LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 6

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fabrazyme, 35 mg, infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää nimellisarvolta 35 mg agalsidaasi-betaa. Käyttövalmiiksi valmistamisen jälkeen jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää 5 mg/ml (35 mg / 7ml) agalsidaasibetaa, kun siihen on sekoitettu 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Käyttövalmiiksi valmistettu liuos tulee edelleen laimentaa (katso kohta 6.6). Agalsidaasi-beta on α-galaktosidaasi A:n rekombinaatiomuoto ja se on valmistettu rekombinaatio- DNA-tekniikalla nisäkässoluviljelmässä (Chinese hamster ovary, CHO). Rekombinaatiomuodon aminohappojärjestys sekä sitä koodannut nukleotidijärjestys ovat identtisiä α-galaktosidaasin luonnollisen muodon kanssa. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Fabrazymeä käytetään pitkäaikaiseen entsyymin korvaushoitoon potilailla, joilla on diagnosoitu Fabryn tauti (α-galaktosidaasi A:n puutos). 7

4.2 Annostus ja antotapa Fabrazyme-hoito tulee antaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta Fabryn tautia tai muita perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia sairastavien potilaiden hoidosta. Suositeltu Fabrazyme-annos on 1 mg/kg (kehon paino) ja se annetaan kerran kahdessa viikossa laskimonsisäisenä infuusiona. Katso lisäohjeet kohdasta 6.6. 1. Alkuannoksen infuusionopeuden ei tulisi olla enempää kuin 0,25 mg/min (15 mg/tunti). Kun potilaan sietokyky on selvästi osoitettu, seuraavilla infuusiokerroilla infuusionopeutta voidaan vähitellen lisätä. Yliherkkyysreaktioiden mahdollisuuden minimoimiseksi kokonaisinfuusioaika ei saa kuitenkaan olla alle 2 tuntia. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostelua ei tarvitse muuttaa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole suoritettu tutkimuksia. Fabrazymen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu alle 16-vuotiailla lapsilla eikä yli 65-vuotiailla potilailla ja näille potilaille ei voida tällä hetkellä antaa suositeltuja annosteluohjeita. 8

4.3 Vasta-aiheet Hengenvaarallinen yliherkkyys (anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet III-vaiheen kliinisessä kokeessa 83 % potilaista kehitti IgG-vasta-aineita agalsidaasi-betaa kohtaan, sen tähden hoidon oletetaan aiheuttavan serokonversion suurimmalle osalle potilaista. Potilailla, joilla on vasta-aineita agalsidaasi-betaa kohtaan, on suurempi yliherkkyysreaktioiden riski (katso kohta 4.8). Potilaita, jotka ovat kehittäneet vasta-aineita tai joilla on agalsidaasi-betan aiheuttamia yliherkkyysoireita, tulee hoitaa harkiten, kun agalsidaasi-betaa annetaan uudelleen. Muiden laskimonsisäisesti annettujen proteiinituotteiden tavoin allergiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia. Ne potilaat, jotka saivat kliinisissä kokeissa yliherkkyysreaktioita agalsidaasi-beta-hoidon aikana, ovat voineet jatkaa hoitoa, kun infuusionopeutta on alennettu ja antihistamiinejä, parasetamolia, ibuprofeenia ja/tai kortikosteroideja on annettu esilääkityksenä. Noin puolet potilaista koki lääkkeen käyttöön liittyviä haittavaikutuksia infuusiopäivänä. Seuraavassa taulukossa annetaan hoito-ohjeita yliherkkyysreaktioista kärsiville potilaille. Reaktion vakavuus ja esiintyvyys Kerran esiintynyt lievä tai kohtalainen reaktio tai toistuva lievä tai kohtalainen reaktio Kerran esiintynyt vakava reaktio tai toistuva kohtalainen tai vakava reaktio Esilääkitys Noin 1 tunti ennen infuusiota: - antihistamiinejä - parasetamolia/ibuprofeenia Noin 12 ja 6 tuntia ja 1 tunti ennen infuusiota: -kortikosteroideja* 9

Noin 1 tunti ennen infuusiota: - antihistamiinejä - parasetamolia/ibuprofeenia Infuusionopeus ~0,15 mg/min (10 mg/h)* ~0,15 mg/min (10 mg/h)* *Jos infuusio ei aiheuta reaktioita, infuusionopeuden lisäämistä asteittain ja esilääkityksen vähentämistä voidaan harkita. Vakavan allergisen tai anafylaktisen reaktion esiintyessä Fabrazymen annon keskeyttämistä välittömästi tulee harkita ja asianmukainen hoito tulee aloittaa. Yleisiä sairaalakäytännön mukaisia ensiapuhoitotoimenpiteitä tulee noudattaa. Fabrazymen mahdollisista vaikutuksista hedelmällisyyden heikkenemiseen ei ole suoritettu. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset In vitro -metaboliatutkimuksia ei ole suoritettu. Agalsidaasi-betan metaboliaan perustuen sytokromi P450 -välitteiset lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä agalsidaasi-betalla. Fabrazymeä ei tule antaa yhdessä klorokiinin, amiodaronin, benokiinin tai gentamysiinin kanssa, mikä johtuu α-galaktosidaasin solunsisäisen aktiivisuuden estymisen teoreettisesta riskistä. 4.6 Raskaus ja imetys Ei ole olemassa tarkkoja tietoja agalsidaasi-betan käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet ovat riittämättömiä ajatellen raskautta koskevia vaikutuksia, alkion/sikiön kehitystä, synnytystä ja postnataalista kehitystä (katso kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Fabrazymeä ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä. 10

Agalsidaasi-beta saattaa erittyä maitoon. Koska agalsidaasi-betan vaikutuksista rintamaidon kautta altistuneille vastasyntyneille ei ole saatavilla tietoa, imetyksen lopettaminen on suositeltavaa käytettäessä Fabrazymeä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia Fabrazymen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset, joita raportoitiin liittyvän lääkkeen käyttöön kaikkiaan 58 potilaalla, jotka saivat hoitoa 12 kuukautta, on lueteltu alla olevassa taulukossa elinjärjestelmäluokituksen ja esiintyvyyden (hyvin yleisesti: > 10 %, yleisesti: 5 10 %) mukaan. Haittavaikutukset olivat vakavuudeltaan enimmäkseen lieviä tai kohtalaisia. Koko keho yleiset häiriöt Hengityselinjärjestelmän häiriöt Hyvin yleisesti: Yleisesti: Vilunväreet, lämpötilan muutoksen tunne, kuume, raajojen kipu Rintakivut, väsymys, selkäkipu, kalpeus, kivut Hyvin yleisesti: Nuha, hengenahdistus Yleisesti: Bronkospasmi, kurkun ahtaus Gastrointestinaalisen järjestelmän häiriöt Hyvin yleisesti: Pahoinvointi, oksentelu Yleisesti: Vatsakivut Keskus- ja ääreishermoston häiriöt Hyvin yleisesti: Päänsärky, vapina Yleisesti: Harhatuntemukset Kardiovaskulaariset häiriöt, yleiset Hyvin yleisesti: Raajojen turvotus, hypertensio Muskuloskeletaalisen järjestelmän häiriöt 11

Hyvin yleisesti: Myalgia Pulssi- ja rytmihäiriöt Yleisesti: Takykardia Psykiatriset häiriöt Yleisesti: Uneliaisuus Punaisten verisolujen häiriöt Yleisesti: Anemia Iho-oireet Yleisesti: Kutina Virtsajärjestelmän häiriöt Vaskulaariset (ekstrakardiaaliset) häiriöt Näköhäiriöt Yleisesti: Albuminuria Yleisesti: Kasvojen punaisuus Yleisesti: Näköhäiriöt Noin puolella potilaista esiintyi lääkkeen käyttöön liittyviä haittavaikutuksia infuusiopäivänä. Useimmin esiintyneitä vaikutuksia olivat kuume/vilunväreet. Muita oireita olivat mm. yliherkkyysreaktioiden kaltaiset reaktiot, joihin liittyi vakavuudeltaan lievä tai kohtalainen dyspnea, kurkun ahtaus, rinnan ahdistus, kasvojen punaisuus, pruritus, urtikaria, nuha, keuhkoputkien supistuminen, takypnea ja/tai hinkuva hengitys; kardiovaskulaariset oireet, esim. vakavuudeltaan kohtalainen hypertensio, takykardia, palpitaatiot; gastrointestinaalioireet, esim. vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu; infuusioon liittyvä kipu, esim. raajojen kipu, myalgia; ja päänsärky. Yliherkkyysreaktiot voitiin hoitaa alentamalla infuusionopeutta sekä antamalla tulehduskipulääkkeitä, antihistamiinejä ja/tai kortikosteroideja. Suurimman osan näistä infuusioon liittyvistä haittavaikutuksista voidaan katsoa johtuvan IgG-vastaaineiden muodostumisesta ja/tai komplementin aktivaatiosta. IgE-vasta-aineita ei havaittu. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Kliinisissä tutkimuksissa käytettiin 3 mg/kg (kehon paino) maksimiannoksia. 12

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ruoansulatuselinten ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet- Entsyymit ATC-koodi: A16AB04 agalsidaasi-beta (pyydetty). Fabryn tautia kuvaa α-galaktosidaasin puutos. Tämä on lysosomaalinen hydrolaasi, joka katalysoi glykosfingolipidien hydrolyysiä, erityisesti globotriaosyyliseramidin (GL-3), lopulliseksi α- galaktoosiksi ja seramididiheksosidiksi. α-galaktosidaasin vähentynyt tai puuttuva aktiivisuus aiheuttaa GL-3:n kerääntymisen moniin solutyyppeihin, mm. endoteelisoluihin ja parenkymaalisiin soluihin. Entsyymin korvaushoidon tarkoituksena on palauttaa riittävä entsyymien aktiivisuustaso kerääntyneen substraatin hydrolysoimiseksi. Laskimonsisäisen infuusion jälkeen agalsidaasi-beta poistuu nopeasti verenkierrosta ja siirtyy verisuonten endoteelisolujen ja parenkyymisolujen lysosomeihin todennäköisesti mannoosi-6-fosfaatin, mannoosin ja asialoglykoproteiinin reseptorien kautta. Lumekontrolloidussa kliinisessä kokeessa Fabrazyme tehosi poistaen GL-3:a munuaisten verisuonten endoteelista 20 viikkoa hoidon jälkeen, kun kohde tarkistettiin valomikroskoopilla. Poistuma saavutettiin 69 %:lla (20/29) potilaista, jotka saivat Fabrazyme-hoitoa, mutta ei yhdelläkään lumepotilaalla (p<0.001). Tätä löydöstä tuki lisäksi GL-3-inkluusioiden merkittävä väheneminen munuaisissa, sydämessä ja ihossa yhdessä sekä yksittäisissä elimissä agalsidaasi-betaa saavilla potilailla verrattuna lumepotilaisiin (p<0.001). Lumekontrolloidun tutkimuksen avoimen jatkokokeen toistaiseksi tehdyt analyysit vahvistivat nämä tulokset. Kokeessa kummallekin satunnaistetulle potilasryhmälle on suunniteltu annettavaksi Fabrazymeä vielä 18 kuukautta. Lumelääkettä saaneilla potilailla 6 kuukauden hoitojakson jälkeen tehdyt analyysit osoittivat GL-3:n puhdistumaa munuaisten verisuonten endoteelissä. Potilailla, jotka saivat edelleen Fabrazymeä, GL-3:n puhdistuma pysyi yllä tai parani edelleen yhden vuoden hoitojakson jälkeen. Useilla muilla solutyypeillä suoritetun histologisen arvion tulokset vahvistivat, että GL-3 puhdistuu, vaikka pidempiä hoitojaksoja ehkä tarvitaan täydellisen puhdistuman saavuttamiseksi joissakin solutyypeissä. Lumekontrolloidun kliinisen kokeen ja sen jatkokokeen kliinisiin ja laboratorio-oloissa suoritettuihin tehokkuusanalyyseihin kuuluivat kivun arviointi (Short Form McGill), elämänlaatua koskeva kysely (SF-36), munuaisten toiminta ja plasman GL-3. Kipupisteytyksessä näkyi jonkin verran parannusta ensimmäisen kuuden kuukauden aikana sekä lumeryhmässä että aktiivisesti hoidetussa ryhmässä. 13

Aktiivisesti hoidetun ryhmän parantunut kipupisteytys vakiintui sen jälkeen kuuden hoitokuukauden aikana. Elämänlaatua koskevat pisteytykset paranivat hieman ensimmäisen hoitovuoden aikana. Munuaisten toiminta pysyi vakaana vuoden hoitojakson aikana glomerulusten suodatusnopeudella, seerumin kreatiniinipitoisuudella ja kystatiini C:n määrityksellä mitattuna. Plasman GL-3-tasot normalisoituivat nopeasti hoidon aikana. 5.2 Farmakokinetiikka Kun agalsidaasi-betaa annettiin laskimonsisäisesti 0,3 mg, 1 mg ja 3 mg/kg (kehon paino) annoksilla, AUC-arvot kasvoivat enemmän suhteessa annokseen puhdistuman alentumisen johdosta, mikä osoittaa saturoitunutta puhdistumaa. Eliminaation puoliintumisaika oli annoksesta riippuvainen, ja se vaihteli välillä 45 100 minuuttia. Kun agalsidaasi-betaa annettiin laskimonsisäisesti kerran kahdessa viikossa n. 300 minuuttia kestävänä infuusiona 1 mg/kg (kehon paino) annoksella, keskimääräiset plasmapitoisuudet (C max ) vaihtelivat välillä 2000 3500 ng/ml, kun taas AUC inf vaihteli välillä 370 780 μg.min/ml. V ss vaihteli välillä 0,12 0,57 l/kg, plasmapuhdistuma oli 1,7 4,9 ml/min/kg ja keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli 80 120 minuuttia. Agalsidaasi-beta on proteiini ja sen odotetaan hajoavan metabolisesti peptidihydrolyysin kautta. Sen johdosta maksan toimintahäiriön ei oleteta vaikuttavan agalsidaasi-betan farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävällä tavalla. Agalsidaasi-betan eliminoitumista munuaisten kautta pidetään vähäisenä puhdistumatienä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot, jotka perustuvat farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin ja kerta-annoksen ja useamman annoksen toksisuustutkimuksiin, eivät paljasta erityisiä vaaroja ihmisille. Genotoksista ja karsinogeenistä potentiaalia ei odoteta esiintyvän. Lisääntymistä koskevasta toksisuudesta ei ole riittävästi tietoa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli 14

Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, Fabrazymeä ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa samaan infuusioon. 6.3 Kestoaika 18 kuukautta. 15

6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Käyttövalmiiksi valmistettu ja laimennettu liuos Mikrobiologisesta näkökulmasta katsoen tuote tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytys ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä säilytyksen tulisi ylittää 24 tuntia 2 C 8 C:ssa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Fabrazyme toimitetaan läpinäkyvissä lasisissa 20 ml:n I-tyypin injektiopulloissa. Pullot on suljettu silikonipäällysteisillä butyylitulpilla ja alumiinisulkimilla, joissa on kääntämällä irrotettavat muovikorkit. Pakkauskoot: 1, 5 tai 10 injektiopullon rasia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten valmistetaan käyttövalmiiksi injektionesteisiin käytettävän veden kanssa, laimennetaan laskimonsisäisesti annettavalla 0,9 % natriumkloridiliuoksella ja annetaan sitten laskimonsisäisenä infuusiona. Käyttövalmiiksi valmistettavien injektiopullojen määrä määritetään potilaan painon perusteella ja tarvittavat injektiopullot otetaan pois jääkaapista, jotta ne tulisivat huoneenlämpöisiksi. Jokainen Fabrazyme-injektiopullo on ainoastaan kertakäyttöön. Noudata aseptista tekniikkaa Valmistus käyttövalmiiksi Jokainen injektiopullo valmistetaan käyttövalmiiksi lisäämällä siihen 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Injektionesteisiin käytettävän veden lisäämistä jauheeseen voimakkaalla paineella 16

tulee välttää ja liuoksen vaahtoaminen vältetään sekoittamalla kevyesti. Käyttövalmiiksi valmistetun injektiopullon volyymi on 7,4 ml (5 mg entsyymiä per ml) ja liuos on läpinäkyvä ja hajuton. Käyttövalmiiksi valmistetun liuoksen ph on noin 7,0. Ennen edelleen laimentamista jokaisessa injektiopullossa oleva käyttövalmiiksi valmistettu liuos tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värjääntymisen varalta. Injektiopulloja ei saa käyttää, jos niissä esiintyy vierashiukkasia tai liuos on värjääntynyt. Käyttövalmiiksi valmistamisen jälkeen injektiopullot tulee laimentaa välittömästi. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Laimentaminen Käyttövalmiiksi valmistettu liuos sisältää agalsidaasi-betaa 5 mg/ml. Ota pois 7,0 ml (yhtä kuin 35 mg) käyttövalmiiksi valmistettua liuosta jokaisesta injektiopullosta ja yhdistä pois otetut volyymit. Yhdistetyt volyymit laimennetaan sitten laskimonsisäisesti annettavalla 0,9 % natriumkloridiliuoksella suositeltavaan lopulliseen volyymiin 500 ml. Infuusioneste sekoitetaan kevyesti. 17

Lääkevalmisteen anto Alkuannoksen infuusionopeuden ei tulisi olla enempää kuin 0,25 mg/min (15 mg/tunti). Kun potilaan sietokyky on selvästi osoitettu, seuraavilla infuusiokerroilla infuusionopeutta voidaan vähitellen lisätä. Yliherkkyysreaktioiden mahdollisuuden minimoimiseksi kokonaisinfuusioaika ei saa kuitenkaan koskaan olla alle 2 tuntia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Genzyme B. V., Gooimeer 10, NL-1411DD Naarden, Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 18

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA B. MYYNTILUVAN EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET 19

A ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Genzyme Corp. 51 New York Avenue Framingham MA 01701-9322 USA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Genzyme Ltd. 37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Yhdistynyt kuningaskunta Valmistusluvan on myöntänyt 6. heinäkuuta 1999 Medicines Control Agency, Yhdistynyt kuningaskunta. B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). 20

C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. Kliiniset tiedot Fabrazymeä koskevat erityisvelvoitteet päivitetään asianmukaisesti menettelyihin liittyvien tukitoimien jälkeen. Erityisvelvoitteita koskevat tilanneraportit toimitetaan siten, kun tukitoimimenettelyssä määritellään. 1. Lopullinen asiakirja, jossa laajennetaan jo toimitettua vaiheen 3 tutkimuksen seurantaa ainakin 5 vuoden ajalle, toimitetaan vuoden 2001 toukokuuhun mennessä. Ensimmäinen tilanneraportti toimitetaan vuoden 2002 elokuuhun mennessä ja sen jälkeen vuosittain. Loppuraportti toimitetaan, kun tutkimus on saatu valmiiksi. Tiedot aikaisemmista vastaavista tutkimuksista kerätään vertailua varten. 2. Tutkimus Fabrazymen tehokkuuden selvittämiseksi on aloitettu potilailla, sekä mies- että naispuolisilla, joilla on Fabryn taudin laajempi muoto. Tämän tutkimuksen ensimmäinen tilanneraportti toimitetaan vuoden 2001 elokuuhun mennessä. Sen toimittamisen jälkeen pyydetään menettelyihin liittyviä tukitoimia tutkimuspöytäkirjan uudelleenarvioimiseksi ja siitä keskustelemiseksi, olisiko tutkimusta laajennettava lisää siten, että siinä keskityttäisiin elinten vajaatoiminnan etenemiseen, myös ennalleen palautumiseen. Loppuraportti toimitetaan, kun tutkimus on saatu valmiiksi. 3. Tutkimuspöytäkirja ylläpitoannostuksen tutkimisesta toimitetaan menettelyihin liittyviä tukitoimia varten vuoden 2001 elokuuhun mennessä. Loppuraportti toimitetaan, kun tutkimus on saatu valmiiksi. Odotettaessa tämän tutkimuksen raporttien toimittamista hakija sitoutuu tutkimaan tarvittaessa edelleen vaihtoehtoisia annostuksia. 4. Kliinistä hyötyä lapsilla koskeva tutkimus aloitetaan vuoden 2002 lokakuuhun mennessä. Menettelyihin liittyviä tukitoimia koskeva pyyntö tällaisen tutkimuksen osalta, johon sisältyy farmakokineettisiä mittauksia, toimitetaan vuoden 2001 elokuuhun mennessä. Loppuraportti toimitetaan, kun tutkimus on saatu valmiiksi. 21

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 22

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 23

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: ULKOPAKKAUS, 1 INJEKTIOPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fabrazyme 35 mg, infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten Agalsidaasi-beta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Injektiopullollinen jauhetta sisältää 35 mg agalsidaasi-betaa. 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: mannitoli natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti dinatriumfosfaatti, heptahydraatti. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA 24

Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Ainoastaan kertakäyttöön. Käyttämätön liuos tulee hävittää. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Myyntiluvan haltija: Genzyme B. V. Gooimeer 10 NL-1411DD Naarden, Alankomaat 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 25

EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 26

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: ULKOPAKKAUS, 5 INJEKTIOPULLOA 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fabrazyme 35 mg, infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten Agalsidaasi-beta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Injektiopullollinen jauhetta sisältää 35 mg agalsidaasi-betaa. 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: mannitoli natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti dinatriumfosfaatti, heptahydraatti. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 5 injektiopulloa infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA 27

Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Ainoastaan kertakäyttöön. Käyttämätön liuos tulee hävittää. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Myyntiluvan haltija: Genzyme B. V. Gooimeer 10 NL-1411DD Naarden, Alankomaat 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 28

EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 29

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: ULKOPAKKAUS, 10 INJEKTIOPULLOA 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fabrazyme 35 mg, infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten Agalsidaasi-beta 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Injektiopullollinen jauhetta sisältää 35 mg agalsidaasi-betaa. 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: mannitoli natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti dinatriumfosfaatti, heptahydraatti. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 10 injektiopulloa infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA 30

Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Ainoastaan kertakäyttöön. Käyttämätön liuos tulee hävittää. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Myyntiluvan haltija: Genzyme B. V. Gooimeer 10 NL-1411DD Naarden, Alankomaat 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 31

EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 32

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT INJEKTIOPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Fabrazyme 35 mg, infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten Agalsidaasi-beta 2. ANTOTAPA Laskimoon 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} 4. ERÄNUMERO Erä {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ Genzyme B. V., -Alankomaat. Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). 33

B. PAKKAUSSELOSTE 34

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Fabrazyme on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Fabrazymeää 3. Miten Fabrazymeää käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5 Fabrazymen säilyttäminen. 6. Muuta tietoa Fabrazyme 35 mg, infuusiokuiva-aine konsentraatti, liuosta varten Agalsidaasi-beta - Vaikuttava aine on agalsidaasi-beta, yksi injektiopullo sisältää 35mg - Muut aineet ovat - mannitoli - natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti - dinatriumfosfaatti, heptahydraatti. Myyntiluvan haltija Genzyme B. V., Gooimeer 10, NL-1411DD Naarden, Alankomaat. Erän vapauttamisesta vastaava valmistusluvan haltija Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Iso-Britannia. 35

1. MITÄ FABRAZYME ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Fabrazyme toimitetaan infuusiokuiva-ainekonsentraattina liuosta varten. Käyttövalmiiksi valmistettu liuos tulee edelleen laimentaa. Vaikuttavana aineena on agalsidaasi-beta. Pakkauskoot: 1, 5 tai 10 injektiopullon rasia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. Agalsidaasi-beta on α-galaktosidaasin (ihmisperäinen entsyymi) eräs muoto, joka on valmistettu rekombinaatio-dna-tekniikalla. Agalsidaasi-betaa käytetään entsyymin korvaushoitoon Fabryn taudissa, missä α-galaktosidaasi entsyymin toimintaa ei ole tai se on normaalia alhaisempaa. Jos Sinulla on Fabryn tauti, rasva-aine nimeltä globotriaosyyliseramidi (GL-3) ei poistu kehosi soluista, jolloin se alkaa kerääntyä elimiesi verisuonien seinämiin. Fabrazymeä käytetään pitkäaikaiseen entsyymin korvaushoitoon potilailla, joilla on diagnosoitu Fabryn tauti. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT FABRAZYMEÄ Älä käytä Fabrazymeä: jos agalsidaasi-beta on aiheuttanut Sinulle anafylaktisen allergisen reaktion tai olet yliherkkä Fabrazymen jollekin muulle aineelle. Ole erityisen varovainen Fabrazymen suhteen: Suurimman osan potilaista odotetaan kehittävän vasta-aineita hoitoa kohtaan.jos kehität vasta-aineita agalsidaasi-betaa kohtaan, Sinulla on suurempi riski saada allergisia haittavaikutuksia (kasto kohta 4.0 Mahdolliset haittavaikutukset ). Jos Sinulla esiintyy allergisia haittavaikutuksia Fabrazymen annon jälkeen, kerro niistä välittömästi lääkärillesi. Vaikeiden allergisten tai anafylaktisten reaktioiden esiintyessä lääkärisi tulee harkita Fabrazymen annon keskeyttämistä välittömästi ja aloittaa asianmukainen hoito. Seuraavassa taulukossa on esitetty toimenpiteitä, joita lääkäri saattaa tehdä ennen Fabrazymen antoa, jos Sinulla on ollut allergisia haittavaikutuksia. Reaktion vakavuus ja Kerran esiintynyt lievä tai kohtalainen reaktio tai toistuva Kerran esiintynyt vakava reaktio tai toistuva kohtalainen tai vakava reaktio 36

esiintyvyys lievä tai kohtalainen reaktio Ennen hoitoa annettavat lääkkeet Noin 1 tunti ennen infuusiota: - antihistamiinejä - parasetamolia/ibuprofeenia Noin 12 ja 6 tuntia ja 1 tunti ennen infuusiota: -kortikosteroideja* Noin 1 tunti ennen infuusiota: - antihistamiinejä - parasetamolia/ibuprofeenia Infuusionopeus ~0,15 mg/min (10 mg/h)* ~0,15 mg/min (10 mg/h)* *Jos infuusio ei aiheuta reaktioita, infuusionopeuden lisäämistä asteittain ja esilääkityksen vähentämistä voidaan harkita. Fabrazymen mahdollisista vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole suoritettu. Fabrazymen käyttö ruuan ja juoman kanssa: Yhteisvaikutukset ruuan ja juoman kanssa ovat epätodennäköisiä. Raskaus Fabrazymen käyttö raskauden aikana ei ole suositeltavaa. Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Imettäminen Fabrazymen käyttö imetyksen aikana ei ole suositeltavaa. Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. 37

Ajaminen ja koneiden käyttö: Vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Muiden lääkkeiden käyttö: Tunnettuja yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole. Fabrazymeä ei tule antaa klorokiinin, amiodaronin, benokiinin ja gentamysiinin kanssa, mikä johtuu agalsidaasi-beta-aktiivisuuden vähentymisen teoreettisesta riskistä. Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. 38

3. MITEN FABRAZYMEÄ KÄYTETÄÄN Käyttöohjeet käyttövalmiiksi valmistaminen, laimentaminen ja lääkkeen anto Infuusiokuiva-ainekonsentraatti liuosta varten tulee valmistaa käyttövalmiiksi ja laimentaa ennen laskimonsisäistä infuusiota (katso kohta tietoa terveydenhuollon ammattilaisille). Annos aikuisille ja yli 16-vuotiaille nuorille aikuisille Suositeltu Fabrazyme-annos on 1 mg/kg (kehon paino) kerran kahdessa viikossa laskimonsisäisenä infuusiona annettuna. (Katso lisäohjeet annostusta ja käyttövalmiiksi valmistettavien injektiopullojen määrää varten kohdasta Tietoa terveydenhuollon ammattilaisille.) Tämä lääkeaine tulee antaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta Fabryn taudin hoidosta. Mnuaisten ja maksan vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostelua ei tarvitse muuttaa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole suoritettu tutkimuksia. Jos Fabrazymeä annetaan aiottua enemmän: Fabrazymen aiheuttamia yliannostustapauksia ei ole raportoitu. 3 mg/kg (kehon paino) maksimiannosten on osoitettu olevan turvallisia. Jos Fabrazyme-annosta ei anneta (tai annetaan osittain): Jos annos annetaan osittain tai annosta ei anneta lainkaan, tätä annosta ei korvata kaksinkertaisella annoksella seuraavalla kerralla. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, Fabrazymellä voi olla haittavaikutuksia. Seuraavia Fabrazymeen liittyviä haittavaikutuksia on raportoitu kaikkiaan 58 potilaalla, jotka saivat hoitoa 12 kuukautta: 39

Erittäin yleisesti ( 10 %) : vilunväreet, lämpötilan muutoksen tunne, kuume, päänsärky, vapina, pahoinvointi, nuha, raajojen kipu, raajojen turvotus, oksentelu, korkea verenpaine, lihaskipu, hengästyminen. Yleisesti (5 10 %): rintakivut, uneliaisuus, anemia, kasvojen punaisuus, väsymys, epänormaali kosketusaistimus (pistely), kohonnut sydämen syke, hengitysvaikeudet, vatsakipu, kipu, kalpeus, selkäkipu, kurkun ahtaus, kutina, valkuaista virtsassa, näköhäiriöt. Haittavaikutukset olivat enimmäkseen vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Noin puolella potilaista esiintyi lääkkeen käyttöön liittyviä haittavaikutuksia, mahdollisia yliherkkyysreaktioita, infuusiopäivänä. Useimmin näitä vaikutuksia olivat kuume/vilunväreet. Muita oireita olivat mm. allergisten reaktioiden kaltaisia oireita, joihin liittyi vakavuudeltaan lievä tai kohtalainen hengästyminen, kurkun ahtaus, rinnan ahdistus, kasvojen punaisuus, kutina, nokkosihottuma, nuha, hengitysvaikeudet, nopea ja/tai hinkuva hengitys; sydän- ja verisuonioireita, esim. vakavuudeltaan kohtalainen kohonnut verenpaine, nopeutunut pulssi, palpitaatiot; vatsa- ja suolisto-oireita, esim. vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu; infuusioon liittyvää kipua, esim. raajojen kipu ja lihaskipu; ja päänsärkyä. Nämä allergisten reaktioiden kaltaiset oireet voitiin hoitaa alentamalla infuusionopeutta sekä antamalla tulehduskipulääkkeitä, antihistamiinejä ja/tai kortikosteroideja. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkiin. 40

5. FABRAZYMEN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. Avaamattomat injektiopullot Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) Älä käytä myyntipäällysmerkinnöissä olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Käyttövalmiiksi valmistettu ja laimennettu liuos Käyttövalmiiksi valmistettu ja laimennettu liuos on kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 24 tuntia, kun se säilytetään 2 C 8 C:ssa (jääkaapissa). Mikrobiologisesta näkökulmasta katsoen tuote tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytys ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä säilytyksen tulisi ylittää 24 tuntia 2 C 8 C:ssa. Tämä seloste on hyväksytty viimeksi ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain hoitoalan ammattilaisille: Käyttöohjeet käyttövalmiiksi valmistaminen, laimentaminen ja lääkkeen anto Käyttövalmiiksi valmistettavien injektiopullojen määrä määritetään potilaan painon perusteella ja tarvittavat injektiopullot otetaan pois jääkaapista, jotta ne tulisivat huoneenlämpöisiksi. Fabrazyme-infuusioon ei tulisi sekoittaa muita lääkeaineita. Noudata aseptista tekniikkaa Valmistus käyttövalmiiksi Jokainen injektiopullo valmistetaan käyttövalmiiksi lisäämällä siihen 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Injektionesteisiin käytettävän veden lisäämistä jauheeseen voimakkaalla paineella tulee välttää ja sekoittamalla kevyesti vältetään liuoksen vaahtoaminen. Käyttövalmiiksi valmistetun 41

injektiopullon volyymi on 7,4 ml (5 mg entsyymiä per ml) ja liuos on läpinäkyvä ja hajuton. Käyttövalmiiksi valmistetun liuoksen ph on noin 7,0. Ennen edelleen laimentamista jokaisessa injektiopullossa oleva käyttövalmiiksi valmistettu liuos tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värjääntymisen varalta. Injektiopulloja ei saa käyttää, jos niissä esiintyy vierashiukkasia tai liuos on värjääntynyt. Käyttövalmiiksi valmistamisen jälkeen injektiopullot tulee laimentaa välittömästi. Fabrazyme ei sisällä säilöntäaineita. Käyttämätön tuote tai jäteaines tulee hävittää paikallisten määräysten mukaisesti. Laimentaminen Käyttövalmiiksi valmistettu liuos sisältää agalsidaasi-betaa 5 mg/ml. Ota pois 7,0 ml (yhtä kuin 35 mg) käyttövalmiiksi valmistettua liuosta jokaisesta injektiopullosta ja yhdistä pois otetut volyymit. Yhdistetyt volyymit laimennetaan sitten laskimonsisäisesti annettavalla 0,9 % natriumkloridiliuoksella suositeltavaan lopulliseen volyymiin 500 ml. Infuusioneste sekoitetaan kevyesti. Lääkevalmisteen anto Fabrazyme ei sisällä säilöntäaineita, joten on suositeltavaa, että laimennetun liuoksen anto aloitetaan kolmen tunnin kuluessa laimennuksesta. Käyttövalmiiksi valmistamisen ja infuusion lopettamisen välinen kokonaisaika ei saa ylittää 24 tuntia. Alkuannoksen infuusionopeuden ei tulisi olla enempää kuin 0,25 mg/min (15 mg/tunti). Kun potilaan sietokyky on selvästi osoitettu, seuraavilla infuusiokerroilla infuusionopeutta voidaan vähitellen lisätä. Allergisten haittavaikutusten mahdollisuuden minimoimiseksi kokonaisinfuusioaika ei saa kuitenkaan koskaan olla alle 2 tuntia. 42