inhibiittori. Koska kokemukset vasta-ainemuodostuksesta hyytymistekijä IX:lle (rekombinoitu) on rajoitetut, BeneFIX:illa hoidettavia potilaita tulee huolellisesti tarkkailla tekijä IX:n inhibiittorien muodostumisen varalta ja inhibiittorit tulee määrittää Bethesda yksikköinä sopivalla biologisella testillä. Toistaiseksi ei ole tuloksia saatavilla meneillään olevista kliinisistä BeneFIX tutkimuksista aiemmin hoitamattomien potilaiden hoidosta. Kuten millä tahansa laskimoon annosteltavalla proteiinivalmisteella, allergistyyppiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktion varhaisista oireista, joita ovat mm. nokkosrokko, yleinen urtikaria, hengenahdistus, vinkuva hengitys, hypotensio ja anafylaksia. Tekijä IX:lle vasta-aineita muodostaneilla potilailla on raportoitu mahdollisesti kohonnut anafylaksian vaara ja sen seurauksena tekijä IX:n tarpeen lisääntyminen. Potilasta tulee neuvoa lopettamaan valmisteen käyttö ja kääntymään lääkärin puoleen, jos hän saa näitä oireita. Jos ilmenee mitä tahansa reaktioita, joiden ajatellaan olevan yhteydessä BeneFIX:in antamiseen, infuusionopeutta on potilaan vasteen mukaisesti laskettava tai infuusio lopetettava. 7

5 Vaikka BeneFIX:ssä on vain tekijä IX:ää, tromboosien ja fibriinihukkaoireyhtymän (DIC) vaara olisi huomioitava. Koska tekijä IX:n kompleksikonsentraatin käyttö on historiallisesti yhdistetty tromboemboolisten komplikaatioiden kehittymiseen, tekijä IX:ää sisältävien valmisteiden käyttö voi olla mahdollinen vaaratekijä potilailla, joilla on fibrinolyysin oireita tai fibriinihukkaoireyhtymä (DIC). Tromboottisten komplikaatioiden mahdollisesta vaarasta johtuen on kliininen seuranta sopivalla biologisella testillä aloitettava tromboosi ja fibriinihukkaoireyhtymän ensimerkkien myötä annettaessa tätä valmistetta potilaille, joilla on maksasairaus, jotka on leikattu, vastasyntyneille tai potilaille, joilla on riski tromboottisiin häiriöihin tai DIC:iin. Jokaisessa tapauksessa BeneFIX hoidon etuja on tarkastettava suhteessa näiden komplikaatioiden aiheuttamaan vaaraan Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Muodollisia lääkeinteraktiotutkimuksia ei ole suoritettu BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -valmisteella Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Lisääntymistä tai imetystä koskevia eläinkokeita ei ole suoritettu BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -valmisteella. Ei tiedetä voiko BeneFIX vaikuttaa lisääntymiseen tai aiheuttaa sikiövaurioita, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille. BeneFIX:iä tulee antaa raskaana oleville tai imettäville vain, jos se on selvästi indisoitu Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei ole viitteitä siitä, että BeneFIX heikentäisi ajokykyä tai koneiden käsittelykykyä Haittavaikutukset Kuten aina annosteltaessa proteiinivalmisteita laskimoon saattaa seuraavia reaktioita ilmetä antamisen jälkeen: päänsärky, kuume, vilunväreet, punoitus, huonovointisuus, oksennus, horrostila, injektiokohdan kipu tai muita allergisen reaktion merkkejä. BeneFIX hyytymistekijä IX:llä (rekombinantti) aiemmin hoidetuilla potilailla suoritetuissa kliinisissä kokeissa raportoitiin seuraavien reaktioiden olevan joko suoraan tai mahdollisesti yhteydessä hoitoon: huonovointisuus, injektiokohdan kipu, muuttunut maku, polttava tunne leuassa ja päässä, allerginen nuha, pyörrytys, päänsärky, huimaus, hengenahdistus, kuume, laskimotulehdus tai ihonalaisen sidekudoksen tulehdus injektiokohdassa, uneliaisuus, kuiva yskä/aivastukset, ihottuma ja punoittava näppylä. Yksi potilas sai munuaisinfarktin 12 päivää vuotoon annetun BeneFIX annoksen jälkeen. Aiempaa BeneFIX annostelun suhdetta infarktiin pidetään epävarmana. Potilaan hoitoa BeneFIX:llä jatkettiin. Kliinisesti merkittävä low responding inhibiittori löydettiin yhdellä 39:sta BeneFIX:llä hoidetusta potilaasta, jotka olivat aiemmin saaneet plasmasta valmistettuja tuotteita. Tälle potilaalle voitiin jatkaa BeneFIX hoitoa ilman esitietoihin perustuvaa inhibiittoritason nousua tai anafylaksiaa. BeneFIX:iä käyttäviä potilaita tulisi seurata huolellisesti inhibiittorien muodostumisen varalta Yliannostus Satunnainen yliannos lisää tromboottisten komplikaatioiden tai DICin kehittymistä potilailla, joilla on vaara näihin komplikaatioihin. Valvonnasta on pidettävä huoli, että tromboottisten komplikaatioiden tai fibriinioireyhtymän ensioireet huomataan. 8

6 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antihemorraginen veren hyytymistekijä IX, ATC-koodi B02BD04. BeneFIX sisältää hyytymistekijä IX:ää (rekombinanttia) (nonacog alfa). Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on yksiketjuinen glykoproteiini, jonka molekyylipaino on noin Daltonia, ja joka kuuluu seriiniproteaasiperheen K-vitamiinista riippuvaisiin hyytymistekijöihin. Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on yhdistelmägeeniteknologinen DNA-pohjainen proteiini, jolla on endogeeniseen tekijä IX:ään verrattava rakenne ja toiminta. Tekijä VII/kudoksen hyytymätekijäyhdistelmä aktivoi tekijä IX:n ulkoista hyytymätietä ja tekijä XIa:n sisäistä hyytymätietä. Aktivoitunut tekijä IX yhdessä aktivoituneen tekijä VIII:n kanssa aktivoi tekijä X:n. Tämä johtaa lopulta protrombiinin muuttumiseen trombiiniksi. Trombiini muuttaa sen jälkeen fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytymä voi muodostua. Tekijä IX:n aktiivisuus puuttuu tai on erittäin heikko hemofilia B -potilailla ja korvaushoito voi olla tarpeen. Laboratoriokokeet Väliaikaista osittaisen tromboplastiini-ajan (PTT) korjautumista havaittiin. Normaaliin protrombiiniaikaan ei havaittu vaikutusta. 5.2 Farmakokinetiikka Yhden 10 minuutin i.v.-infuusiona annetun 50 IU/kg suuruisen annoksen BeneFIX hyytymistekijä IX:ää (rekombinantti) jälkeen maksimiaktiivisuus vaihteli 36 potilaalla IU/dl (keskiarvo 37,9 ± 11 IU/dl) ja biologinen puoliintumisaika vaihteli tuntiin (keskiarvo 19,4 ± 5,4 tuntia). In vivo saanto vaihteli % (keskiarvo 35,1 ± 10,6 %). BeneFIX :llä in vivo saanto oli tilastollisesti huomattavasti pienempi (28% alhaisempi) kuin saanto käytettäessä hyvin huolellisesti puhdistettua plasmasta valmistettua tekijä IX valmistetta. Yksi annettu kansainvälinen yksikkö BeneFIX:iä painokiloa kohden nosti kiertävän tekijä IX:n tasoa keskimäärin 0,8 IU/dl ( IU/dl) Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) käytettiin turvallisesti ja tehokkaasti palauttaamaan hemostaasi. Kaikki prekliinisissä tutkimuksissa havaitut BeneFIX:n farmakologiset vaikutukset tukevat käsitystä, että valmisteen anto potilaille on turvallista. BeneFIX ei osoita genotoksisia ominaisuuksia. Karsinogeenisuutta, vaikutusta hedelmällisyyden heikentymiseen tai sikiöön ei ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Sakkaroosi Ph.Eur. Glysiini Ph.Eur. L-Histidiini Ph.Eur. Polysorbaatti 80 Ph.Eur. 9

7 6.2. Yhteensopimattomuus Ei tunnettuja. 6.3 Kestoaika - Tuote myyntipakkauksessaan: Säilytettynä jääkaappilämpötilassa 2-8 C, BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) säilyy 2 vuotta. - Käyttökuntoon saatettu neste tulee käyttää heti, ts. 3 tunnin kuluessa. 6.4 Säilytys Älä käytä BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -valmistetta pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Jäätymistä on vältettävä liuotinpullon vahingoittumisen estämiseksi. Lääketukkukaupan/ apteekin on säilytettävä BeneFIX jatkuvasti jääkaapissa 2-8 C lämpötilassa. Myös potilaan on säilytettävä tuote jatkuvasti jääkaapissa 2-8 C lämpötilassa. Jos tarkoituksena on käyttää tuote avohoidossa, se voidaan siirtää tästä säilytyksestä korkeintaan 1 kuukauden ajaksi huoneenlämpöön (korkeintaan 25 C). Tämän jälkeen valmistetta ei tule siirtää enää takaisin kylmään Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) BeneFIX 250 IU pakataan 10 ml:n USP-tyyppi I lasipulloon, jossa on 20 mm:n OD od kumitulppa ja halkaisijaltaan 20 mm muovihattu. Jokaista BeneFIX-pulloa kohden on yksi pullo steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä (Ph.Eur.) sekä valmisteen käyttökuntoon saattamista ja antamista varten tarvittavat välineet (kts. Pakkausseloste) Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Älä käytä valmistetta etiketissä ilmoitetun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Yksityiskohtaiset valmistus- ja anto-ohjeet ovat pakkausselosteessa, joka tulee BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -pakkauksen mukana. Yhdistä kylmäkuivattu BeneFIX injektiokuiva-aine pakkauksessa olevaan liuottimeen (Injektionesteisiin käytettävä vesi, Ph.Eur.) kaksipäisen kanyylin avulla. Pyöritä pulloa varovasti, kunnes jauhe on kokonaan liuennut. Liuottamisen jälkeen valmiste vedetään (pakkausselds teessa mukana olevan) steriilin suodatinkanyylin kautta steriiliin kertakäyttöruiskuun. Liuos on hävitettävä, jos siinä näkyy hiukkasia tai se on värjäytynyt. Liuottamisen jälkeen tuote on käytettävä 3 tunnin kuluessa. Käyttämättä jäänyt liuos, tyhjät injektiopullot ja käytetyt neulat ja ruiskut tulee hävittää asianmukaisesti. Säilytä kaikki lääkevalmisteet asianmukaisesti. Ei lasten ulottuville. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 10

8 Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodiére Paris France 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11

9 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BeneFIX 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) on kylmäkuivattu injektiokuiva-aine jossa on nominaalisesti 500 IU/pullo. Käyttökuntoon saatettuna 5 ml:aan injektionesteisiin käytettävään veteen liuotettu tuote sisältää noin 100 IU/ml. Vahvuus (IU) on määritelty käyttämällä in vitro yksivaiheista hyytymistestiä Maailman Terveysjärjestön (WHO) kansainvälistä standardia vastaan. BeneFIX hyytymistekijä IX:n (rekombinantti) spesifinen aktiivisuus on vähintään 200 IU/mg proteiinia. BeneFIX sisältää hyytymistekijä IX:ää (rekombinanttia), (INN = nonacog alfa). Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on puhdistettu proteiini, jossa on 415 aminohappoa yksinkertaisessa ketjussa. Sen primääri aminohappojärjestys on sama kuin plasmasta valmistetun hyytymistekijä IX:n Ala 148 alleelisella muodolla ja kääntämisen jälkeisen rekombinanttimolekyylin modifikaatiot näyttävät olevan lähes identtisiä plasmasta saadun molekyylin modifikaatioiden kanssa. Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on glykoproteiini, jota erittyy geneettisesti käsitellyistä nisäkkään soluista, jotka ovat peräisin kiinanhamsterin munasarjasta (CHO). 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot BeneFIX hyytymistekijä IX:ää (rekombinanttia) käytetään aiemmin hoidettujen hemofilia B:stä (synnynnäisen hyytymistekijä IX:n puutteesta tai Christmas disease) kärsivien potilaiden verenvuotojen hallintaan ja ehkäisyyn sekä rutiini- ja leikkausprofylaksiaan. BeneFIX hoitoa voidaan jatkaa hyytymätekijä IX inhibiittorin (neutraloiva vasta-aine) alittaessa 5 Bethesda yksikköä ja jos potilaan kliininen vaste jatkuu veressä kiertävän hyytymistekijä IX:n lisääntymisellä Annostus ja antotapa Annostus Annostus ja hoidon kesto riippuvat tekijä IX:n puutteen vakavuudesta, vuotokohdasta ja vuodon laajuudesta sekä potilaan kliinisestä tilasta, iästä ja tekijä IX saannosta. Käytettävät annokset olisi tarkistettava potilaan kliinisen vasteen ja, milloin kliinisesti indisoitua, tekijä IX vaikuttavaan saantotasoon. Tarvittavan BeneFIX hyytymistekijä IX:n (rekombinantti) annoksen arviointi voidaan perustaa siihen empiiriseen havaintoon, että yksi tekijä IX-yksikkö/kg lisää veressä kiertävän tekijä IX:n tasoa 0,8 IU/dl. Seuraava esimerkki havainnollistaa annoksen laskemista: tarvittava tekijä IX potilaan paino haluttu tekijä IX 1,2 IU/kg 12

10 IU määrä = (kg) x lisäys (%) x Halutun tekijä IX aktiivisuustason varmistamiseksi kehotetaan potilasta seuraamaan tarkkaan tekijä IX aktiivisuus-määrityksin, varsinkin kirurgisissa toimenpiteissä. Seuraavaa kaaviota voidaan verenvuodoissa ja leikkauksissa käyttää ohjeellisesti: Veressä kiertävän Anto Hoidon tekijä IX tarvittava tiheys kesto Vuototyyppi aktiivisuus (%) (tuntia) (vrk) Pienehköt Hemartroosit, ei komplisoidut, pinnalliset lihasvuodot, pinnalliset pehmytkudos vuodot Keskivaikeat Intramuskulaariset Hoidetaan kunnes haavat, vuoto lakkaa ja pehmytkudoshaavat paraneminen voi limakalvot, hampaan- alkaa; noin 2-7päivää poistot, hematuriat Vaikeat Nielu, nielun taka osa, vatsaontelon takainen alue, keskushermosto, kirurgiset toimenpiteet Lähde: Roberts HR, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7(6): Infusoitavan BeneFIX:in määrä samoin kuin infuusiotiheys vaihtelevat potilaskohtaisesti ja kliinisen tilanteen mukaan. BeneFIX voidaan antaa myös IU/kg säännöllisinä annoksina (2-3 kertaa viikossa) vuotojen ehkäisyyn. Myös tekijä IX inhibiittorien puuttuessa annoksia tutkittaessa kliinistä tehoa on suurennettu useilla potilailla. Siksi plasman tekijä IX aktiivisuutta on huolellisesti seurattava sopivan annoksen löytämiseksi. BeneFIX:ä käyttäviä potilaita tulisi tarkkailla tekijä IX inhibiittorien muodostumisen varalta. Mikäli odotettua tekijä IX aktiivisuutta plasmassa ei saavuteta, tai vuotoja ei hallita 13

11 tarkoituksenmukaisilla annoksilla, tekijä IX inhibiittorin esiintyminen tulisi määrittää biologisella testillä. Potilaat, joilla on inhibiittoreita Tekijä IX hoito tehoaa potilailla, jotka muodostavat tekijä IX inhibiittoreita (neutraloivia vastaaineita) vähemmän kuin 5 Bethesda yksikköä (BU). Tekijä IX tasot ja inhibiittori-pitoisuudet täytyy määrittää tarvittavan korvaushoidon varmistamiseksi. Potilaiden, joiden inhibiittorimäärä on suuri, tyypillisesti yli 5 BU, vuotojen hallinta voi vaatia tehostettua tekijä IX infuusiohoitoa. Hoito voi kuitenkin olla epäkäytännöllistä tarvittavien hyvin suurien annosten takia, joilla riittävät tekijä IX tasot pidettäisiin yllä. Jos hemostaasia ei saada suuren inhibiittorimäärän takia aikaan tekijä IX :llä, täytyy harkita (aktivoidun) protrombiini-kompleksikonsentraatin tai aktivoidun tekijä VII valmisteen käyttöä. Hemofilia B:n hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi vastata näistä hoidoista Antotapa Hoito BeneFIX hyytymistekijä IX:llä (rekombinantti) tulisi aloittaa hemofilia B:n hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. BeneFIX annetaan laskimoinfuusiona sen jälkeen kun kylmäkuivattu injektiokuiva-aine on liuotettu injektionesteisiin käytettävään veteen, Ph.Eur. Käyttökuntoon saatettu liuos on käytettävä heti, viimeistään kolmen tunnin kuluessa. Koska BeneFIX:n käyttöä jatkuvaan infuusioon ei ole arvioitu, BeneFIX :iä ei tule sekoittaa infuusionesteisiin eikä antaa tippainfuusiona. BeneFIX pitäisi antaa hitaalla infusointinopeudella. Useimmissa tapauksissa infusointia nopeudella 4 ml/min vielä siedettiin hyvin Kontraindikaatiot BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) saattaa olla kontraindisoitu potilailla, joiden on todettu herkistyneen hamsteriproteiineille ja muille valmisteessa oleville aineille Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Aktiivisuutta neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit) ovat harvinaisia aiemmin hoidetuilla potilailla, jotka ovat saaneet tekijä IX:ä sisältäviä valmisteita. Kliinisten tutkimusten aikana yhdessä aiemmin hoidetussa potilaassa, jota hoidettiin BeneFIX:llä, kehittyi kliinisesti merkittävä low responding inhibiittori. Koska kokemukset vasta-ainemuodostuksesta hyytymistekijä IX:lle (rekombinoitu) on rajoitetut, BeneFIX:illa hoidettavia potilaita tulee huolellisesti tarkkailla tekijä IX:n inhibiittorien muodostumisen varalta ja inhibiittorit tulee määrittää Bethesda yksikköinä sopivalla biologisella testillä. Toistaiseksi ei ole tuloksia saatavilla meneillään olevista kliinisistä BeneFIX tutkimuksista aiemmin hoitamattomien potilaiden hoidosta. Kuten millä tahansa laskimoon annosteltavalla proteiinivalmisteella, allergistyyppiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktion varhaisista oireista, joita ovat mm. nokkosrokko, yleinen urtikaria, hengenahdistus, vinkuva hengitys, hypotensio ja anafylaksia. Tekijä IX:lle vasta-aineita muodostaneilla potilailla on raportoitu mahdollisesti kohonnut anafylaksian vaara ja sen seurauksena tekijä IX:n tarpeen lisääntyminen. Potilasta tulee neuvoa lopettamaan valmisteen käyttö ja kääntymään lääkärin puoleen, jos hän saa näitä oireita. Jos ilmenee mitä tahansa reaktioita, joiden ajatellaan olevan yhteydessä BeneFIX:in antamiseen, infuusionopeutta on potilaan vasteen mukaisesti laskettava tai infuusio lopetettava. 14

12 Vaikka BeneFIX:ssä on vain tekijä IX:ää, tromboosien ja fibriinihukkaoireyhtymän (DIC) vaara olisi huomioitava. Koska tekijä IX:n kompleksikonsentraatin käyttö on historiallisesti yhdistetty tromboemboolisten komplikaatioiden kehittymiseen, tekijä IX:ää sisältävien valmisteiden käyttö voi olla mahdollinen vaaratekijä potilailla, joilla on fibrinolyysin oireita tai fibriinihukkaoireyhtymä (DIC). Tromboottisten komplikaatioiden mahdollisesta vaarasta johtuen on kliininen seuranta sopivalla biologisella testillä aloitettava tromboosi ja fibriinihukkaoireyhtymän ensimerkkien myötä annettaessa tätä valmistetta potilaille, joilla on maksasairaus, jotka on leikattu, vastasyntyneille tai potilaille, joilla on riski tromboottisiin häiriöihin tai DIC:iin. Jokaisessa tapauksessa BeneFIX hoidon etuja on tarkastettava suhteessa näiden komplikaatioiden aiheuttamaan vaaraan Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Muodollisia lääkeinteraktiotutkimuksia ei ole suoritettu BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -valmisteella Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Lisääntymistä tai imetystä koskevia eläinkokeita ei ole suoritettu BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -valmisteella. Ei tiedetä voiko BeneFIX vaikuttaa lisääntymiseen tai aiheuttaa sikiövaurioita, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille. BeneFIX:iä tulee antaa raskaana oleville tai imettäville vain, jos se on selvästi indisoitu Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei ole viitteitä siitä, että BeneFIX heikentäisi ajokykyä tai koneiden käsittelykykyä Haittavaikutukset Kuten aina annosteltaessa proteiinivalmisteita laskimoon saattaa seuraavia reaktioita ilmetä antamisen jälkeen: päänsärky, kuume, vilunväreet, punoitus, huonovointisuus, oksennus, horrostila, injektiokohdan kipu tai muita allergisen reaktion merkkejä. BeneFIX hyytymistekijä IX:llä (rekombinantti) aiemmin hoidetuilla potilailla suoritetuissa kliinisissä kokeissa raportoitiin seuraavien reaktioiden olevan joko suoraan tai mahdollisesti yhteydessä hoitoon: huonovointisuus, injektiokohdan kipu, muuttunut maku, polttava tunne leuassa ja päässä, allerginen nuha, pyörrytys, päänsärky, huimaus, hengenahdistus, kuume, laskimotulehdus tai ihonalaisen sidekudoksen tulehdus injektiokohdassa, uneliaisuus, kuiva yskä/aivastukset, ihottuma ja punoittava näppylä. Yksi potilas sai munuaisinfarktin 12 päivää vuotoon annetun BeneFIX annoksen jälkeen. Aiempaa BeneFIX annostelun suhdetta infarktiin pidetään epävarmana. Potilaan hoitoa BeneFIX:llä jatkettiin. Kliinisesti merkittävä low responding inhibiittori löydettiin yhdellä 39:sta BeneFIX:llä hoidetusta potilaasta, jotka olivat aiemmin saaneet plasmasta valmistettuja tuotteita. Tälle potilaalle voitiin jatkaa BeneFIX hoitoa ilman esitietoihin perustuvaa inhibiittoritason nousua tai anafylaksiaa. BeneFIX:iä käyttäviä potilaita tulisi seurata huolellisesti inhibiittorien muodostumisen varalta Yliannostus Satunnainen yliannos lisää tromboottisten komplikaatioiden tai DICin kehittymistä potilailla, joilla on vaara näihin komplikaatioihin. Valvonnasta on pidettävä huoli, että tromboottisten komplikaatioiden tai fibriinioireyhtymän ensioireet huomataan. 15

13 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antihemorraginen veren hyytymistekijä IX, ATC-koodi B02BD04. BeneFIX sisältää hyytymistekijä IX:ää (rekombinanttia) (nonacog alfa). Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on yksiketjuinen glykoproteiini, jonka molekyylipaino on noin Daltonia, ja joka kuuluu seriiniproteaasiperheen K-vitamiinista riippuvaisiin hyytymistekijöihin. Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on yhdistelmägeeniteknologinen DNA-pohjainen proteiini, jolla on endogeeniseen tekijä IX:ään verrattava rakenne ja toiminta. Tekijä VII/kudoksen hyytymätekijäyhdistelmä aktivoi tekijä IX:n ulkoista hyytymätietä ja tekijä XIa:n sisäistä hyytymätietä. Aktivoitunut tekijä IX yhdessä aktivoituneen tekijä VIII:n kanssa aktivoi tekijä X:n. Tämä johtaa lopulta protrombiinin muuttumiseen trombiiniksi. Trombiini muuttaa sen jälkeen fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytymä voi muodostua. Tekijä IX:n aktiivisuus puuttuu tai on erittäin heikko hemofilia B -potilailla ja korvaushoito voi olla tarpeen. Laboratoriokokeet Väliaikaista osittaisen tromboplastiini-ajan (PTT) korjautumista havaittiin. Normaaliin protrombiiniaikaan ei havaittu vaikutusta Farmakokinetiikka Yhden 10 minuutin i.v.-infuusiona annetun 50 IU/kg suuruisen annoksen BeneFIX hyytymistekijä IX:ää (rekombinantti) jälkeen maksimiaktiivisuus vaihteli 36 potilaalla IU/dl (keskiarvo 37,9 ± 11 IU/dl) ja biologinen puoliintumisaika vaihteli tuntiin (keskiarvo 19,4 ± 5,4 tuntia). In vivo saanto vaihteli % (keskiarvo 35,1 ± 10,6 %). BeneFIX :llä in vivo saanto oli tilastollisesti huomattavasti pienempi (28% alhaisempi) kuin saanto käytettäessä hyvin huolellisesti puhdistettua plasmasta valmistettua tekijä IX valmistetta. Yksi annettu kansainvälinen yksikkö BeneFIX:iä painokiloa kohden nosti kiertävän tekijä IX:n tasoa keskimäärin 0,8 IU/dl ( IU/dl) Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) käytettiin turvallisesti ja tehokkaasti palauttaamaan hemostaasi. Kaikki prekliinisissä tutkimuksissa havaitut BeneFIX:n farmakologiset vaikutukset tukevat käsitystä, että valmisteen anto potilaille on turvallista. BeneFIX ei osoita genotoksisia ominaisuuksia. Karsinogeenisuutta, vaikutusta hedelmällisyyden heikentymiseen tai sikiöön ei ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Sakkaroosi Ph.Eur. Glysiini Ph.Eur. L-Histidiini Ph.Eur. Polysorbaatti 80 Ph.Eur. 16

14 6.2. Yhteensopimattomuus Ei tunnettuja Kestoaika - Tuote myyntipakkauksessaan: Säilytettynä jääkaappilämpötilassa 2-8 C, BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) säilyy 2 vuotta. - Käyttökuntoon saatettu neste tulee käyttää heti, ts. 3 tunnin kuluessa Säilytys Älä käytä BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -valmistetta pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Jäätymistä on vältettävä liuotinpullon vahingoittumisen estämiseksi. Lääketukkukaupan/ apteekin on säilytettävä BeneFIX jatkuvasti jääkaapissa 2-8 C lämpötilassa. Myös potilaan on säilytettävä tuote jatkuvasti jääkaapissa 2-8 C lämpötilassa. Jos tarkoituksena on käyttää tuote avohoidossa, se voidaan siirtää tästä säilytyksestä korkeintaan 1 kuukauden ajaksi huoneenlämpöön (korkeintaan 25 C). Tämän jälkeen valmistetta ei tule siirtää enää takaisin kylmään Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) BeneFIX 500 IU pakataan 10 ml:n USP-tyyppi I lasipulloon, jossa on 20 mm:n OD kumitulppa ja halkaisijaltaan 20 mm muovihattu. Jokaista BeneFIX-pulloa kohden on yksi pullo steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä (Ph.Eur.) sekä valmisteen käyttökuntoon saattamista ja antamista varten tarvittavat välineet (kts. Pakkausseloste) Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Älä käytä valmistetta etiketissä ilmoitetun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Yksityiskohtaiset valmistus- ja anto-ohjeet ovat pakkausselosteessa, joka tulee BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -pakkauksen mukana. Yhdistä kylmäkuivattu BeneFIX injektiokuiva-aine pakkauksessa olevaan liuottimeen (Injektionesteisiin käytettävä vesi, Ph.Eur.) kaksipäisen kanyylin avulla. Pyöritä pulloa varovasti, kunnes jauhe on kokonaan liuennut. Liuottamisen jälkeen valmiste vedetään (pakkausselds teessa mukana olevan) steriilin suodatinkanyylin kautta steriiliin kertakäyttöruiskuun. Liuos on hävitettävä, jos siinä näkyy hiukkasia tai se on värjäytynyt. Liuottamisen jälkeen tuote on käytettävä 3 tunnin kuluessa. Käyttämättä jäänyt liuos, tyhjät injektiopullot ja käytetyt neulat ja ruiskut tulee hävittää asianmukaisesti. Säilytä kaikki lääkevalmisteet asianmukaisesti. Ei lasten ulottuville. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 17

15 Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodiére Paris France 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 18

16 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI BeneFIX 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) on kylmäkuivattu injektiokuiva-aine jossa on nominaalisesti 1000 IU/pullo. Käyttökuntoon saatettuna 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävään veteen liuotettu tuote sisältää noin 100 IU/ml. Vahvuus (IU) on määritelty käyttämällä in vitro yksivaiheista hyytymistestiä Maailman Terveysjärjestön (WHO) kansainvälistä standardia vastaan. BeneFIX hyytymistekijä IX:n (rekombinantti) spesifinen aktiivisuus on vähintään 200 IU/mg proteiinia. BeneFIX sisältää hyytymistekijä IX:ää (rekombinanttia), (INN = nonacog alfa). Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on puhdistettu proteiini, jossa on 415 aminohappoa yksinkertaisessa ketjussa. Sen primääri aminohappojärjestys on sama kuin plasmasta valmistetun hyytymistekijä IX:n Ala 148 alleelisella muodolla ja kääntämisen jälkeisen rekombinanttimolekyylin modifikaatiot näyttävät olevan lähes identtisiä plasmasta saadun molekyylin modifikaatioiden kanssa. Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on glykoproteiini, jota erittyy geneettisesti käsitellyistä nisäkkään soluista, jotka ovat peräisin kiinanhamsterin munasarjasta (CHO). 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot BeneFIX hyytymistekijä IX:ää (rekombinanttia) käytetään aiemmin hoidettujen hemofilia B:stä (synnynnäisen hyytymistekijä IX:n puutteesta tai Christmas disease) kärsivien potilaiden verenvuotojen hallintaan ja ehkäisyyn sekä rutiini- ja leikkausprofylaksiaan. BeneFIX hoitoa voidaan jatkaa hyytymätekijä IX inhibiittorin (neutraloiva vasta-aine) alittaessa 5 Bethesda yksikköä ja jos potilaan kliininen vaste jatkuu veressä kiertävän hyytymistekijä IX:n lisääntymisellä Annostus ja antotapa Annostus Annostus ja hoidon kesto riippuvat tekijä IX:n puutteen vakavuudesta, vuotokohdasta ja vuodon laajuudesta sekä potilaan kliinisestä tilasta, iästä ja tekijä IX saannosta. Käytettävät annokset olisi tarkistettava potilaan kliinisen vasteeen ja, milloin kliinisesti indisoitua, tekijä IX vaikuttavaan saantotasoon. Tarvittavan BeneFIX hyytymistekijä IX:n (rekombinantti) annoksen arviointi voidaan perustaa siihen empiiriseen havaintoon, että yksi tekijä IX-yksikkö/kg lisää veressä kiertävän tekijä IX:n tasoa 0,8 IU/dl. Seuraava esimerkki havainnollistaa annoksen laskemista: tarvittava tekijä IX potilaan paino haluttu tekijä IX 1,2 IU/kg 19

17 IU määrä = (kg) x lisäys (%) x Halutun tekijä IX aktiivisuustason varmistamiseksi kehotetaan potilasta seuraamaan tarkkaan tekijä IX aktiivisuus-määrityksin, varsinkin kirurgisissa toimenpiteissä. Seuraavaa kaaviota voidaan verenvuodoissa ja leikkauksissa käyttää ohjeellisesti: Veressä kiertävän Anto Hoidon tekijä IX tarvittava tiheys kesto Vuototyyppi aktiivisuus (%) (tuntia) (vrk) Pienehköt Hemartroosit, ei komplisoidut, pinnalliset lihasvuodot, pinnalliset pehmytkudos vuodot Keskivaikeat Intramuskulaariset Hoidetaan kunnes haavat, vuoto lakkaa ja pehmytkudoshaavat paraneminen voi limakalvot, hampaan- alkaa; noin 2-7päivää poistot, hematuriat Vaikeat Nielu, nielun taka osa, vatsaontelon takainen alue, keskushermosto, kirurgiset toimenpiteet Lähde: Roberts HR, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7(6): Infusoitavan BeneFIX:in määrä samoin kuin infuusiotiheys vaihtelevat potilaskohtaisesti ja kliinisen tilanteen mukaan. BeneFIX voidaan antaa myös IU/kg säännöllisinä annoksina (2-3 kertaa viikossa) vuotojen ehkäisyyn. Myös tekijä IX inhibiittorien puuttuessa annoksia tutkittaessa kliinistä tehoa on suurennettu useilla potilailla. Siksi plasman tekijä IX aktiivisuutta on huolellisesti seurattava sopivan annoksen löytämiseksi. BeneFIX:ä käyttäviä potilaita tulisi tarkkailla tekijä IX inhibiittorien muodostumisen varalta. Mikäli odotettua tekijä IX aktiivisuutta plasmassa ei saavuteta, tai vuotoja ei hallita 20

18 tarkoituksenmukaisilla annoksilla, tekijä IX inhibiittorin esiintyminen tulisi määrittää biologisella testillä. Potilaat, joilla on inhibiittoreita Tekijä IX hoito tehoaa potilailla, jotka muodostavat tekijä IX inhibiittoreita (neutraloivia vastaaineita) vähemmän kuin 5 Bethesda yksikköä (BU). Tekijä IX tasot ja inhibiittori-pitoisuudet täytyy määrittää tarvittavan korvaushoidon varmistamiseksi. Potilaiden, joiden inhibiittorimäärä on suuri, tyypillisesti yli 5 BU, vuotojen hallinta voi vaatia tehostettua tekijä IX infuusiohoitoa. Hoito voi kuitenkin olla epäkäytännöllistä tarvittavien hyvin suurien annosten takia, joilla riittävät tekijä IX tasot pidettäisiin yllä. Jos hemostaasia ei saada suuren inhibiittorimäärän takia aikaan tekijä IX :llä, täytyy harkita (aktivoidun) protrombiini-kompleksikonsentraatin tai aktivoidun tekijä VII valmisteen käyttöä. Hemofilia B:n hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi vastata näistä hoidoista Antotapa Hoito BeneFIX hyytymistekijä IX:llä (rekombinantti) tulisi aloittaa hemofilia B:n hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. BeneFIX annetaan laskimoinfuusiona sen jälkeen kun kylmäkuivattu injektiokuiva-aine on liuotettu injektionesteisiin käytettävään veteen, Ph.Eur. Käyttökuntoon saatettu liuos on käytettävä heti, viimeistään kolmen tunnin kuluessa. Koska BeneFIX:n käyttöä jatkuvaan infuusioon ei ole arvioitu, BeneFIX :iä ei tule sekoittaa infuusionesteisiin eikä antaa tippainfuusiona. BeneFIX pitäisi antaa hitaalla infusointinopeudella. Useimmissa tapauksissa infusointia nopeudella 4 ml/min vielä siedettiin hyvin Kontraindikaatiot BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) saattaa olla kontraindisoitu potilailla, joiden on todettu herkistyneen hamsteriproteiineille ja muille valmisteessa oleville aineille Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Aktiivisuutta neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit) ovat harvinaisia aiemmin hoidetuilla potilailla, jotka ovat saaneet tekijä IX:ä sisältäviä valmisteita. Kliinisten tutkimusten aikana yhdessä aiemmin hoidetussa potilaassa, jota hoidettiin BeneFIX:llä, kehittyi kliinisesti merkittävä low responding inhibiittori. Koska kokemukset vasta-ainemuodostuksesta hyytymistekijä IX:lle (rekombinoitu) on rajoitetut, BeneFIX:illa hoidettavia potilaita tulee huolellisesti tarkkailla tekijä IX:n inhibiittorien muodostumisen varalta ja inhibiittorit tulee määrittää Bethesda yksikköinä sopivalla biologisella testillä. Toistaiseksi ei ole tuloksia saatavilla meneillään olevista kliinisistä BeneFIX tutkimuksista aiemmin hoitamattomien potilaiden hoidosta. Kuten millä tahansa laskimoon annosteltavalla proteiinivalmisteella, allergistyyppiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktion varhaisista oireista, joita ovat mm. nokkosrokko, yleinen urtikaria, hengenahdistus, vinkuva hengitys, hypotensio ja anafylaksia. Tekijä IX:lle vasta-aineita muodostaneilla potilailla on raportoitu mahdollisesti kohonnut anafylaksian vaara ja sen seurauksena tekijä IX:n tarpeen lisääntyminen. Potilasta tulee neuvoa lopettamaan valmisteen käyttö ja kääntymään lääkärin puoleen, jos hän saa näitä oireita. Jos ilmenee mitä tahansa reaktioita, joiden ajatellaan olevan yhteydessä BeneFIX:in antamiseen, infuusionopeutta on potilaan vasteen mukaisesti laskettava tai infuusio lopetettava. 21

19 Vaikka BeneFIX:ssä on vain tekijä IX:ää, tromboosien ja fibriinihukkaoireyhtymän (DIC) vaara olisi huomioitava. Koska tekijä IX:n kompleksikonsentraatin käyttö on historiallisesti yhdistetty tromboemboolisten komplikaatioiden kehittymiseen, tekijä IX:ää sisältävien valmisteiden käyttö voi olla mahdollinen vaaratekijä potilailla, joilla on fibrinolyysin oireita tai fibriinihukkaoireyhtymä (DIC). Tromboottisten komplikaatioiden mahdollisesta vaarasta johtuen on kliininen seuranta sopivalla biologisella testillä aloitettava tromboosi ja fibriinihukkaoireyhtymän ensimerkkien myötä annettaessa tätä valmistetta potilaille, joilla on maksasairaus, jotka on leikattu, vastasyntyneille tai potilaille, joilla on riski tromboottisiin häiriöihin tai DIC:iin. Jokaisessa tapauksessa BeneFIX hoidon etuja on tarkastettava suhteessa näiden komplikaatioiden aiheuttamaan vaaraan Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Muodollisia lääkeinteraktiotutkimuksia ei ole suoritettu BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -valmisteella Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Lisääntymistä tai imetystä koskevia eläinkokeita ei ole suoritettu BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -valmisteella. Ei tiedetä voiko BeneFIX vaikuttaa lisääntymiseen tai aiheuttaa sikiövaurioita, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille. BeneFIX:iä tulee antaa raskaana oleville tai imettäville vain, jos se on selvästi indisoitu Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei ole viitteitä siitä, että BeneFIX heikentäisi ajokykyä tai koneiden käsittelykykyä Haittavaikutukset Kuten aina annosteltaessa proteiinivalmisteita laskimoon saattaa seuraavia reaktioita ilmetä antamisen jälkeen: päänsärky, kuume, vilunväreet, punoitus, huonovointisuus, oksennus, horrostila, injektiokohdan kipu tai muita allergisen reaktion merkkejä. BeneFIX hyytymistekijä IX:llä (rekombinantti) aiemmin hoidetuilla potilailla suoritetuissa kliinisissä kokeissa raportoitiin seuraavien reaktioiden olevan joko suoraan tai mahdollisesti yhteydessä hoitoon: huonovointisuus, injektiokohdan kipu, muuttunut maku, polttava tunne leuassa ja päässä, allerginen nuha, pyörrytys, päänsärky, huimaus, hengenahdistus, kuume, laskimotulehdus tai ihonalaisen sidekudoksen tulehdus injektiokohdassa, uneliaisuus, kuiva yskä/aivastukset, ihottuma ja punoittava näppylä. Yksi potilas sai munuaisinfarktin 12 päivää vuotoon annetun BeneFIX annoksen jälkeen. Aiempaa BeneFIX annostelun suhdetta infarktiin pidetään epävarmana. Potilaan hoitoa BeneFIX:llä jatkettiin. Kliinisesti merkittävä low responding inhibiittori löydettiin yhdellä 39:sta BeneFIX:llä hoidetusta potilaasta, jotka olivat aiemmin saaneet plasmasta valmistettuja tuotteita. Tälle potilaalle voitiin jatkaa BeneFIX hoitoa ilman esitietoihin perustuvaa inhibiittoritason nousua tai anafylaksiaa. BeneFIX:iä käyttäviä potilaita tulisi seurata huolellisesti inhibiittorien muodostumisen varalta Yliannostus Satunnainen yliannos lisää tromboottisten komplikaatioiden tai DICin kehittymistä potilailla, joilla on vaara näihin komplikaatioihin. Valvonnasta on pidettävä huoli, että tromboottisten komplikaatioiden tai fibriinioireyhtymän ensioireet huomataan. 22

20 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antihemorraginen veren hyytymistekijä IX, ATC-koodi B02BD04. BeneFIX sisältää hyytymistekijä IX:ää (rekombinanttia) (nonacog alfa). Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on yksiketjuinen glykoproteiini, jonka molekyylipaino on noin Daltonia, ja joka kuuluu seriiniproteaasiperheen K-vitamiinista riippuvaisiin hyytymistekijöihin. Hyytymistekijä IX (rekombinantti) on yhdistelmägeeniteknologinen DNA-pohjainen proteiini, jolla on endogeeniseen tekijä IX:ään verrattava rakenne ja toiminta. Tekijä VII/kudoksen hyytymätekijäyhdistelmä aktivoi tekijä IX:n ulkoista hyytymätietä ja tekijä XIa:n sisäistä hyytymätietä. Aktivoitunut tekijä IX yhdessä aktivoituneen tekijä VIII:n kanssa aktivoi tekijä X:n. Tämä johtaa lopulta protrombiinin muuttumiseen trombiiniksi. Trombiini muuttaa sen jälkeen fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytymä voi muodostua. Tekijä IX:n aktiivisuus puuttuu tai on erittäin heikko hemofilia B -potilailla ja korvaushoito voi olla tarpeen. Laboratoriokokeet Väliaikaista osittaisen tromboplastiini-ajan (PTT) korjautumista havaittiin. Normaaliin protrombiiniaikaan ei havaittu vaikutusta Farmakokinetiikka Yhden 10 minuutin i.v.-infuusiona annetun 50 IU/kg suuruisen annoksen BeneFIX hyytymistekijä IX:ää (rekombinantti) jälkeen maksimiaktiivisuus vaihteli 36 potilaalla IU/dl (keskiarvo 37,9 ± 11 IU/dl) ja biologinen puoliintumisaika vaihteli tuntiin (keskiarvo 19,4 ± 5,4 tuntia). In vivo saanto vaihteli % (keskiarvo 35,1 ± 10,6 %). BeneFIX :llä in vivo saanto oli tilastollisesti huomattavasti pienempi (28% alhaisempi) kuin saanto käytettäessä hyvin huolellisesti puhdistettua plasmasta valmistettua tekijä IX valmistetta. Yksi annettu kansainvälinen yksikkö BeneFIX:iä painokiloa kohden nosti kiertävän tekijä IX:n tasoa keskimäärin 0,8 IU/dl ( IU/dl) Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) käytettiin turvallisesti ja tehokkaasti palauttaamaan hemostaasi. Kaikki prekliinisissä tutkimuksissa havaitut BeneFIX:n farmakologiset vaikutukset tukevat käsitystä, että valmisteen anto potilaille on turvallista. BeneFIX ei osoita genotoksisia ominaisuuksia. Karsinogeenisuutta, vaikutusta hedelmällisyyden heikentymiseen tai sikiöön ei ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Sakkaroosi Ph.Eur. Glysiini Ph.Eur. L-Histidiini Ph.Eur. Polysorbaatti 80 Ph.Eur. 23

21 6.2. Yhteensopimattomuus Ei tunnettuja Kestoaika - Tuote myyntipakkauksessaan: Säilytettynä jääkaappilämpötilassa 2-8 C, BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) säilyy 2 vuotta. - Käyttökuntoon saatettu neste tulee käyttää heti, ts. 3 tunnin kuluessa. 6.4 Säilytys Älä käytä BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -valmistetta pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Jäätymistä on vältettävä liuotinpullon vahingoittumisen estämiseksi. Lääketukkukaupan/ apteekin on säilytettävä BeneFIX jatkuvasti jääkaapissa 2-8 C lämpötilassa. Myös potilaan on säilytettävä tuote jatkuvasti jääkaapissa 2-8 C lämpötilassa. Jos tarkoituksena on käyttää tuote avohoidossa, se voidaan siirtää tästä säilytyksestä korkeintaan 1 kuukauden ajaksi huoneenlämpöön (korkeintaan 25 C). Tämän jälkeen valmistetta ei tule siirtää enää takaisin kylmään Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) BeneFIX 1000 IU pakataan 20 ml:n USP-tyyppi I lasipulloon, jossa on 20 mm:n OD kumitulppa ja halkaisijaltaan 20 mm muovihattu. Jokaista BeneFIX-pulloa kohden on yksi pullo steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä (Ph.Eur.) sekä valmisteen käyttökuntoon saattamista ja antamista varten tarvittavat välineet (kts. Pakkausseloste) Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Älä käytä valmistetta etiketissä ilmoitetun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Yksityiskohtaiset valmistus- ja anto-ohjeet ovat pakkausselosteessa, joka tulee BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) -pakkauksen mukana. Yhdistä kylmäkuivattu BeneFIX injektiokuiva-aine pakkauksessa olevaan liuottimeen (Injektionesteisiin käytettävä vesi, Ph.Eur.) kaksipäisen kanyylin avulla. Pyöritä pulloa varovasti, kunnes jauhe on kokonaan liuennut. Liuottamisen jälkeen valmiste vedetään (pakkausselds teessa mukana olevan) steriilin suodatinkanyylin kautta steriiliin kertakäyttöruiskuun. Liuos on hävitettävä, jos siinä näkyy hiukkasia tai se on värjäytynyt. Liuottamisen jälkeen tuote on käytettävä 3 tunnin kuluessa. Käyttämättä jäänyt liuos, tyhjät injektionpullot ja käytetyt neulat ja ruiskut tulee hävittää asianmukaisesti. Säilytä kaikki lääkevalmisteet asianmukaisesti. Ei lasten ulottuville. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 24

22 Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodiére Paris France 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25

23 LIITE II MAAHANTUONNISTA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA, TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET SEKÄ MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET 26

24 A. VALMISTUSLUVAN HALTIJA Maahantuonnista ja erän vapauttamisesta vastaava valmistaja Euroopan talousalueella Baxter S.A. Boulevard René Branquart Lessines - Belgia Valmistusluvan on 13. joulukuuta 1994 myöntänyt Ministère de la Santé Publique et de l Environnement, Inspection Générale de la Pharmacie, Quartier Vésale, 1010 Bruxelles, Belgia. B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys, jota ei voida uusia. C. ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella vuosittain arvioidaan uudelleen valmisteen hyöty/haittasuhde. Kliiniset tiedot 1. Yhtiö saattaa päätökseen käynnissä olevat PTP-tutkimukset (C ja C ), joissa kutakin 54 mukana olevasta potilaasta tarkkaillaan kahden vuoden ajan. Olennaiset lopulliset tiedot toimitetaan 31. heinäkuuta Kirurgisessa tutkimuksessa (C ) mukana olevia potilaita seurataan sivuvaikutusten osalta 12 kuukauden ajan. Olennaiset tiedot toimitetaan 31. heinäkuuta Tarvetta BENEFIX-annoksen korottamiseen ei ole täysin selitetty. Kliinisissä tutkimuksissa useiden potilaiden BENEFIX-annosta korotettiin verenvuodon hoitamiseksi tai ennalta ehkäisemiseksi. Genetics Institute toimittaa 31. heinäkuuta 1997 tarkat tilastot annostuksen ja kaikkien tutkimuksissa mukana olleiden potilaiden kliinisen reaktion suhteesta. 4. Yhtiötä pyydetään seuraamaan tarkasti mahdollista trombogeenisyyttä koskevaan evidenssiä BENEFIXillä hoidetuissa potilaissa ja toimittamaan säännöllisesti tarkoituksenmukaiset tiedot säännöllisissä turvallisuusraporteissa (Periodic Safety Update Reports). Intravaskulaarisia kogulaatiomarkkereita koskevat tiedot (prototrombiinin fragmentit 1 ja 2, TAT ja D-dimeeri) vähintään 12 potilaasta toimitetaan ensimmäisessä turvallisuusraportissa 31. tammikuuta Yhtiötä pyydetään seuraamaan tarkasti BeneFIX:illä hoidettuja potilaita mahdollisen estäjien esiintymistä koskevan evidenssin suhteen, ja se tulee toimittamaan nykyisen EU lainsäädännön mukaiset tiedot. Hankittuja kokemuksia koskeva loppuraportti tullaan myös toimittamaan 31. heinäkuuta 1998 mennessä. 27

25 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 28

26 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 29

27 Laatikkoon tulevat tiedot (ulkopakkaus) BeneFIX 250 IU Nonacog alfa (hyytymistekijä IX, rekombinantti) Injektiokuiva-aine Sisältö: Yksi injektiopullo injektiokuiva-ainetta sisältää 250 IU nonacog alfaa ja apuaineita Yksi 5 ml injektiopullo injektionesteisiin käytettävää vettä, Ph.Eur. Yksi kaksoiskanyyli Yksi suodatinkanyyli Yksi mini-infuusiosetti Yksi 10 ml:n steriili kertakäyttöruisku antamiseen Kaksi alkoholipyyhettä Kaksi laastaria Pakkausseloste jossa käyttöohje Säilytetään 2-8 C. BeneFIX hyytymistekijä IX (rekombinantti) voidaan säilyttää huoneenlämmössä (15-25 C) korkeintaan 1 kuukausi. Reseptilääke. Ei lasten ulottuville. Liuotettu valmiste sisältää nominaalisesti 50 IU/ml nonacog alfaa (hyytymistekijä IX, rekombinantti), sakkaroosia, glysiiniä, L-histidiiniä ja polysorbaatti 80 liuotettuna 5 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä, Ph.Eur. Laskimoon. Vain kerta-annos. Katso käyttöohjeet pakkausselosteessa. Numero yhteisön lääkevalmisterekisterissä. Genetics Institute of Europe, B.V Paris, Ranska Logo Eräno Käyt.ennen Pitoisuus XXX IU. 30

28 BeneFIXpulloon tulevat tiedot (valmisteen pakkaus) BeneFIX 250 IU Nonacog alfa (hyytymistekijä IX, rekombinantti) Injektiokuiva-aine Liuottamisen jälkeen jokainen injektiokuiva-ainepullo sisältää 50 IU/ml nonacog alfaa. Laskimoon. Vain kerta-annos. Säilytetään 2-8 C. Eräno Käyt.ennen Genetics Institute Logo Pitoisuus xxx IU Tiedot liuotinainepulloon BeneFIX 250 IU 5 ml kertakäyttöinjektiopullo. Käytä koko sisältö. Injektionesteisiin käytettävä vesi (Ph.Eur.) Käytä liuos vain jos se on kirkas. Älä säilytä yli 25 C. Steriili, pyrogeeniton. Mukana olevan BeneFIX 500 IU tai 250 IU kuiva-aineen liuotukseen lääkärin ohjeen mukaan. Käyt.ennen Eräno Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodière Paris, France 31