LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI InductOs 12 mg Valmisteyhdistelmä implantaatiota varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 12 mg dibotermiini alfaa*. Liuottimen lisäyksen (8 ml) jälkeen InductOs sisältää 1,5 mg/ml dibotermiini alfaa. *Dibotermiini alfa on kiinanhamsterin munasarjasolulinjassa tuotettu ihmisen proteiini (rekombinantti ihmisen luun morfogeneettinen proteiini 2). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Valmisteyhdistelmä implantaatiota varten Pakkaus sisältää dibotermiini kuiva-aineen liuosta varten ja liuottimen (injektionesteisiin käytettävä vesi), dibotermiini alfan valmistamiseen ja matriksin. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet InductOs on indisoitu akuuttien sääriluun murtumien hoitoon aikuisille tavanomaisen hoidon lisänä, johon kuuluu murtuman avoin reduktio ja luuydinnaulaus. Katso myös kohta Annostus ja antotapa InductOs-valmisteen käyttö tulee toteuttaa asianmukaisesti perehtyneen kirurgin toimesta. InductOs valmistetaan juuri ennen käyttöä valmisteyhdistelmästä, jossa on kaikki tarvittavat komponentit. Käyttövalmis InductOs sisältää dibotermiini alfaa pitoisuutena 1,5 mg/ml (12 mg per pakkaus). InductOs implantoidaan murtuman ja haavan standardihoidon jälkeen eli pehmytkudoksen sulkemisen yhteydessä. InductOs-pakkauksien ja implantoitavan InductOsin määrä määräytyy murtuman anatomian perusteella. Yleensä kukin murtuma hoidetaan yhdellä pakkauksella. InductOs:n maksimiannos on rajoitettu kahteen pakkaukseen. Murtuma-alue, johon päästään käsiksi (murtumaviivat ja vauriot), peitetään InductOsilla mahdollisimman laajasti. Toivotun vaikutuksen saavuttamiseksi ei ole välttämätöntä käyttää päällekkäin useata implanttia. InductOsia, jonka dibotermiini alfan pitoisuus on korkeampi kuin 1,5 mg/ml, ei ole käytetty ihmisillä. Tietoa tuotteen tehosta ja turvallisuudesta vanhemmilla potilailla (yli 65 vuotiaat) on rajoitetusti. InductOsin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu lapsipotilailla (kts. myös 4.3. Vasta-aiheet) Käyttöohjeet 2

3 Tuotteen valmistus Epästeriilillä alueella 1. Steriiliä tekniikkaa noudattaen laita yksi ruisku, yksi neula ja matriksin sisäpakkaus steriilille alustalle. 2. Desinfioi dibotermiini alfan ja liuotinpullojen tulpat. 3. Käyttäen toista ruiskua ja neulaa lisää dibotermiini alfa-injektiopulloon 8,4 ml liuotinta. Lisää liuotin dibotermiini alfaa sisältävään injektiopulloon hitaasti. Pyörittele pulloa varovasti, jotta liuos sekoittuu. Älä ravista. Hävitä ruisku ja neula käytön jälkeen. 4. Desinfioi käyttövalmiin dibotermiini alfa-injektiopullon tulppa. Pidä injektiopullo ylösalaisin, jotta sen sisältö on helpompi vetää ruiskuun. Steriilillä alueella 5. Vedä auki matriksin sisäpakkaus ja jätä matriksi alustalleen. 6. Käyttäen aseptista siirtotekniikkaa ja vaiheen 1 ruiskua ja neulaa vedä 8 ml käyttövalmista dibotermiini alfa-liuosta injektiopullosta epästeriilillä alueella. 7. Jätä matriksi alustalle, levitä dibotermiini alfa-liuosta TASAISESTI matriksille. 8. Odota VÄHINTÄÄN 15 minuuttia ennen kuin käytät käyttövalmista InductOs-valmistetta. Käytä 2 tunnin kuluessa valmistamisesta. 3

4 9. Taivuta tai leikkaa InductOs tarpeen mukaan ennen implantoimista. Vältä InductOs-valmisteen käsittelyn aikana liiallista nestehävikkiä. Älä purista. Huom: Jotta estetään matriksin ylitäyttyminen käyttövalmiilla dibotermiini alfa-liuoksella: a) Valmista koko InductOs-valmiste vaiheiden 1-9 mukaan. b) Jos leikkaukseen tarvitaan vain osa valmisteesta, valmista ensin koko InductOs valmiste vaiheiden 1-9 mukaan ja sitten leikkaa valmiste halutun kokoiseksi ja hävitä käyttämätön osa. Implantaatio Varmistu selvästä luiden paikalleen asettumisesta ja kiinnittymisestä sekä hemostaasista ennen InductOs-valmisteen implantaatiota. Implantoitavan InductOs-valmisteen määrä riippuu murtuman anatomiasta ja siitä, miten haava saadaan suljetuksi pakkaamatta tai painamatta tuotetta liikaa. Käsittele InductOs-valmistetta implantaation aikana pihdein, jotta estetään liiallinen nestehävikki. Aseta InductOs siten, että se asettuu koko murtuma-alueen yli ja on kunnolla kosketuksissa suurimpiin proksimaalisiin ja distaalisiin fragmentteihin. InductOs voidaan panna aukkokohtaan (kevyesti pakaten) taitettuna, rullalla tai ympäri kierrettynä siten kuin murtuman geometria vaatii. Älä purista. InductOs ei saa aikaan mekaanista stabiliteettia eikä sitä tule käyttää aukon täyttämiseen, jos se jää puristuksiin. IMPLANTAATION JÄLKEEN Sen jälkeen kun InductOs on implantoitu, ei haavaa pidä kastella. Jos tarvitaan kirurginen dreeni, pane dreeni kauas implantaatiokohdasta tai mieluiten yhden kerroksen päähän implantaatiokohdasta pintaan päin. Peitä InductOs kokonaan pehmytkudoksella implantaation jälkeen. 4.3 Vasta-aiheet InductOs on kontraindisoitu potilailla, joilla on jokin seuraavista: - tunnettu yliherkkyys dibotermiini alfalle, tyypin I naudan kollageenille tai lääkevalmisteen jollekin muulle apuaineelle - epäkypsä luusto - aktiivinen infektio murtuma-alueella - pysyvä lihasaitio-oireyhtymä tai lihasaitio-oireyhtymän neurovaskulaarinen jäämä - patologiset murtumat kuten Pagetin taudissa (mutta ei siihen rajoittuvat) tai metastaattisessa luussa havaitut - aktiivinen maligniteetti tai käynnissä oleva maligniteetin hoito - raskaus 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä InductOs on tarkoitettu käytettäväksi: - potilailla, joiden murtuma parantunut ja stabiloitunut riittävästi, takaamaan mekaaninen stabilisuus - potilailla, joilla riittävä neurovaskulaarinen status (esim. ei lihasaitio-oireyhtymää, vähäinen amputaatioriski) - potilailla, joilla riittävä hemostaasi (jotta implantaatiokohta on melko kuiva) - potilailla, joilla ei ole laajoja pitkien luiden segmentaalisia puutoksia, sillä ne voivat aiheuttaa pehmutkudos kompressiota 4

5 Käyttöohjeiden noudattamatta jättäminen voi vaarantaa InductOs-valmisteen tehokkuuden. InductOs tulee implantoida murtuma-alueelle ainoastaan riittävässä näköyhteydessä ja äärimmäisellä huolella (katso myös 4.2 Annostus ja antotapa). InductOs-valmisteen tehosta on käytettävissä ainoastaan tietoa, joka on saatu kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, joissa hoidettiin avoimia sääriluun murtumia luuydinnaulausta käyttäen (katso 5.1 Farmakodynamiikka). InductOs ei saa aikaan mekaanista stabiliteettia eikä sitä tule käyttää aukkojen täyttämiseen, jos se jää puristuksiin. Pitkien luiden murtumien ja pehmytkudoksen hoitotoimenpiteiden tulisi perustua normaalikäytäntöön, infektion hoito mukaan lukien. InductOs voi aluksi aiheuttaa ympäröivän trabekulaarisen luun resorptiota. Siksi, kliinisen tiedon puuttuessa, valmistetta ei tule käyttää suoraan trabekulaariseen luuhun, mikäli tilapäinen luun resorptio voi aiheuttaa luunmurtumariskin (kuten metafyysimurtumissa, nikamamurtumissa tai endoproteesin paikalleen laittoon liittyen, kuten lonkkamurtumissa). Valmisteen tehosta ja turvallisuudesta luusiirrännäisten samanaikaisen käytön yhteydessä ei ole tietoa. Kokemuksen puuttuessa, InductOs-valmisteen toistuvaa käyttöä ei suositella. InductOs-valmisteen käytön tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on autoimmuunisairaus, mukaan lukien nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, sklerodermia, Sjögrenin syndrooma tai dermatomyosiitti/polymyosiitti, ei ole tutkittu. Tutkimuksia maksan tai munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole tehty. InductOs-valmisteen käyttö voi aiheuttaa heterotooppista luutumista ympäröivissä kudoksissa,mikä voi johtaa komplikaatioihin. Sekä dibotermiini alfan että tyypin I naudan kollageenin on todettu yleisesti aiheuttavan potilailla vasta-ainemuodostusta. Dibotermiini-alfa vasta-aineet: 4,4 %:lle InductOs saavista potilaista kehittyi vasta-aineita, kun vastaava luku verrokkiryhmässä oli 0,6 %. Tyypin I naudan kollageeni -vasta-aineet: 15,7 %:lle InductOs saavista potilaista kehittyi vasta-aineita tyypin I naudan kollageenille, kun vastaava luku verrokkiryhmässä oli 11,8 % sellaisilla potilailla, jotka eivät saaneet matriksia osana hoitoaan. Kenellekään näistä potilaista ei kehittynyt ihmisen kollageenivasta-aineita. Vaikka selviä yhteyksiä kliinisiin tuloksiin tai haittatapahtumiin ei löydetty kliinisissä tutkimuksissa, neutraloivien vasta-aineiden tai yliherkkyystyyppisten reaktioiden kehittymismahdollisuutta ei voida sulkea pois. Hoidon riski/hyöty-suhde tulee ottaa huomioon erityisesti niillä potilailla, joille hiljattain on injisoitu kollageenia (kts. myös 4.3. Vasta-aiheet). Mahdollisuutta vasta-ainemuodostukseen valmisteelle tulisi arvioida tapauksissa, joissa epäillään immonologista haittatapahtumaa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkeaineiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset InductOs-valmisteen käyttöön glukokortikoideja saavilla potilailla ei liittynyt mitään ilmeistä haittavaikutusta. Prekliinisissä tutkimuksissa samanaikainen glukokortikoidin käyttö heikensi luun paranemista (mitattuna prosentuaalisena muutoksena kontrollista), mutta InductOs-valmisteen tehoon tällä ei ollut vaikutusta. Kliinisissä tutkimuksissa InductOs-potilailla, jotka saivat 14 peräkkäisenä päivänä tulehduskipulääkkeitä, esiintyi useammin lieviä tai kohtalaisia haavan paranemiseen (esim. haavan drenaasiin) liittyviä haittatapahtumia kuin InductOs-potilailla, jotka eivät käyttäneet tulehduskipulääkkeitä. Vaikkakaan potilaiden hoitotuloksiin tällä ei ollut vaikutusta, tulehduskipulääkkeiden ja InductOs-valmisteen yhteisvaikutusta ei voida sulkea pois. 5

6 Metaboliatutkimuksia ei ole tehty. Koska dibotermiini alfa on proteiini, eikä sitä ole havaittu verenkierrossa, on epätodennäköistä, että sillä olisi farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus InductOs-valmisteen tehokkuutta ja turvallisuutta ei ole vahvistettu raskaana olevilla naisilla. Eläintutkimukset eivät viittaa suoriin eivätkä epäsuoriin haittavaikutuksiin tiineyden, emoon kohdistuvan toksisuuden, sikiökuolemien tai sikiötoksisuuden osalta. Rotilla tehdyissä teratogeenisuus tutkimuksissa havaittiin kuitenkin sikiön painon sekä skeletaalisen luutumisen lisääntymistä. Syyyhteyttä hoitoon ei voitu sulkea pois. Katso myös 4.3 Vasta-aiheet. Imettäminen Ei tiedetä, erittyykö dibotermiini alfa äidinmaitoon. InductOs-valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu imettävillä äideillä. Imetyksenaikaisessa käytössä tulee noudattaa varovaisuutta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia ei ole tehty, mutta koska InductOs ei vaikuta systeemisesti, on epätodennäköistä, että se vaikuttaisi kykyyn ajaa autoa tai käyttää koneita 4.8 Haittavaikutukset Kliinisiin tutkimuksiin on osallistunut yli 1000 potilasta, joista yli 650 hoidettiin InductOsvalmisteella. Pitkien luiden murtumatutkimuksissa yli 410 potilasta hoidettiin InductOs-valmisteella. Niillä potilailla, joilla oli pitkien luiden murtumia, havaittiin InductOs-hoidon aikana haittatapahtumia yleisesti samalla tiheydellä kuin niitä esiintyy ortopedisen vamman tai leikkauksen yhteydessä. Erittäin yleisten haittatapahtumien esiintymistiheys (>10%) oli sama InductOs- ja verrokkiryhmässä kahta lukuun ottamatta: kipu ja infektio (molemmat nimenomaan murtuneessa raajassa), joita havaittiin useammin verrokkiryhmässä kuin InductOs-valmisteella hoidetussa ryhmässä. Yleisten haittatapahtumien esiintymistiheys (1-10%) oli sama InductOs- ja verrokkiryhmässä neljää lukuun ottamatta: kohonnut seerumin amylaasi (ilman haimatulehduksen merkkejä InductOs-potilailla), päänsärky, takykardia ja hypomagnesemia, joita esiintyi useammin InductOs-valmisteella hoidetussa ryhmässä kuin verrokkiryhmässä. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Potilailla, jotka ovat saaneet korkeintaan neljä implanttia muuhun tarkoitukseen kuin pitkien luiden murtumien hoitoon, dibotermiini alfan kumulatiivinen annos oli 48 mg, pitoisuuden ollessa 1,5 mg/ml. Haitallisia vaikutuksia ei näillä potilailla havaittu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luunmuodostumista edistävät proteiinit, ATC-koodi: M 05BC01 Dibotermiini alfa on osteoinduktiivinen proteiini (Bone Morphogenetic Protein, BMP), joka induktoi uutta luukudosta implantaatiokohdassa. Dibotermiini alfa sitoutuu mesenkyymisolujen pintareseptoreihin ja saa aikaan solujen erilaistumisen rustoa ja luuta muodostaviksi soluiksi. Erilaistuneet solut muodostavat trabekkeliluuta matriksin hajotessa, ja samalla tapahtuu verisuoniinvaasiota. Luunmuodostus lähtee implantin ulkopuolelta keskusta kohti, kunnes koko InductOsimplantti on korvautunut trabekkeliluulla. 6

7 Trabekkeliluun muovautuminen tapahtuu siihen kohdistuvien biomekaanisten voimien mukaisesti. InductOs-valmisteen asettaminen trabekkeliluuhun sai aikaan implanttia ympäröivän luun ohimenevän resorption, jota seurasi korvautuminen uudella, tiheämmällä luulla. InductOs-valmisteen kyky tukea luun muovautumista voi olla sen taustalla, että InductOs-valmisteen indusoima uusi luu integroituu biologisesti ja biomekaanisesti ympäröivään luuhun. Indusoidun luun radiografinen, biomekaaninen ja histologinen arvio osoittaa, että se toimii biologisesti ja biomekaanisesti kuten tavallinen luu. Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että InductOs-valmisteen käynnistämä luunmuodostus on itsestään rajoittuva tapahtuma ja tuottaa hyvin määritellyn luumassan. Tämä rajoittuminen johtuu todennäköisesti dibotermiini alfan häviämisestä implantaatiokohdasta sekä ympäröivän kudoksen BMP-estäjistä. Lisäksi useissa prekliinisissä tutkimuksissa todetaan, että molekyylitasolla on negatiivinen palautejärjestelmä, joka rajoittaa BMP:n aiheuttamaa luun induktiota. Lisäksi, jos InductOs-valmisteen indusoima luu murtuu, se korjaantuu samalla tavoin kuin tavallinen luu. Kliinisen farmakologian tutkimukset osoittavat, että pelkkä matriksi ei ole osteoinduktiivinen, eikä sitä ole jäljellä enää 16 viikon kuluttua implantaatiosta otetuissa biopsioissa. InductOs-valmisteen tehokkuus osoitettiin monikansallisessa, satunnaistetussa, kontrolloidussa yksöissokkotutkimuksessa 450 potilaalla (18-87 vuotiaat, 81% miehiä) kirurgista hoitoa vaativissa reisiluun varren avomurtumissa. Potilaat saivat (suhteessa 1:1:1) murtuman ja pehmytkudoksen standardihoidon (standardihoitoon kuului luuydinnaulaus), standardihoidon ja 0,75 mg/ml InductOsvalmistetta tai standardihoidon ja 1,5 mg/mlinductos-valmistetta. Potilaita seurattiin 12 kuukautta pehmytkudoksen sulkemisen jälkeen. Tässä avaintutkimuksessa InductOs-valmiste lisäsi murtuman paranemistodennäköisyyttä. Potilailla, jotka saivat 1,5 mg/ml InductOs-valmistetta, oli 44 % pienempi hoidon epäonnistumisriski (sekundaarinen toimenpide murtuman paranemisen edistämiseksi) kuin potilailla, jotka saivat standardihoitoa (RR = 0,56; 95 % CI = 0,40-0,78). Tulokset vahvisti radiologipaneeli, joka ei tiennyt mitä hoitoa potilas sai. Sekundaaristen ja myöhempien toimenpiteiden määrä oli merkitsevästi pienempi InductOs-potilailla, erityisesti hyvin invasiivisten toimenpiteiden kuten luusiirteiden käytön ja ydinnaulan vaihdon osalta (P=0,0326). Siinä ryhmässä potilaita, joille tehtiin väljennetty (reamed) luuydinnaulaus, ei havaittu sekundaaristen toimenpiteiden määrän laskua. Tilastollisesti merkitsevä ero InductOsin hyväksi havaittiin kuitenkin osassa toissijaisista tulosmuuttujista (mm. murtuman ja pehmytkudoksen parantumisen nopeutuminen sekä luuydinnaulan pettämisen väheneminen). Parantuneiden potilaiden osuus oli InductOs 1,5 mg/ml-hoidon jälkeen huomattavasti suurempi kaikilla 10 viikon ja 12 kuukauden välisenä aikana tehdyillä postoperatiivisilla käynneillä mikä viittaa murtumien paranemisen nopeutumiseen. InductOs-valmiste 1,5 mg/ml oli merkitsevästi tehokkaampi (verrattuna standardihoitoon) kaikilla potilailla tupakointianamneesista riippumatta. Murtuman vaikeusaste: InductOs-valmiste 1,5 mg/ml oli merkitsevästi tehokkaampi kaikissa murtumaryhmissä, vaikeat Gustilo IIIB -murtumat mukaan lukien (sekundaaritoimenpideriski pienentynyt 52 % standardihoitoa saaneisiin potilaisiin verrattuna). Lisäksi InductOs-hoitoa saavilla potilailla, joilla oli Gustilo III-murtuma, oli vähemmän infektioita tutkituissa raajoissa. Niiden potilaiden osuus, joilla pehmytkudoshaavat olivat parantuneet, oli 6 viikon kuluttua hoidosta tapahtuneella käynnillä merkitsevästi suurempi InductOs 1,5 mg/ml -ryhmässä kuin standardihoitoryhmässä (83 % vs. 65 %; P=0,0010). Niiden potilaiden osuus, joilla ydinnaulaus petti (lukitusruuvin vääntyminen tai katkeaminen) oli merkitsevästi pienempi InductOs 1,5 mg/ml -ryhmässä kuin standardihoitoryhmässä (11 % vs. 22 %; P=0,0174). 5.2 Farmakokinetiikka 7

8 InductOs-valmiste vaikuttaa implantaatiokohdassa. Kahdessa kartoittavassa tutkimuksessa kerättiin pre- ja postoperatiivisesti otetut seeruminäytteet muutamalta potilaalta, joilla oli pitkän luun murtuma. Seerumista ei löytynyt dibotermiini alfaa. Eläintutkimuksissa (rotta) radioaktiivisella InductOs-valmisteella merkkiainetta oli implantaatiokohdassa keskimäärin 4-8 päivää. Veren dibotermiini alfan huippupitoisuus (0,1 % implantoidusta annoksesta) mitattiin 6 tunnin kuluttua implantaatiosta. Laskimoon annetun dibotermiini alfan puoliintumisaika oli 16 minuuttia rotalla ja 6,7 minuuttia makakiapinalla. Voidaan päätellä, että dibotermiini alfa vapautuu hitaasti matriksista implantaatiokohdassa ja poistuu nopeasti imeydyttyään systeemiseen verenkiertoon. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisten tietojen perusteella ei farmakologisissa sekä akuutin ja kroonisen toksisuuden tutkimuksissa todettu viitettä erityisestä vaarasta ihmiselle. Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei voitu poissulkea hoitoon liittyvää sikiön painon nousua eikä edistynyttä luutumista. InductOs-valmisteen karsinogeenisuutta ei ole tutkittu in vivo. Dibotermiini alfalla on osoitettu olevan vaihtelevia vaikutuksia ihmisen tuumorisolulinjoissa in vitro. Olemassa olevien in vitro- tietojen mukaan mahdollisuus, että InductOs edistää kasvaimen kasvua, on vähäinen. Tästä huolimatta InductOs-valmisteen käyttö on kontraindikoitu potilailla, joilla on aktiivinen maligniteetti tai käynnissä oleva maligniteetin hoito (katso myös 4.3 Vasta-aiheet). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kuiva-aine liuosta varten Sakkaroosi Glysiini Glutamiinihappo Natriumkloridi Polysorbaatti 80 Natriumhydroksidi Liuotin Injektionesteisiin käytettävä vesi Matriksi Tyypin I naudan kollageeni 6.2 Yhteensopimattomuudet InductOs-valmistetta ei tule sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 8

9 Kussakin InductOs-pakkauksessa on yksi injektiopullo, joka sisältää 12 mg steriiliä dibotermiini alfaa, yksi 10 ml:n injektiopullo liuotinta dibotermiini alfaa varten, yksi steriili matriksi (7,5 x 10 cm), 2 steriiliä 10 ml:n ruiskua ja 2 steriiliä neulaa. Dibotermiini alfan säiliö käsittää 20 ml:n injektiopullon, joka on tyypin I lasia, jossa on bromobutyylikumitulppa sekä alumiinisuljin ja muovihattu. Liuottimen (injektionesteisiin käytettävä vesi) säiliö käsittää 10 ml:n injektiopullon, joka on tyypin I lasia, jossa on bromobutyylikumitulppa sekä alumiinisuljin ja muovihattu. Steriili matriksin pakkaus käsittää läpipainopakkauksen, joka on muotoiltu polyvinyylikloridista (PVC) ja sinetöity Tyvek-kannella. Steriilit 10 ml kertakäyttöruiskut on valmistettu polypropyleenista, kuminen mäntä. Steriilit neulat on valmistettu ruostumattomasta teräksestä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Dibotermiini alfaa saa käyttää ainoastaan InductOs-pakkauksessa mukana olevan liuottimen ja matriksin kanssa. Katso myös 4.2 Annostus ja antotapa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA GENETICS INSTITUTE OF EUROPE B.V. Fraunhoferstrasse 15 D Planegg / Martinsried Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO EU/1/01/XXX/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9

10 LIITE II A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT 10

11 A BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Genetics Institute, Inc. One Burtt Road Andover Massachusetts USA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Wyeth Laboratories UK New Lane Havant Hants PO9 2NG Yhdistynyt kuningaskunta B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: Valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Tämän myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 11

12 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 12

13 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 13

14 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: VALMISTEYHDISTELMÄN ULKOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI InductOs 12 mg Valmisteyhdistelmä implantaatiota varten dibotermiini alfa 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET)) Yksi valmisteyhdistelmä sisältää 12 mg dibotermiini alfaa. Käyttövalmis liuos sisältää 1,5 mg/ml dibotermiini alfaa. 3. LUETTELO APUAINEISTA Kuiva-aine: sakkaroosi, glysiini, glutamiinihappo, natriumkloridi, natriumhydroksidi ja polysorbaatti 80 Matriksi: Tyypin I naudan kollageeni 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Valmisteyhdistelmä, implantaatiota varten sisältää: 1 injektiopullo dibotermiini alfa kuiva-ainetta, liuosta varten 1 injektiopullo liuotinta (10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä) dibotermiini alfaa varten 1 steriili 7,5 x 10 cm matriksi 2 steriiliä 10 ml ruiskua 2 steriiliä 20 G neulaa. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Periosteaalista implantaatiota ja yhtä käyttökertaa varten. Katso käyttöohjeet mukana olevasta valmisteyhteenvedosta kohta ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 14

15 Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 15ºC - 30ºC. Säilytä alkuperäispakkauksessa. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Genetics Institute of Europe B.V. Fraunhoferstrasse 15 D Planegg / Martinsried Saksa 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 15

16 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: ALUSTAN ETIKETTI (KANSI) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI InductOs 12 mg Valmisteyhdistelmä implantaatiota varten dibotermiini alfa 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET)) Yksi valmisteyhdistelmä sisältää 12 mg dibotermiini alfaa. Käyttövalmis liuos sisältää 1,5 mg/ml dibotermiini alfaa. 3. LUETTELO APUAINEISTA Kuiva-aine: sakkaroosi, glysiini, glutamiinihappo, natriumkloridi, natriumhydroksidi ja polysorbaatti 80 Matriksi: Tyypin I naudan kollageeni 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Valmisteyhdistelmä, implantaatiota varten sisältää: 1 injektiopullo dibotermiini alfa kuiva-ainetta, liuosta varten 1 injektiopullo liuotinta (10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä) dibotermiini alfaa varten 1 steriili 7,5 x 10 cm matriksi 2 steriiliä 10 ml ruiskua 2 steriiliä 20 G neulaa. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (-REITIT) Periosteaalista implantaatiota ja yhtä käyttökertaa varten. Katso käyttöohjeet mukana olevasta valmisteyhteenvedosta kohta ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ 16

17 Käyt. viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 15 C - 30 C. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Genetics Institute of Europe B.V. Fraunhoferstrasse 15 D Planegg / Martinsried Saksa 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 17

18 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: ALUSTAN TARRA (ALAPINTA) Annostele sienelle ja odota 15 minuuttia. 18

19 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: PROTEIINI-INJEKTIOPULLON ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) InductOs 12 mg valmisteyhdistelmä implantaatiota varten, kuiva-aine, liuosta varten 2. ANTOTAPA Katso käyttöohjeet mukana olevasta valmisteyhteenvedosta kohta VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO Erä: {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ Käyttövalmis liuos sisältää 1,5 mg/ml dibotermiini alfaa Genetics Institute of Europe B.V. 19

20 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: LIUOTININJEKTIOPULLON ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Liuotin InductOs 12 mg valmisteyhdistelmälle implantaatiota varten 2. ANTOTAPA Katso käyttöohjeet mukana olevasta valmisteyhteenvedosta kohta VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. : {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO Erä: {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä 20

21 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: MATRIKSIN ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Matriksi InductOs 12 mg valmisteyhdistelmälle implantaatiota varten Tyypin I naudan kollageeni 2. ANTOTAPA Periosteaaliseen implantaatioon, kertakäyttöä varten. Katso käyttöohjeet mukana olevasta valmisteyhteenvedosta kohta VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO Erä: {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 1 steriili matriksi (7,5 x 10 cm) 21

22 B. PAKKAUSSELOSTE 22

23 PAKKAUSSELOSTE [Lääkevalmisteille, jotka ovat saatavissa vain lääkemääräyksellä:] Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi puoleen. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä InductOs on ja mihin sitä käytetään? 2. Ennen kuin käytät InductOs-valmistetta 3. Miten InductOs-valmistetta käytetään? 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. InductOs-valmisteen säilyttäminen 6. Muuta tietoa [Lääkevalmisteen nimi] Valmisteen nimi on InductOs 12 mg valmisteyhdistelmä implantaatiota varten. Dibotermiini alfa. [Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) ja apuaineen (apuaineiden) täydellinen kuvaus] InductOs-valmisteen vaikuttava aine on dibotermiini alfa(rekombinantti ihmisen luun morfogeneettinen proteiini-2), 12 mg. Muut aineet ovat sakkaroosi, glysiini, glutamiinihappo, natriumkloridi, natriumhydroksidi ja polysorbaatti 80. Valmisteyhdistelmän muut osat ovat liuotin (10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä) dibotermiini alfan valmistamiseksi käyttöä varten ja matriksi (tyypin I naudan kollageeni). [Myyntiluvan haltijan nimi ja osoite sekä erän vapauttamisesta vastaava valmistusluvan haltija, jos tämä ei ole sama, kuin edellinen] Myyntiluvan haltija Valmistaja Genetics Institute of Europe B.V. Wyeth Laboratories Fraunhoferstrasse 15 New Lane D Planegg / Martinsried Havant Saksa Hants, PO9 2NG Yhdistynyt kuningaskunta 1. MITÄ InductOs ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN? [Lääkemuoto ja sisältö; farmakoterapeuttinen ryhmä] InductOs on valmisteyhdistelmä (kuiva-aine, liuotin ja matriksi), implantaatiota varten. Vaikuttava aine, dibotermiini alfa, kuuluu luutumista edistävien lääkkeiden ryhmään, jotka tunnetaan luun morfogeneettisina proteiineina. Dibotermiini alfa valmistetaan erityisellä biotekniikalla ja on hyvin samankaltainen kuin elimistösi oma luun paranemiseen osallistuva proteiini. [Osien ulkoinen kuvaus, esim. muoto, väri, pinta, painatus] Dibotermiini alfa on valmisteyhdistelmässä valkoisena jauheena. Kun se valmistetaan käyttöön mukana olevalla liuottimella (injektionesteisiin käytettävä vesi) saadaan kirkas ja väritön liuos. Tätä liuosta levitetään valkoiseen sienimäiseen matriksiin, joka on tehty naudan kollageenista. Lääkäri asettaa ja jättää matriksin luunmurtumakohtaan leikkauksen yhteydessä. Matriksi pidättää dibotermiini alfan siinä kohdassa, jossa luun paranemista halutaan, ja häviää vähitellen murtuman parantuessa. [Käyttöaiheet] 23

24 InductOs-valmistetta käytetään edistämään sääriluumurtuman paranemismahdollisuuksia, nopeuttamaan murtuman paranemista ja vähentämään murtuman vaatimien leikkausten tarvetta. InductOs-valmistetta käytetään pitkien luiden murtumien hoitoon tavallisen hoidon ohella. 2. ENNEN KUIN SINULLE ANNETAAN InductOs-VALMISTETTA [Ehdottomat vasta-aiheet] Sinulle ei pidä antaa InductOs-valmistetta, - jos tiedät olevasi yliherkkä (allerginen) dibotermiini alfalle tai naudan kollageenille tai lääkevalmisteen jollekin muulle apuaineelle. - jos luustosi ei ole kypsä (kasvuikäinen). - jos sinulla on aktiivinen tulehdus murtuma-alueella tai muu vakava tulehdus. - jos sinua hoitava lääkäri päättelee, että sinulla on puutteellinen verensaanti murtuma-alueella. - patologisten (sairauteen liittyvien) murtumien hoitoon. - jos sinulla on todettu syöpä tai saat hoitoa syöpään. - jos olet raskaana. [Käyttöä koskevat varotoimet; erityiset varoitukset] Hoitajien ja lääkäreiden tulee noudattaa erityistä varovaisuutta hoitaessaan murtumaanne InductOs-valmisteella: Sinua hoitavien lääkärien/hoitajien tulee noudattaa käyttöohjeita (InductOsvalmisteyhteenvedossa 1 olevia käyttöohjeita), jotta InductOs vaikuttaa oikealla tavalla. Lääkärisi tulee kiinnittää murtuma tavanomaista leikkausmenettelyä noudattaen. InductOsvalmistetta ei saa käyttää murtuman rakenteellisen tuen eikä mekaanisen stabiliteetin aikaansaamiseksi. Lääkärisi tulee hoitaa luunmurtumasi ja kudosvauriot voimassa olevan sairaalakäytännön mukaisesti ja hoitaa mahdollinen murtuma-alueen infektio. Seuraavista InductOs-valmisteen käyttöön liittyvistä varoituksista tulee keskustella lääkärisi kanssa: - Sinun tulee ilmoittaa lääkärillesi, jos sairastat autoimmuunisairautta, kuten nivelreumaa, punahukkaa (systeeminen lupus erythematosus), sklerodermiaa (ihonkovettumatautia), Sjögrenin oireyhtymä tai dermatomyosiittia/polymyosiittia (monilihastulehdusta). Lääkärisi tarvitsee nämä tiedot päättäessään InductOs-valmisteen käytöstä murtumasi hoitoon. - Valmistetta ei tule käyttää tilanteissa, joissa tilapäinen luun resorptio voi aiheuttaa luun haurastumisen riskin, kuten pitkien luiden ääripäiden murtumissa, selkäranka(nikama)murtumissa tai edistämään endoproteesin kiinnittymistä, kuten lonkkamurtumissa. - InductOs-valmisteen käyttö saattaa aiheuttaa luutumista (heterotooppista luutumista) ympäröivissä kudoksissa, mikä saattaa johtaa komplikaatioihin. - Joillekin potilaista saattaa kehittyä vasta-aineita InductOs-valmisteelle. Haitallisia vaikutuksia ei ole havaittu, mutta pitkäaikaisvaikutuksia ei tunneta. [Käyttö raskauden ja imetyksen aikana] Raskaus InductOs-valmisteen vaikutuksia raskauteen ei tunneta. Älä käytä InductOs-valmistetta, jos olet raskaana. Imettäminen 24

25 Ei tiedetä, erittyykö InductOs-valmiste äidinmaitoon. Kysy lääkäriltäsi neuvoa ennen kuin imetät lastasi. [Vaikutukset ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita] Ajaminen ja koneiden käyttö InductOs-valmiste ei vaikuta kykyysi ajaa autoa eikä käyttää koneita. [Vaikuttavaa ainetta ja apuaineita koskevat varoitukset] Tärkeää tietoa joistakin InductOs-valmisteen aineista: Joillekin potilaille voi kehittyä vasta-aineita (elimistön tuottamia proteiineja, jotka tuhoavat vieraita proteiineja) dibotermiini alfaa tai matriksin kollageenia vastaan. Kliinisissä tutkimuksissa vasta-ainemuodostukseen ei liittynyt haittavaikutuksia kuten allergioita, eikä sen todettu heikentävän InductOs-valmisteen tehoa. [Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa] InductOs-valmisteen käyttö muiden lääkkeiden kanssa: Jos sinua hoidetaan InductOs-valmisteella ja käytät pitkän aikaa (esim. yli 14 päivää) kipulääkitystä kuten asetyylisalisyylihappoa tai tulehduskipulääkkeitä kuten ibuprofeenia, haavasta voi tulee enemmän eritettä. Tähän haavaeritteen lisääntymiseen ei liity murtuman eikä haavan paranemisen viivästymistä. Ilmoita lääkärillesi, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös sellaisia, jotka eivät vaadi reseptiä. 3. MITEN InductOs-VALMISTETTA KÄYTETÄÄN? [Antotapa ja antoreitti (reitit)] & [Annos] Lääkärisi asettaa InductOs-valmisteen paikoilleen leikkauksen aikana. Hoitohenkilökunta valmistaa InductOs-valmisteen leikkaussalissa. Lääkärisi asettaa sitten InductOs-valmisteen luun ympärille murtumakohtaan murtuman hoidon yhteydessä. Lääkärisi määrää, miten monta InductOs-pakkausta saat, riippuen murtuman koosta sekä murtuneiden luiden määrästä. Yleensä murtuman hoitoon käytetään yhden pakkauksen sisältö. Korkeintaa 2 pakkausta voidaan asettaa kerralla. Täydelliset ohjeet oikeasta käytöstä ja antotavasta, tuotteen valmistus ja implantaatio mukaan lukien, löytyvät valmisteyhteenvedosta (kts. 4.2.) 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, InductOs-valmisteella voi olla haittavaikutuksia. InductOs-valmisteen paikalleen asettelu vaatii leikkaushoitoa.yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut vaivat (yli 10% potilaista) olivat kipu, turvotus, haavatulehdus ja kuume. Näiden vaikutusten uskotaan johtuvan potilaiden saamista vammoista tai leikkauksesta eikä niinkään InductOs-valmisteen käytöstä. Kliinisissä tutkimuksissa kipua ja tulehdusta tavattiin yleisemmin sellaisessa potilasryhmässä, joka ei saanut InductOs-valmistetta kuin sellaisessa, joka sai InductOs-valmistetta. Tavallisiin haittavaikutuksiin (1-10 %:lla potilaista) kuuluivat päänsärky, haiman toimintahäiriöön viittaavat merkit (kohonneet amylaasiarvot), veren magnesiumpitoisuuden lasku sekä ohimenevä sydämensykkeen nousu. Näitä haittoja havaittiin hieman useammin InductOs-valmistetta käyttävillä potilailla, kuin niillä jotka eivät saaneet InductOs-valmistetta. Jos havaitset jotain poikkeavia tai odottamattomia vaikutuksia sen jälkeen, kun murtumaasi on hoidettu InductOs-valmisteella tai jos sinulla on muita ongelmia, kerro niistä lääkärillesi. 5. InductOs-valmisteen SÄILYTTÄMINEN 25

26 Sinun ei tarvitse säilyttää tätä valmistetta. Tämä valmiste säilytetään sairaalassa C:ssa alkuperäisessä pakkauksessa. Ei lasten ulottuville. Hävitä käyttämättä jääneet pakkaukset viranomaisten vaatimusten mukaisesti. Älä käytä valmistetta pakkauksen päällä olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {pvm} Valmisteyhteenveto sisältyy valmisteyhdistelmään. 26

27 6. Muuta tietoa Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/Tel: Danmark Wyeth Lederle Danmark Produktionsvej 24 DK-2600 Glostrup Tlf: Deutschland Wyeth Pharma GmbH Wienburgstrae 207 D Münster Tel: Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E. Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου GR Αργυρούπολη Αθήνα TD España Wyeth Farma S.A. Ctra. De Burgos, km.23 E San Sebastin de Los Reyes, Madrid Tel: France Yamanouchi Pharma France Paroi Nord La Grande Arche 1, Parvis de La Défense F Paris la Défense Cedex Tél: Ireland Yamanouchi Pharma Ltd. Yamanouchi House Pyrford Road West Byfleet Surrey KT14 6RA Tel: Ísland Austurbakki hf. Köllunarklettsvegur Reykjavík Sími: Italia Yamanouchi Pharma S.p.A. Via delle Industrie 2, I Carugate (Milano) Tel: Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél: Nederland Yamanouchi Pharma B.V. Haagse Schouwweg 6 NL 2332 KG Leiden Tel: Norge Wyeth Lederle Norge Postboks 313 Skøyen 0213 Oslo Tel: Ősterreich Wyeth-Lederle Pharma GmbH Storchengasse 1 A-1150 Wien Tel: Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores P Algés Tel: Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Rajatorpantie 41C FIN Vantaa Puh/Tlf: Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB Box 1822 S Solna Tlf: United Kingdom Yamanouchi Pharma Ltd. Yamanouchi House Pyrford Road West Byfleet Surrey KT14 6RA Tel: