LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TORISEL 25 mg/ml infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 30 mg temsirolimuusia. 1 ml infuusiokonsentraattia sisältää 25 mg temsirolimuusia. Laimennettuna liuos sisältää 10 mg/ml temsirolimuusia (ks. kohta 6.6). Apuaineet: Yksi injektiopullo infuusiokonsentraattia sisältää 474 mg vedetöntä etanolia, ja yksi injektiopullo liuotinta sisältää 358 mg vedetöntä etanolia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti ja -liuotin, liuosta varten. Infuusiokonsentraatti on kirkas, väriltään värittömästä vaalean keltaiseen vaihteleva liuos, eikä siinä oleellisesti ole nähtävissä hiukkasia. Liuotin on väriltään kirkkaasta hieman sameaan, vaalean keltaisesta keltaiseen vaihteleva liuos, jossa ei oleellisesti ole nähtävissä hiukkasia. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet TORISEL on tarkoitettu käytettäväksi ensilinjan hoitoon pitkälle edennyttä munuaissyöpää sairastavilla potilailla, joilla on kuudesta prognostisesta riskitekijästä vähintään kolme (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa TORISEL tulee annostella antineoplastisten lääkevalmisteiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Suositeltava temsirolimuusiannos pitkälle edenneessä munuaissyövässä on 25 mg, joka annostellaan laskimonsisäisenä infuusiona 30-60 minuutin kuluessa kerran viikossa (ks. laimennusta, annostelua ja hävittämistä koskevia ohjeita kohdasta 6.6). Potilaille tulee antaa 25-50 mg difenhydramiinia (tai vastaavaa antihistamiinia) laskimonsisäisesti noin 30 min. ennen kunkin temsirolimuusiannoksen aloittamista. TORISEL-hoitoa tulee jatkaa kunnes hoidosta ei enää ole potilaalle kliinistä hyötyä tai kunnes ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä. Annoksen erityinen muuttaminen ei ole tarpeen missään tutkituista väestöryhmistä (sukupuoli, iäkkäät). 2

Epäiltyjen haittavaikutusten hoito voi vaatia temsirolimuusihoidon tilapäistä keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä. Jos epäilty vaikutus ei ole hoidettavissa annosta hidastamalla, temsirolimuusia voidaan vähentää asteittain 5 mg viikossa. Lapsipotilaat Kokemusta käytöstä lapsipotilailla on rajoitetusti. Turvallisuutta ja tehokkuuttaa lapsipotilailla ei ole vahvistettu. Sen vuoksi TORISELin käyttöä lapsilla ei suositella ennen kuin lääkkeen tehosta ja turvallisuudesta on enemmän tietoa. Iäkkäät potilaat Annoksen spesifi säätäminen ei ole tarpeen. Munuaisten vajaatoiminta Temsirolimuusin annoksen säätämistä ei suositella munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla temsirolimuusia tulee käyttää varoen (ks. kohta 4.4). Maksan vajaatoiminta Varovaisuutta tulee noudattaa kun temsirolimuusia annostellaan maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei temsirolimuusin käyttöä suositella (ks. kohta 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys temsirolimuusille, sen metaboliiteille (sirolimuusi mukaan lukien), polysorbaatti 80:lle, tai TORISELin apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lapset Temsirolimuusin käyttöä lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ovat riittämättömät. Iäkkäät Faasin 3 tutkimuksen tulosten mukaan tiettyjä haittavaikutuksia, mm. edeemaa ja keuhkokuumetta, esiintyy todennäköisemmin iäkkäillä potilailla. Munuaisten vajaatoiminta Koska temsirolimuusi ei erity munuaisten kautta, tutkimuksia potilailla joiden munuaisten vajaatoiminta vaihtelee ei ole tehty (ks. kohta 4.2). TORISELia ei ole tutkittu hemodialyysia saavilla potilailla. Maksan vajaatoiminta Temsirolimuusi puhdistuu pääasiassa maksan kautta. Tällä hetkellä ei ole tietoja saatavissa maksan vajaatoiminnan ja/tai maksan metastaasien vaikutuksesta temsirolimuusin dispositioon (ks. kohta 4.2). Aivojen sisäinen verenvuoto Potilailla, joilla on keskushermoston (CNS) kasvaimia (primaareja CNS:n kasvaimia tai metastaaseja), ja/tai jotka saavat veren hyytymistä estävää hoitoa, voi olla aivojen sisäisen verenvuodon kehittymisen suurentunut riski ( kuolemaan johtaneet tapaukset mukaan lukien) heidän saadessaan temsirolimuusihoitoa. Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintaa (kuolemaan johtaneet tapaukset mukaan lukien) on havaittu potilailla, jotka ovat saaneet TORISELia pitkälle kehittyneeseen munuaissyöpään ja/tai joilla on ennestään ollut munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.8). 3

Kaihi Kaihia on havaittu joillakin potilailla, jotka olivat saaneet temsirolimuusia ja alfainterferonia yhdistelmähoitona. Yliherkkyys TORISELin annosteluun on liittynyt yliherkkyysreaktioita, anafylaktiset reaktiot mukaan lukien (ks. kohta 4.8). Jos potilaalle esilääkityksestä huolimatta kehittyy yliherkkyysreaktio TORISEL-infuusion aikana, infuusio täytyy lopettaa ja potilasta tulee tarkkailla vähintään 30-60 minuutin ajan (reaktion vakavuudesta riippuen). Lääkärin päätöksestä hoitoa voidaan jatkaa annostelemalla H 1 - reseptoriantagonistia (esim. difenhydramiinia), jollei sitä ole aikaisemmin annettu, ja/tai H 2 - reseptoriantagonistia (laskimonsisäinen famotidiini 20 mg tai laskimonsisäinen ranitidiini 50 mg) noin 30 minuutin ajan ennen kuin TORISEL-infuusiota jatketaan. Infuusiota voidaan sen jälkeen jatkaa hitaammalla nopeudella (korkeintaan 60 minuutin ajan). Koska on suositeltavaa annostella potilaille H 1 -antihistamiinia ennen temsirolimuusin laskimonsisäisen infuusion aloittamista, temsirolimuusia tulee käyttää varoen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä antihistamiinille tai potilailla, joille muista lääketieteellisistä syistä ei voida antaa antihistamiinia. Sirolimuusin oraaliseen annosteluun on liittynyt yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot, angioedeema, eksfoliatiivinen dermatiitti ja allerginen verisuonitulehdus. Hyperglykemia/glukoosi-intoleranssi/diabetes Potilaille tulee kertoa, että TORISEL-hoidon yhteydessä saattaa diabetespotilailla ja muilla potilailla esiintyä verensokerin nousua. Kliinisissä tutkimuksissa 26 % potilaista ilmoitti yhtenä haittavaikutuksena hyperglykemian. Tämän vuoksi insuliini- ja/tai hypoglykemialääkkeen annoksen suurentaminen tai tällaisen hoidon aloittaminen voi olla tarpeen. Potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan, jos heillä esiintyy liiallista janoa tai mitään virtsamäärän tai virtsaamistiheyden lisääntymistä. Infektiot Potilaiden immuniteetti saatta olla heikentynyt ja heitä tulee tarkkailla huolellisesti infektioiden, myös opportunististen infektioiden, varalta. Interstitiaalinen keuhkosairaus Ei-spesifisen interstitiaalipneumonian tapauksia on raportoitu, mukaan lukien harvat kuolemaan johtaneet tapaukset TORISELia viikottain laskimonsisäisesti saaneilla potilailla. Jotkut potilaat olivat asymptomaattisia, ja heidän keuhkotulehduksensa todettiin tietokone- tai rintakehän röntgenkuvauksessa. Toisilla esiintyi oireita, esim. dyspneaa, yskää ja kuumetta. Joillakin potilailla TORISELin antaminen tai kortikosteroidi- ja/tai antibioottihoito oli välttämätöntä lopettaa, kun taas joillakin hoitoa jatkettiin ilman lisätoimenpiteitä. Potilaita tulee tarkkailla kliinisten hengitystieoireiden varalta. Hyperlipemia Munuaissyöpää sairastavilla potilailla TORISELin käyttö liittyi seerumin triglyseridien ja kolesterolin nousuun. Kliinisissä tutkimuksissa potilaista 27 %:lla raportoitiin haittavaikutuksena hyperlipemiaa. Tämä saattaa vaatia lipidejä alentavien aineiden antamisen aloittamista tai niiden annosten nostamista. Seerumin kolesteroli- ja triglyseriditasot tulee tarkistaa ennen TORISEL-hoidon aloittamista sekä sen aikana. Haavojen parantumisen komplikaatiot TORISELin käyttöön on liittynyt epätavallista haavojen parantumista: varovaisuutta tulee sen vuoksi noudattaa TORISELin käytössä perioperatiivisena aikana. Angiotensiiniä konvertoivien entsyymien (ACE) estäjien samanaikainen käyttö Angioneuroottisen edeeman tyyppisiä reaktioita on havaittu joillakin potilailla, jotka olivat saaneet temsirolimuusia ja ACE-estäjiä samanaikaisesti. 4

CYP3A-aineenvaihduntaa indusoivat aineet Sellaiset aineet kuten karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini ja mäkikuisma (Hypericum Perforatum) ovat CYP3A4/5:n voimakkaita induktoreita ja saattavat vähentää aktiivisten aineiden, temsirolimuusin ja sen metaboliitin, sirolimuusin, komposiittista altistusta. Sen vuoksi sellaisten aineiden yli 5-7 vrk kestävää jatkuvaa antamista tulee välttää, jotka ovat potentiaalisia CYP3A4/5-induktoreita. CYP3A-aineenvaihduntaa inhiboivat aineet Sellaiset aineet kuten proteaasin estäjät (indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri), sienilääkkeet (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli), kalsiumkanavan estäjät (esim. diltiatseemi, verapramiili), makrolidi-antibiootit (esim. klaritromysiini, erytromysiini), ja simetidiini, greippimehu, aprepitantti, fluvoksamiini ja nefatsodoni ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä ja ne saattavat lisätä aktiivisten aineiden, temsirolimuusin ja sen metaboliitin, sirolimuusin, pitoisuutta veressä. Sen vuoksi tulee välttää samanaikaista hoitoa aineilla, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Samanaikaista hoitoa aineilla jotka ovat kohtalaisia CYP3A4-estäjiä tulee antaa varoen (ks. kohta 4.5). Vaihtoehtoisia hoitoja aineilla, jotka eivät ole CYP3A4-estäjiä, tulee harkita. Rokotukset Immunosuppressorit saattavat vaikuttaa rokotusvasteeseen. TORISEL-hoidon aikana rokotus saattaa olla teholtaan heikentynyt. Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää TORISEL-hoidon aikana. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko- ja suun kautta otettava poliorokote sekä BCG-, keltakuume-, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet. Apuaineet Tämä lääkevalmiste (infuusiokonsentraatin ja liuottimen sekoitus) sisältää 35 painoprosenttia etanolia (alkoholia), so. korkeintaan 693,5 mg annosta kohti, joka vastaa 17,6 ml olutta tai 7,3 ml viiniä annosta kohti. Haitallista alkoholismia sairastaville. Tämä on otettava huomioon raskaana olevilla tai imettävillä naisilla, lapsilla ja korkean riskiryhmän potilailla, esim. maksatautia tai epilepsiaa sairastavilla potilailla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. CYP3A-aineenvaihduntaa indusoivat aineet TORISELin samanaikaisella annostelulla rifampisiinin, voimakkaan CYP3A4/5-indusorin, kanssa ei ollut mitään merkittävää vaikutusta temsirolimuusin maksimipitoisuuteen (C max ) ja pitoisuuspintaalaan (AUC) laskimonsisäisen annostelun jälkeen, mutta se laski sirolimuusin C max pitoisuutta 65 % ja pitoisuupinta-alaa 56 % verrattuna pelkkään TORISEL-hoitoon. Sen vuoksi hoitoa tulee välttää lääkkeillä, jotka mahdollisesti indusoivat CYP3A4/5:tä (ks. kohta 4.4). CYP3A-aineenvaihduntaa inhiboivat aineet TORISEL 5 mg:n samanaikaisella annostelulla ketokonatsolin, potentin CYP3A4-inhibiittorin, kanssa ei ollut mitään merkittävää vaikutusta temsirolimuusin C max pitoisuuteen tai pitoisuuspinta-alaan; sirolimuusin pitoisuuspinta-ala kuitenkin nousi 3,1-kertaisesti, ja AUCsum (temsirolimuusi + sirolimuusi) nousi 2,3-kertaisesti pelkkään TORISELiin verrattuna. Vaikutusta sirolimuusin sitoutumattomiin pitoisuuksiin ei ole vahvistettu, mutta sen oletetaan olevan suurempi kuin vaikutus pitoisuuteen veressä siksi, että se sitoutuu saturoituvasti punaverisoluihin. Vaikutus saattaa myös olla suurempi 25 mg:n annoksella. Aineet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (esim. proteaasin estäjät, sienilääkkeet, makrolidiantibiootit, nefatsodoni, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät), lisäävät sirolimuusin pitoisuuksia veressä. Samanaikaista TORISEL-hoitoa tulee välttää sellaisten aineiden kanssa, joilla on voimakas CYP3A4-estopotentiaali (ks. kohta 4.4). Samanaikaista hoitoa kohtalaisilla CYP3A4-estäjillä tulee antaa vain varoen. 5

Yhteisvaikutukset CYP2D6:n metaboloimien lääkevalmisteiden kanssa Desipramiinin, CYP2D6:n substraatin, pitoisuus ei 23 terveellä koehenkilöllä muuttunut, kun 25 mg temsirolimuusia annettiin samanaikaisesti. Kliinisesti merkittävää vaikutusta ei ole odotettavissa, kun TORISELia annostellaan yhdessä CYP2D6:n metaboloimien lääkkeiden kanssa. P-glykoproteiini Temsirolimuusi on P-glykoproteiinin inhibiittori in vitro. Inhibition vaikutusta in vivo ei ole tutkittu. Amfifiiliset aineet Rotilla temsirolimuusin käyttöön on liittynyt fosfolipidoosia. Fosfolipidoosia ei ole havaittu temsirolimuusilla hoidetuilla hiirillä tai apinoilla, eikä sitä ole dokumentoitu temsirolimuusi-hoitoa saaneilla potilailla. Vaikka ei ole osoitettu, että temsirolimuusia saaneilla potilailla olisi fosfolipidoosin riskiä, on mahdollista, että temsirolimuusin annostelu yhdessä muiden amfifiilisten aineiden, esim. amiodaronin tai statiinien kanssa saattaa lisätä amfifiilisen pulmonaalisen toksisuuden riskiä. 4.6 Raskaus ja imetys Ei ole olemassa tarkkaa tietoa temsirolimuusin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa temsirolimuusi aiheutti alkion ja sikiön toksisuutta, mikä ilmeni kuolleisuutena ja sikiön painon alenemisena (johon liittyi luuston kovettumisen viivästyneisyyttä) rotilla ja kaniineilla. Teratogeenisia vaikutuksia (napatyrä) todetiin kaniineilla. Urosrotilla on raportoitu hedelmällisyyden vähentymistä ja osittain palautuvaa sperman määrän vähenemistä (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. TORISELia ei tule käyttää raskauden aikana. Raskauden varhaisvaiheessa mahdolliseen altistumiseen liittyvän tuntemattoman riskin takia naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee neuvoa välttämään raskaaksi tuloa TORISEL-hoidon aikana. Miesten, joiden partnerit voivat tulla raskaaksi, tulee käyttää lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä sinä aikana, kun he saavat TORISEL-hoitoa (ks. kohta 5.3). Ei tiedetä erittyykö temsirolimuusi ihmisen rintamaitoon. Temsirolimuusin erittymistä maitoon ei ole tutkittu eläimillä. Sirolimuusi, temsirolimuusin päämetaboliitti, erittyy kuitenkin imettävien rottien maitoon. Imetettävillä pikkulapsilla temsirolimuusin mahdollisesti aiheuttamien haittavaikutusten takia imetys tulee lopettaa hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset TORISELilla hoidettiin kaikkiaan 616 potilasta faasin 3, kolmen tutkimushaaran, randomoidussa, avoimessa tutkimuksessa, jossa potilaat saivat pelkästään alfainterferonia (IFN-α), pelkästään TORISELia tai TORISELia ja IFN-α:aa yhdessä. Kaksisataa potilasta sai IFN-α:aa viikottain; 208 sai TORISELia 25 mg viikottain, ja 208 potilasta sai IFN-α:n ja TORISELin yhdistelmää viikottain. Faasin 3 tutkimustulosten mukaan iäkkäillä potilailla saattaa todennäköisemmin esiintyä tietyn tyyppisiä haittavaikutuksia, kasvojen edeema ja pneumonia mukaan lukien. TORISEL-hoidon yhteydessä havaittuja vakavimpia reaktioita ovat yliherkkyysreaktiot, hyperglykemia/glukoosi-intoleranssi, infektiot, interstitiaalinen keuhkosairaus, hyperlipemia, aivoverenvuoto, munuaisten vajaatoiminta, suolen perforaatio ja haavan parantumiseen liittyvä komplikaatio. 6

TORISEL-hoidon yhteydessä havaittuja yleisimpiä ( 30 %) (kaikkien asteiden) haittavaikutuksia ovat anemia, pahoinvointi, ihottuma (ml. ihottuma, kutiseva ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, pustulaarinen ihottuma), ruokahaluttomuus, edeema (ml. edeema, kasvojen edeema, perifeerinen edeema) ja astenia. Kaihia on havaittu joillakin potilailla, jotka saivat temsirolimuusin ja alfainterferonin yhdistelmää. Ks. kohdasta 4.4 lisätietoja vakavista haittavaikutuksista ja asianmukaisista toimenpiteistä, joihin tulee ryhtyä jos jokin erityinen reaktio ilmenee. Seuraava luettelo sisältää kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus 1) havaittuja haittavaikutuksia. Luettelo sisältäää vain sellaiset tapaukset, joissa syy-yhteyttä TORISELin laskimonsisäiseen annosteluun epäillään vähintään kohtalaisesti. Haittavaikutukset on lueteltu seuraavien kategorioiden mukaan: Hyvin yleinen: 1/10 Yleinen: 1/100 - <1/10 Melko harvinainen: 1/1000 - <1/100 Kliinisessä tutkimuksessa 1 esiintyneet haittavaikutukset Elinjärjestelmäluokka Esiintymistiheys Haittavaikutukset Tutkimukset Veri ja imukudos Hermosto Kaikki asteet n (%) Aste 3 & 4 n (%) Hyvin yleinen Kohonnnut veren kreatiniini 30 (14) 6 (3) Yleinen Kohonnut aspartaamiaminotransferaasi 17 (8) 3 (1) Yleinen Kohonnnut alaniiniaminotransferaasi 12 (6) 1 (1) Hyvin yleinen Trombosytopenia 28 (14) 3 (1) Hyvin yleinen Anemia 94 (45) 41 (20) Yleinen Neutropenia 15 (7) 6 (3) Yleinen Leukopenia 13 (6) 1 (1) Yleinen Lymfopenia 11 (5) 9 (4) Hyvin yleinen Makuhäiriö 31 (15) 0 (0) Yleinen Makuaistin menetys 11 (5) 0 (0) Melko harvinainen Aivojen sisäinen verenvuoto 1 (0,5) 1 (0,5) Silmät Yleinen Konjunktiviitti (lakrimaatiohäiriöt mukaan lukien) Hengityselimet, rintakehkä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö 15 (7) 1 (1) Hyvin yleinen Hengenahdistus 58 (28) 18 (9) Hyvin yleinen Nenäverenvuoto 25 (12) 0 (0) Hyvin yleinen Yskä 54 (26) 2 (1) Yleinen Pneumoniitti (ml. kuolemaan johtanut pneumoniitti) (ks. kohta 4.4) 4 (2) 1 (1) Hyvin yleinen Vatsakipu 44 (21) 9 (4) Hyvin yleinen Oksentelu 40 (19) 4 (2) Hyvin yleinen Suutulehdus 42 (20) 3 (1) Hyvin yleinen Ripuli 57 (27) 3 (1) Hyvin yleinen Pahoinvointi 77 (37) 5 (2) Yleinen Vatsan turvotus 9 (4) 1 (1) Yleinen Suukipu 5 (2) 0 (0) Yleinen Ientulehtus 5 (2) 0 (0) Yleinen Aftainen suutulehdus 8 (4) 1 (0) Melko harvinainen Suolen perforaatio 1 (0,5) 1 (0,5) 7

Kliinisessä tutkimuksessa 1 esiintyneet haittavaikutukset Elinjärjestelmäluokka Esiintymistiheys Haittavaikutukset Munuaiset ja virtsatiet Yleinen Munuaisten vajaatoiminta (kuolemaan johtaneet tapaukset mukaan lukien) (ks. kohta 4.4) Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Aineenvaihdunta ja ravitsemus Infektiot Verisuonisto Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen Ihottuma (ihottuma, kutiseva ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma ja pustulaarinen ihottuma mukaan lukien) Kaikki asteet n (%) Aste 3 & 4 n (%) 4 (2) 2 (1) 88 (42) 10 (5) Hyvin yleinen Kutina 40 (19) 1 (1) Hyvin yleinen Akne 21 (10) 0 (0) Hyvin yleinen Kynsisairaus 28 (14) 0 (0) Hyvin yleinen Kuiva iho 22 (11) 1 (1) Yleinen Eksfoliatiivinen dermatiitti 16 (8) 0 (0) Hyvin yleinen Selkäkipu 41 (20) 6 (3) Hyvin yleinen Nivelkipu 37 (18) 2 (1) Hyvin yleinen Hypokalemia 20 (10) 7 (3) Hyvin yleinen Hyperglykemia/aikuisiän diabetes* 53 (26) 22 (11) Hyvin yleinen Hyperkolesterolemia 51 (24) 1 (1) Hyvin yleinen Hyperlipemia 57 (27) 8 (4) Hyvin yleinen Ruokahaluttomuus 66 (32) 6 (3) Yleinen Hypofosfatemia 17 (8) 11 (5) Hyvin yleinen Hyvin yleinen Bakteeri- ja virusinfektiot (ml. infektio, selluliitti, herpes zoster, herpes simplex, bronkiitti, absessi) Virtsatieinfektio (ml. dysuria, hematuria, kystiitti, virtsaamistiheys, virtsatieinfektio) 42 (20) 6 (3) 31 (15) 4 (2) Hyvin yleinen Faryngiitti 25 (12) 0 (0) Hyvin yleinen Riniitti 20 (10) 0 (0) Yleinen Pneumonia 17 (8) 5 (2) Yleinen Ylähengitystieinfektio 14 (7) 0 (0) Yleinen Follikuliitti 4 (2) 0 (0) Yleinen Laskimon tromboembolia (ml. syvä laskimotukos, pulmonaalinen embolia) 5 (2) 3 (1) Yleinen Hypertensio 14 (7) 3 (1) Yleinen Tromboflebiitti 2 (1) 0 (0) Hyvin yleinen Mukosiitti 39 (19) 2 (1) Hyvin yleinen Kipu 59 (28) 11 (5) Hyvin yleinen Rintakipu 34 (16) 2 (1) Hyvin yleinen Edeema (ml. edeema, kasvojen edeema, perifeerinen edeema) 72 (35) 7 (3) Hyvin yleinen Kuume 51 (24) 1 (1) Hyvin yleinen Voimattomuus 106 (51) 23 (11) Yleinen Haavan heikentynyt paraneminen 3 (1) 0 (0) Immuunijärjestelmä Yleinen Allergiset tai yliherkkyysreaktiot 18 (9) 0 (0) *Potilaille tulee kertoa, että TORISEL-hoitoon saattaa liittyä verensokerin nousua sekä diabeetikoilla että muilla potilailla. 8

4.9 Yliannostus TORISELin laskimonsisäiseen yliannostukseen ei ole olemassa erityistä hoitoa. TORISELia on turvallisesti annosteltu munuaissyöpää sairastaville potilaille käyttäen toistuvia jopa niinkin korkeita laskimonsisäisiä temsirolimuusiannoksia kuin 220 mg/m 2. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: {ryhmä} ATC-koodi: {koodi} [esitetty; hakemuksen alaisena] Temsirolimuusi on mtor:in (rapamysiinin nisäkäskohde) selektiivinen estäjä. Temsirolimuusi sitoutuu solunsisäiseen proteiiniin (FKBP-12), ja proteiini-temsirolimuusi-kompleksi sitoo ja inhiboi mtor:in solunjakautumista säätelevää aktiviteettia. mtor:in aktiviteetin estyminen aikaansaa G1:n kasvun pysähtymisen hoidetuissa tuumorisoluissa, mikä johtuu solusykliä säätelevien proteiinien, esim. tyypin D sykliinien, c-myc:in ja ornitiini-dekarboksilaasin translaation selektiivisestä keskeytymisestä. Temsirolimuusi vaikuttaa sitoutumalla FKBP-12:n ja mtor:in yhdistelmään. Kun mtor on sitoutunut tähän yhdistelmään, se ei pysty fosforiloitumaan eikä näinollen säätämään solunjakautumista säätelevien proteiinien translaatiotekijöiden (4E-BP1 ja S6K, jotka molemmat seuraavat mtor:in jäljessä P13-kinaasi/AKT -radalla) aktiviteettia. Solusyklin proteiinien säätelemisen lisäksi, mtor voi säädellä hypoksian indusoimien tekijöiden, HIF-1 ja HIF-2 alfan, translaatiota. Nämä transkriptiotekijät säätelevät tuumorien kykyä sopeutua hypoksisiin mikroympäristöihin ja kykyä tuottaa angiogeenistä tekijää, vaskulaarista endoteelista kasvutekijää (VEGF). Temsirolimuusin antituumorivaikutus saattaa sen vuoksi myös osaltaan pohjautua sen kykyyn alentaa HIF:n ja VEGF:n tasoja tuumorissa tai tuumorin mikroympäristössä, ja siten heikentää suonen kehitystä. Kliininen teho TORISELin turvallisuutta ja tehoa pitkälle edenneen munuaissyövän (RCC) hoidossa on tutkittu seuraavassa kahdessa randomoidussa kliinisessä tutkimuksessa: Tutkimus 1 Tutkimus 1 oli faasin 3, kolmihaarainen, randomoitu, avoin monikeskustutkimus. Siinä oli mukana aiemmin hoitamattomia potilaita, jotka sairastivat pitkälle edennyttä munuaissyöpää ja joilla oli vähintään 3 kuudesta esivalikoidusta prognostisesta riskitekijästä (alle yksi vuosi ensimmäisestä RCCdiagnoosista randomointiin, Karnofskyn suorituskykyindeksi joko 60 tai 70, hemoglobiini alempi kuin normaali alaraja, korjattu kalsium yli 10 mg/dl, laktaattidehydrogenaasi > 1,5-kertainen ylimpään normaaliin tasoon nähden, useampi kuin yksi metastaattisen elimen sijaintipaikka). Tutkimuksen primaarinen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika (OS). Sekundaarisia päätetapahtumia olivat tautivapaa elossaolo (PFS), objektiivinen hoitovaste (ORR), kliinisen hyödyn määrä, aika hoidon tehon menetykseen (TTF) ja laatupainotettu elossaolon mittaus. Potilaat, joiden status oli munaisenpoistoa edeltävä ja jotka olivat kolmelta maantieteelliseltä alueelta, randomoitiin (1:1:1) saamaan pelkästään IFN-α:aa (n=207), pelkästään TORISELia (25 mg viikottain; n=209) tai IFN-α:n ja TORISELin yhdistelmää (n=210). Tutkimuksessa 1 TORISEL 25 mg liittyi tilastollisesti merkitsevään hyötyyn kun sitä verrattiin IFNα:aan OS:n primaarisessa päätetapahtumassa toisessa ennalta spesifioidussa välianalyysissa (n=446 tapahtumaa, p=0,0078). TORISEL-haara osoitti mediaanin OS:n 49 % nousua verrattuna IFN-α haaraan. TORISELiin liittyi myös tilastollisesti merkittäviä etuja verrattuna IFN-α:aan PFS:n, TTF:n ja kliinisen hyötysuhteen sekundaarisissa päätetapahtumissa. TORISEL 15 mg:n ja IFN-α:n yhdistelmä ei merkitsevästi lisännyt kokonaiselossaoloaikaa kun sitä verrattiin IFN-α:aan yksistään joko välianalyysissä (mediaani 8,4 vs. 7,3 kk, riskisuhde = 0,96, p = 9

0,6965) tai loppuanalyysissä (mediaani 8,4 vs. 7,3 kk, riskisuhde = 0,93, p=0,4902). TORISEL-IFN-αyhdistelmähoito aikaansai joidenkin 3-4 asteen haittatapahtumien tilastollisesti merkitsevää lisääntymistä (painonlasku, anemia, neutropenia, trombosytopenia ja limakalvojen tulehdus) kun sitä verrattiin haittavaikutuksiin, joita todettiin niissä tutkimushaaroissa, joissa käytettiin pelkästään IFN-α:aa tai TORISELia. Parametri TORISEL N = 209 Ennalta spesifioitu välianalyysi Kokonaiselossaoloaika, mediaani kk (95 % CI) Loppuanalyysi TORISEL -tutkimus 1, yhteenveto tehon tuloksista IFN-α Riskisuhde n = 207 P-arvo a (95 % CI) b 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0078 0,73 (0,58, 0,92) Kokonaiselossaoloaika, mediaani 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0,97) kk (95 % CI) Tautivapaan elossaoloajan itsenäinen arviointi, 5,6 (3,9, 7,2) 3,2 (2,2, 4,0) 0,0042 0,74 (0,60, 0,91) mediaani kk (95 % CI) Tautivapaan elossaoloajan tutkijaarviointi, mediaani 3,8 (3,6, 5,2) 1,9 (1,9, 2,2) 0,0028 0,74 (0,60, 0,90) kk (95 % CI) Kokonaisvasteen määrän itsenäinen arviointi 9,1 (5,2, 13,0) 5,3 (2,3, 8,4) 0,1361 c NA % (95 % CI) CI = luottamusväli; NA = ei sovellettavissa. a. perustuu log-rank-testiin, joka on määritetty aiemman munuaisenpoistoleikkauksen ja maantieteellisen alueen mukaan. b. perustuu Coxin regressioanalyysiin, joka on määritetty aiemman munuaisenpoiston ja maantieteellisen alueen mukaan. c. perustuu Cochran-Mantel-Haenszel-testiin, joka on määritetty ennalta tehdyn munuaisenpoiston ja maantieteellisen alueen mukaan. Tutkimuksessa 1 TORISEL-hoitoa saaneista potilaista 31 % oli 65-vuotiaita tai sitä vanhempia. Alle 65-vuotiailla potilailla kokonaiselossaoloajan mediaani oli 12 kk (95 % CI 9,9, 14,2) ja riskisuhde 0,67 (95 % CI 0,52, 0,87) verrattuna IFN-α:aa saaneisiin potilaisiin. Vähintään 65-vuotiailla potilailla mediaani kokonaiselossaoloaika oli 8,6 kk (95 % CI 6,4, 11,5) ja riskisuhde 1,15 (95 % CI 0,78, 1,68) verrattuna IFN-α hoitoa saaneisiin potilaisiin. Tutkimus 2 Tutkimus 2 oli randomoitu, kaksoissokkoutettu, polikliininen monikeskustutkimus, jossa arvioitiin TORISELin kolmen annostason tehokkuutta, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa kun sitä annettiin aiemmin hoitoa saaneille, pitkälle edennyttä RCC:tä sairastaville potilaille. Primaarinen tehon päätetapahtuma oli ORR (objektiivinen hoitovaste), ja myös OS (kokonaiselossaoloaika) määriteltiin. Sata yksitoista (111) potilasta satunnaistettiin saamaan temsirolimuusia suhteessa 1:1:1 25 mg, 75 mg tai 250 mg temsirolimuusia laskimonsisäisesti viikottain. 25 mg:n tutkimushaarassa (n=36) kaikilla 10

potilailla oli metastasoitunut sairaus: neljä (11 %) ei ollut aikaisemmin saanut kemo- tai immunoterapiaa; 17 (47%) oli aikaisemmin saanut hoitoa vain kerran ja 15 (42 %) oli RCC:n takia saanut aikaisemmin hoitoa vähintään kaksi kertaa. Kaksikymmentä seitsemän potilasta (27, 75 %) oli läpikäynyt munuaisenpoistoleikkauksen. Kaksikymmentä neljä potilasta (24, 67 %) kuului Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyluokituksen (performance status, PS) mukaan luokkaan 1, ja 12 potilaalla (33 %) ECOG:n PS oli 0. Viikottain 25 mg:lla temsirolimuusia hoidettujen potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani (OS) oli 13,8 kk (95 % CI: 9,0, 18,7 kk); ORR (objektiivinen hoitovaste) oli 5,6 % (95 % CI: 0,7, 18,7 %). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Syöpää sairastaville potilaille annetun temsirolimuusin 25 mg:n laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen kokoveren C max oli 585 ng/ml (variaatiokerroin CV=14 %), ja keskimääräinen veren AUC oli 1627 ng h/ml (CV=26 %). Jakautuminen Temsirolimuusi osoittaa polyeksponentiaalista laskua kokoveripitoisuuksilla, ja jakautuminen johtuu preferentiaalisesta sitoutumisesta FKBP-12:een verisoluissa. Sitoutumisen keskimääräinen (keskihajonta, SD) dissosiaatiovakio (K d ) oli 5,1 (3,0) ng/ml, osoittaen sitä pitoisuutta jolla 50 % verisolujen sitoutumispaikoista oli varattu. Temsirolimuusin jakautuminen on annosriippuvaista ja keskimääräinen (10-90 %) maksimaalinen spesifi sitoutuminen verisoluissa on 1,4 mg (0,47-2,5 mg). Temsirolimuusin 25 mg:n laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus kokoveressä syöpäpotilailla oli 172 litraa. Metabolia Ihmisillä todettiin sirolimuusin, joka on temsirolimuusin yhtä voimakas metaboliitti, olevan laskimonsisäisen hoidon jälkeen päämetaboliitti. Temsirolimuusin metaboliatutkimuksissa in vitro tarkkailtiin sirolimuusia, seco-temsirolimuusia ja seco-sirolimuusia: muita metaboliareittejä olivat hydroksilaatio, reduktio ja demetylaatio. Laskimonsisäisen 25 mg:n kerta-annoksen jälkeen syöpäpotilailla sirolimuusin AUC oli 2,7-kertainen verrattuna temsirolimuusin AUC:hen, pääasiassa sirolimuusin pidemmän puoliintumisajan takia. Eliminoituminen Temsirolimuusin 25 mg:n laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen temsirolimuusin keskimääräinen ±SD systeeminen puhdistuma oli 11,4± 2,4 l/tunti. Temsirolimuusin ja sirolimuusin keskimääräiset puoliintumisajat olivat 17,7 tuntia ja 73,3 tuntia. Temsirolimuusin [ 14 C] annostelun jälkeen eliminoituminen tapahtui pääasiassa ulosteen kautta (78 %), kun taas aktiiviaineen ja metaboliittien munuaisten kautta tapahtunut poistuminen oli 4,6 % annostellusta annoksesta. Temsirolimuusin ja sirolimuusin osoitettiin olevan P-gp:n substraatteja in vitro. Temsirolimuusin ja sirolimuusin P-gp:n eston mahdollisia vaikutuksia in vivo ei ole tutkittu. Erityisväestöt Maksan vajaatoiminta Temsirolimuusin ja sirolimuusin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Sukupuoli, paino, rotu, ikä Sukupuoli tai kehon paino eivät merkittävästi vaikuta temsirolimuusin ja sirolimuusin farmakokinetiikkaan. Altistumisessa ei ilmennyt merkittäviä eroja, kun kaukaasialaisväestöä koskevia tietoja verrattiin joko japanilaiseen tai mustaihoiseen väestöön. Temsirolimuusin ja sirolimuusin farmakokineettiset tiedot on potilailta saatavissa aina 79 ikävuoteen saakka. Iällä ei näytä olevan merkittävää vaikutusta temsirolimuusin ja sirolimuusin farmakokinetiikkaan. 11

Lapset Temsirolimuusin ja sirolimuusin farmakokinetiikkaa lapsilla ei ole tutkittu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Haittavaikutukset, joita ei esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa, mutta joita tavattiin eläimillä yhtä suurilla tai jopa alhaisemmilla altistustasoilla kuin kliiniset altistustasot ja jotka mahdollisesti ovat relevantteja kliinisessä käytössä olivat seuraavia: haimasaarekkeen vakuolisaatio (rotalla), kivesten tubulaarinen degeneraatio (hiirellä, rotalla ja apinalla), imukudoksen atrofia (hiirellä, rotalla ja apinalla), koolonin/umpisuolen sekasolutulehdus (apinalla), ja pulmonaalinen fosfolipidoosi (rotalla). Apinoilla havaittiin umpisuolen tai koolonin sekasolutulehdukseen liittyvää ripulia, johon liittyi tulehdusvastetta, ja sen syynä on voinut olla normaalin suolistoflooran häiriötila. Yleisiä fibrinogeenien ja neutrofiilien määrän lisääntymiseen ja/tai seerumin proteiinimuutosten osoittamia tulehdusvasteita havaittiin hiirellä, rotalla ja apinalla, vaikka joissakin tapauksissa näiden kliinisten patologisten muutoksien syynä oli yllä mainittu iho- tai suolistotulehdus. Joillakin eläimillä ei ollut mitään spesifisiä kliinisiä havaintoja tai tulehdukseen viittaavia histologisia muutoksia. Temsirolimuusi ei ollut genotoksinen koesarjassa in vitro (bakteriaalinen käänteismutaatio Salmonella typhimuriumissa ja Escherichia colissa, forward-mutaatio hiiren lymfoomasoluissa, ja kiinanhamsterin munasarjasolujen kromosomiaberraatiot) eikä in vivo (hiiren mikrotumakoe). Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty temsirolimuusilla, mutta sirolimuusi, temsirolimuusin suurin metaboliitti ihmisellä, oli karsinogeeninen hiirellä ja rotalla. Seuraavia vaikutuksia raportoitiin hiirellä ja/tai rotalla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa: granulosyyttinen leukemia, lymfooma, hepatosellulaarinen adenooma ja karsinooma, sekä kivesadenooma. Kivesten painon laskua ja/tai histologisia leesioita (esim. tubulaarinen atrofia ja tubulaariset jättiläissolut) havaittiin hiirellä, rotalla ja apinalla. Rotalla näihin muutoksiin liittyi lisäsukuelinten painon laskua (epididymit, eturauhanen, rakkularauhaset). Eläimillä tehdyissä lisääntymiseen liittyvissä toksisuustutkimuksissa raportoitiin hedelmällisyyden laskua ja osittain palautuvaa spermamäärän vähenemistä urosrotilla. Eläimillä todetut altistustasot olivat alhaisempia kuin ihmisillä, joiden saamat temsirolimuusiannokset olivat kliinisesti relevantteja. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Infuusiokonsentraatti: Vedetön etanoli all-rac-alfa-tokoferoli (E 307) Propyleeniglykoli Vedetön sitruunahappo (E 330) Liuotin: Polysorbaatti 80 (E-433) Makrogoli 400 Vedetön etanoli 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6 12

TORISEL-infuusionestettä ei saa lisätä suoraan infuusioliuoksiin joissa on vettä. TORISELin lisääminen suoraan vesiliuoksiin aiheuttaa sameutta lääkevalmisteessa. Laimenna TORISEL infuusiokonsentraatti liuosta varten aina valmisteen mukana toimitettavalla liuottimella ennen lisäämistä infuusioliuoksiin. TORISELia saa annostella ainoastaan 9 mg/ml natriumkloridi-injektionesteessä (0,9 %), liuottimella laimentamisen jälkeen. Laimennettuna TORISEL sisältää polysorbaatti 80:aa, jonka tiedetään nopeuttavan di-(2-etyyliheksyyli)ftalaatin (DEHP) poistumista polyvinyylikloridista (PVC). Tämä tulee ottaa huomioon TORISELin valmistamisessa ja annostelussa, samoin tulee huomioida valmistamisen jälkeinen PVC-pakkauksessa säilyttämisen aika. On tärkeätä, että kohdassa 4.2 annettuja suosituksia noudatetaan huolellisesti. PVC:stä valmistettuja pusseja ja lääketieteellisiä laitteita ei saa käyttää polysorbaatti 80:aa sisältävien valmisteiden annostelussa, sillä polysorbaatti 80 liuottaa PVC:stä DEHP:tä. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Liuottimella laimentamisen jälkeen infuusiokonsentraatti voidaan säilyttää enintään 24 tuntia alle 25 C:ssa ja valolta suojattuna. Infuusiokonsentraatin ja liuottimen edelleen laimentamisen jälkeen natriumkloridi-injektionesteellä 9 mg/ml (0,9 %) tuote voidaan säilyttää enintään 6 tuntia alle 25 C:ssa ja valolta suojattuna. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C-8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullot ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Infuusiokonsentraatti: Kirkas (tyypin 1 lasista valmistettu) lasinen injektiopullo, joka on varustettu butyylikumitulpalla ja muovisella, alumiinilla sinetöidyllä repäisysulkimella. Liuotin: Kirkas (tyypin 1 lasista valmistettu) lasinen injektiopullo, joka on varustettu butyylikumitulpalla ja muovisella, alumiinilla sinetöidyllä repäisysulkimella. Pakkauskoko: 1 injektiopullo sisältäen 1,2 ml infuusiokonsentraattia ja 1 injektiopullo sisältäen 1,8 ml liuotinta. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Sekoitusten käsittelyn ja valmistuksen aikana TORISEL tulee suojata liialliselta huoneen- ja auringonvalolta. TORISELin kanssa kontaktiin joutuvien pussien ja pakkausten tulee olla lasista, polyolefiinista tai polyetyleenistä valmistettuja. 13

PVC:stä valmistettuja pusseja ja lääketieteellisiä laitteita ei saa käyttää polysorbaatti 80:aa sisältävien valmisteiden annosteluun, sillä polysorbaatti 80 liuottaa PVC:stä DEHP:tä. Laimentaminen Liuoksen valmistuksessa tulee noudattaa seuraavaa kaksivaiheista aseptista toimintatapaa: Vaihe 1: Tuotteen mukana toimitettavasta liuottimesta 1,8 ml injisoidaan infuusiokonsentraattia sisältävään injektiopulloon ja sekoitetaan hyvin kääntämällä injektiopullo ylösalaisin. Odotetaan riittävän kauan kunnes ilmakuplat häviävät. Liuoksen tulee olla kirkkaasta hieman sakeaan, värittömästä vaalean keltaiseen ja keltaiseen vaihteleva, eikä siinä saa oleellisesti näkyä hiukkasia. Yksi injektiopullo TORISELia sisältää 1,2 ml infuusiokonsentraattia, jossa on 30 mg temsirolimuusia. Kun 1,2 ml infuusiokonsentraattia ja 1,8 ml liuotinta yhdistetään, saadaan kokonaismääräksi 3,0 ml ja temsirolimuusipitoisuus on 10 mg/ml. Infuusiokonsentraatin ja liuottimen seos säilyy alle 25 C:ssa enintään 24 tunnin ajan. Vaihe 2: Injektiopullosta vedetään tarvittava määrä vaiheessa 1 valmistettua infuusiokonsentraatin ja liuottimen seosta ja injisoidaan nopeasti 250 ml:aan 9 mg/ml natriumkloridi-injektionestettä, liuosta (0,9 %) riittävän sekoittumisen varmistamiseksi. Seosta tulee sekoittaa kääntämällä pussia tai pulloa varoen liiallista ravistamista sillä se voi aiheuttaa vaahtoutumista. Aina kun liuos ja pakkaus sen sallivat, valmis liuos tulee tarkistaa visuaalisesti ennen annostelua, ettei siinä näy hiukkasia ja ettei se ole värjäytynyt. TORISELin ja 9 mg/ml natriumkloridi-injektionesteen, liuoksen (0,9 %) seos tulee suojata liialliselta huoneen- ja auringonvalolta. Annostelu Lopullinen laimennettu liuos tulee annostella loppuun saakka kuuden tunnin kuluessa siitä kun TORISEL ensimmäisen kerran lisätään 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen, liuokseen. TORISEL infusoidaan 30-60 minuutin kuluessa kerran viikossa. Infuusiopumpun käyttäminen on suositeltava annostelutapa lääkevalmisteen täsmällisen antamisen varmistamiseksi. Annosteluun käytettävien asianmukaisten materiaalien tulee olla valmistettuja lasista, polyolefiinista tai polyetyleenistä lääkevalmisteen liiallisen hukan välttämiseksi ja DEHP:n erittymisen vähentämiseksi. Annostelussa käytettävien materiaalien tulee koostua muusta materiaalista kuin DEHP:stä tai PVC:stä valmistetuista letkuista, joissa on asianmukaiset suodattimet. Annostelussa suositellaan käytettävän in-line-suodatinta, jonka huokoskoko on korkeintaan 5 micronia. Laimennettuna TORISEL sisältää polysorbaatti 80:aa, jonka tiedetään lisäävän DEHP:n erittymistä PVC:stä. Tämä tulee ottaa huomioon TORISELin valmistuksessa ja annostelussa, mukaan lukien polyvinyylikloridipakkauksessa kulunut aika valmistamisen jälkeen. On tärkeätä, että kohdassa 4.2 esitettyjä suosituksia noudatetaan tarkasti. Hävittäminen Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Yhdistynyt kuningaskunta 14

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta: http://www.emea.europa.eu/. 15

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 16

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Wyeth Lederle S.p.A. Via Franco Gorgone Zona Industriale IT-95030 Catania Italia B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke (ks. Liite I: Valmisteyhteenveto, kohta 4.2). EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT KYSEISEN LÄÄKKEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Ei oleellinen MUUT EHDOT Lääketurvajärjestelmä Myyntiluvan haltijan on varmistettava, että ennen kuin tuote päästetään markkinoille ja niin kauan kuin tuote on markkinoilla, myyntilupahakemuksen version 1.0 moduulissa 1.8.1 kuvattu lääketurvajärjestelmä on kunnossa ja toimiva. Riskienhallintasuunnitelma Myyntiluvan haltija lupautuu suorittamaan tutkimukset ja lääketurvaan liittyvät lisätoimenpiteet lääketurvasuunnitelman mukaisesti kuten on sovittu riskienhallintasuunnitelman (RMP) versiossa 1.7 joka on esitetty myyntilupahakemuksen moduulissa 1.8.2 ja kaikissa sen jälkeisissä riskienhallintasuunnitelman (RMP) päivityksissä, joista on sovittu CHMP:n (lääkevalmistekomitea koskien ihmisille tarkoitettuja lääkevalmisteita) kanssa. CHMP:n antamien ohjeiden mukaisesti koskien ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden riskienhallintasuunnitelmaa, päivitetty riskienhallintasuunnitelma tulee toimittaa samaan aikaan seuraavan määräaikaisen turvallisuuskatsauksen (PSUR) kanssa, Lisäksi tulee toimittaa päivitetty riskienhallintasuunnitelma kun on saatu uutta tietoa, joka saattaa vaikuttaa nykyiseen turvamääräykseen, lääketurvasuunnitelmaan tai riskien minimointiin liittyviin toimenpiteisiin 60 päivän kuluessa siitä kun jokin tärkeä lääketurvaan tai riskien minimointiin liittyvä välitavoite on saavutettu EMEA:n pyynnöstä 17

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 18

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 19

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT PAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TORISEL 25 mg/ml infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten. Temsirolimuusi. 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Jokainen injektiopullo sisältää 30 mg temsirolimuusia. 1 ml infuusiokonsentraattia sisältää 25 mg temsirolimuusia. Liuottimen kanssa laimennettuna liuos sisältää 10 mg/ml temsirolimuusia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Infuusiokonsentraatin muut aineet ovat: vedetön etanoli, all-rac-alfa-tokoferoli (E 307), propyleeniglykoli, vedetön sitruunahappo (E 330). Liuottimen sisältö: polysorbaatti 80 (E 433), makrogoli 400, vedetön etanoli. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten: Sisältö: Yksi injektiopullo sisältää 1,2 ml TORISEL-infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Yksi injektiopullo sisältää 1,8 ml liuotinta TORISEL-infuusiokonsentraattia, liuosta varten. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimonsisäiseen käyttöön laimentamisen jälkeen. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Sisältää etanolia. Ks. lisätietoja selosteesta. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 20

Katso selosteesta tietoja laimennetun tuotteen säilytysajasta. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullot ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Yhdistynyt kuningaskunta 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Vapautettu pistekirjoituksesta. 21

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT KONSENTRAATTIPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI(ANTOREITIT) TORISEL 25 mg/ml infuusiokonsentraatti. Temsirolimuusi. Laskimoon. 2. ANTOTAPA Laimennettava ennen käyttöä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖNÄ 1,2 ml 6. MUUTA Säilytä ja kuljeta kylmässä. Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. 22

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT LIUOTINPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI(ANTOREITIT) TORISELin liuotin. Laskimoon 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖNÄ 1,8 ml 6. MUUTA Sisältö: polysorbaatti 80 (E 433), makrogoli 400, vedetön etanoli. 23

B. PAKKAUSSELOSTE 24

PAKKAUSSELOSTE TORISEL 25 mg/ml infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten (temsirolimuusi) Lue tämä seloste huolellisesti ennen kuin Sinulle annetaan tätä lääkettä. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkiin. Tässä selosteessa esitetään 1. Mitä TORISEL on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin Sinulle annetaan TORISELia 3. Miten TORISELia annetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. TORISELin säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ TORISEL ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN TORISELia käytetään pitkälle edenneen munuaissyövän aloitushoitona. TORISEL on mtorin (rapamysiinin nisäkäskohde) selektiivinen inhibiittori, joka estää syöpäsolun kasvua ja jakautumista. 2. ENNEN KUIN SINULLE ANNETAAN TORISELIA Älä käytä TORISELIA: - jos olet allerginen (yliherkkä) temsirolimuusille, polysorbaatti 80:lle tai TORISELin jollekin muulle aineelle - jos olet allerginen (yliherkkä) sirolimuusille (jota käytetään estämään elimistöä hylkimästä siirtomunuaisia), sillä elimistössä temsirolimuusista vapautuu sirolimuusia. Ole erityisen varovainen TORISELin suhteen: - jos olet allerginen (yliherkkä) antihistamiineille tai et muista lääketieteellisistä syistä voi ottaa antihistamiineja. - jos Sinulla on korkea kolesteroli, TORISEL voi nostaa triglyseridi- ja/tai kolesterolitasoa. Tällöin lipidihoito (veren kolesterolitason alentamiseen käytettävä lääke) saattaa olla välttämätöntä. - jos Sinulle tehdään leikkaus, tai Sinulle on äskettäin tehty suuri leikkaus, taikka jos Sinulla on leikkauksen jälkeen vielä tuore haava, Sinun täytyy kertoa siitä lääkärillesi ennen kuin Sinulle annetaan tätä lääkettä, sillä TORISEL saattaa lisätä haavan parantumiseen liittyvien ongelmien riskiä. - jos suunnittelet rokotuksen ottamista TORISEL-hoidon aikana, rokotuksen teho saattaa olla heikompi. Tiettyjen rokotteiden käyttämistä tulee välttää TORISEL-hoidon aikana. - jos Sinulla on aikaisemmin esiintynyt munuaisten vajaatoimintaa tai munuaisvaikeuksia. - jos Sinulla on aikaisemmin esiintynyt maksavaikeuksia. - jos olet lapsi tai alle 18-vuotias nuori, lääkärisi arvioi Sinulle koituvaa mahdollista hyötyä mihin tahansa hoidosta koituvaan riskiin nähden. - jos olet yli 65-vuotias, on todennäköisempää että Sinulla esiintyy tiettyjä haittavaikutuksia, mm. kasvojen turvotusta ja keuhkokuumetta. - jos Sinulla on kasvaimia aivoissa tai selkärangassa, tai jos otat veren hyytymistä estäviä lääkkeitä (esim. varfariini), voit helpommin saada aivoverenvuodon. 25

TORISEL saattaa myös: - nostaa verensokeripitoisuuksia ja pahentaa diabetesta. Tällöin saattaa insuliini- ja/tai suun kautta otettava diabeteslääkehoito olla tarpeen. Kerro lääkärillesi, jos Sinulla esiintyy liiallista janoa tai jos virtsaamistiheys lisääntyy. - heikentää immuunijärjestelmääsi; Sinulla saattaa TORISELia ottaessasi olla infektioriski. - aiheuttaa hengästyneisyyttä, yskää ja kuumetta. Kerro lääkärillesi, jos Sinulla esiintyy näitä oireita. - lisätä aivoverenvuodon riskiä. - aiheuttaa kaihia, kun sitä otetaan yhdessä alfainterferonin kanssa (hepatiitin ja syövän hoidossa käytettävä lääke). - aiheuttaa vakavia allergisia reaktioita. Kerro lääkärillesi, jos Sinulla esiintyy hengitysvaikeuksia ja/tai kasvojen turvotusta. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Jotkut lääkkeet voivat vaikuttaa TORISELin hajoamiseen tai aineenvaihduntaan. Sinun tulee erityisesti ilmoittaa lääkärillesi, jos otat mitään seuraavista: - proteaasin estäjät, joita käytetään HIV:n hoidossa - infektioiden hoidossa käytettävät antibiootit (rifampiini mukaan lukien) tai sienilääkkeet (ketokonatsoli mukaan lukien) - nefatsodoni tai selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät, joita käytetään masennuksen hoidossa - epilepsialääkkeet, mukaan lukien karbamatsepiini, fenytoiini ja fenobarbitaali - rifabutiini, jota käytetään infektion hoidossa HIV-potilailla - yrttilääkkeitä tai luontaishoitoja joihin sisältyy lievän masennuksen hoidossa käytettävää mäkikuismaa (Hypericum perforatum) - ACE-estäjät, joita käytetään korkean verenpaineen hoidossa, niitä ovat mm. enalapriili, ramipriili, lisinopriili - amfifiiliset lääkkeet, joita käytetään sydämen rytmihäiriöiden hoidossa. TORISELin käyttö ruuan ja juoman kanssa - greippimehu saattaa lisätä TORISELin pitoisuuksia veressä ja sitä tulee välttää. Kerro lääkärillesi, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Raskaus ja imetys TORISELia ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla eikä sitä tule käyttää raskauden aikana. On tärkeätä, että kerrot lääkärillesi jos olet raskaana tai suunnittelet raskaaksi tuloa ennen TORISELin saamista. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, täytyy välttää raskaaksi tulemista ja käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää TORISEL-hoidon aikana. Miesten, joiden partnerit voivat tulla raskaaksi, tulee käyttää lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä TORISEL-hoidon aikana. Naisten ei tule imettää TORISEL-hoidon aikana, sillä tämä lääke saattaa vaikuttaa vauvan kasvuun ja kehitykseen. Kysy lääkäriltäsi neuvoa ennen kuin imetät vauvaasi, sillä ei ole tiedossa erittyykö TORISEL äidin maitoon. Ajaminen ja koneiden käyttö Tutkimuksia vaikutuksista ajo- ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Hyvin yleisiin haittavaikutuksiin kuuluu kuitenkin pahoinvointi ja oksentelu; sen takia on suositeltavaa, että et aja autoa välittömästi hoidon jälkeen. 26

Tärkeätä tietoa TORISELin sisältämistä aineista Tämä lääke sisältää etanolia (alkoholia), se vastaa määrältään 17,6 ml olutta tai 7,3 ml viiniä annosta kohti. Haitallista alkoholismia sairastaville. Tämä on otettava huomioon raskaana olevilla tai imettävillä naisilla, lapsilla ja korkean riskiryhmän potilailla, esim. maksasairautta tai epilepsiaa sairastavilla. 3. MITEN TORISELia ANNETAAN TORISELin valmistaa ja annostelee Sinulle laskimonsisäisenä infuusiona (laskimoosi) aina lääkäri tai joku muu terveydenhoidon ammattilainen. Suositeltu annos on 25 mg, joka annetaan infuusiona (tiputuksena) 30-60 minuutin aikana kerran viikossa. Sinulle tulee antaa antihistamiini-injektio suoraan laskimoosi noin 30 min. ennen TORISEL-annoksen antamista (sillä pyritään ehkäisemään TORISELin aikaansaama allerginen reaktio). TORISEL-hoidon tulee jatkua kunnes hoidosta ei enää ole Sinulle hyötyä tai kunnes sellaisia haittavaikutuksia esiintyy, jotka eivät ole hyväksyttävissä. Jos Sinulle annetaan enemmän TORISELia kuin pitäisi tai unohdetaan antaa annos Koska tämän lääkkeen valmistaa ja antaa terveydenhoidon ammattilainen, on epätodennäköistä että Sinulle annetaan enemmän kuin pitäisi. Jos olet huolestunut tästä, tai jos epäilet että Sinulle on unohdettu antaa annos, kerro siitä lääkärillesi välittömästi. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikki lääkkeet, TORISELkin voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia, joita on TORISELilla hoidetuista potilaista todettu useammalla kuin yhdellä 10:stä: - valkosolujen alentunut määrä, mikä saattaa lisätä infektioriskiä. Yleisiä haittavaikutuksia, joita on todettu useammalla kuin yhdellä 100 potilaasta, joita on hoidettu TORISELilla: - verihyytymiä suonissa - allergisia (yliherkkyys)reaktioita. Sinun tulee ilmoittaa lääkärillesi välittömästi, jos Sinulla esiintyy angioedeeman oireita, esim. kasvojen, kielen tai nielun turvotusta ja hengitysvaikeuksia. - veren hyytymistä edistävien verisolujen alentunut määrä. TORISEL-hoitoa saaneilla potilailla on todettu seuraavia haittavaikutuksia ja niiden esiintymistiheyksiä: Hyvin yleisiä haittavaikutuksia, joita on esiintynyt useammalla kuin yhdellä 10 potilaasta: Yleinen heikkouden tunne, nesteretentiosta johtuva turvotus, kipu (mukaan lukien vatsa-, selkä-, rintaja nivelkipu), pahoinvointi ja oksentelu, ripuli, kuume, kurkkukipu, suun ja/tai ruoansulatuskanavan haavat ja tulehdus, yskä, nenäverenvuoto, vuotava nenä, ihottuma, kutina, kynsisairaus, akne, kuiva iho, ruokahaluttomuus, hengästyneisyys, veren alhaiset kaliumtasot (mikä voi aiheuttaa lihasheikkoutta), alhainen punasolumäärä, korkea verensokeri, korkea kolesterolin ja muiden veren rasvojen määrä, märkäpesäkkeet, infektiot, virtsatieinfektiot, epänormaali munuaistoiminta (munuaisten vajaatoiminta mukaan lukien), makuaistin muutos. 27